專利名稱：一種二乙酰氨乙酸乙二胺藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二乙酰氨乙酸乙二胺藥物組合物及其制備方法，所述組合物為二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉針劑(注射用二乙酰氨乙酸乙二胺)。
背景技術(shù)：
二乙酰氨乙酸乙二胺；Ethylenediamine Diaceturate為止血藥。用于預(yù)防和治療各種原因出血。適用于外科手術(shù)滲血、呼吸道出血、五官出血、婦科出血、痔瘡出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、顱腦出血等。其作用機(jī)制主要為1)抑制纖溶酶原激活物，使纖溶酶原不能激活為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作用。2)促進(jìn)血小板釋放活性物質(zhì)，增強(qiáng)血小板的聚集性和粘附性，縮短凝血時(shí)間，產(chǎn)生止血作用。3)增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，從而減少出血。該藥物有止血迅速、作用持久的特點(diǎn)。目前，已經(jīng)有二乙酰氨乙酸乙二胺注射液以及凍干粉針劑等的報(bào)道。其中 CN1439365A的凍干粉針劑使用了甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠作為水溶性凍干支持劑。實(shí)施例凍干粉針劑中二乙酰氨乙酸乙二胺與凍干支持劑的用量為2 1 或者8 3。CN1541647A公開的二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉針劑則加入了抗氧化劑和穩(wěn)定劑等。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性好的二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉針制劑。其中通過特定凍干支持劑的選擇，即選用山梨醇作為凍干支持劑，可以大大降低凍干支持劑的用量，而且制備得到的制劑具有非常好的穩(wěn)定性。本發(fā)明研究人員在對(duì)二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉針制劑的研究過程中發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的處方制備的凍干粉針制劑在凍干支持劑很少的情況下也可以得到凍干粉針制劑， 而選用其他凍干支持劑且用量少時(shí)，或者難以凍干得到合適的產(chǎn)品，或者凍干后穩(wěn)定性不好。本發(fā)明一種二乙酰氨乙酸乙二胺藥物組合物，其特征在于由下列組分制成由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水制備成凍干粉針劑，其中二乙酰氨乙酸乙二胺山梨醇重量比為10 1，單劑量制劑中二乙酰氨乙酸乙二胺含量為200mg、400mg或者 600mgo所使用的pH調(diào)節(jié)劑為lmol/1 NaOH或Imo 1/1 HC1，調(diào)節(jié)凍干前藥液的pH為 5. 0-6. 5。其技術(shù)方案之一為1、由下列組分制成二乙酰氨乙酸乙二胺 200g，山梨醇20g，pH調(diào)節(jié)劑適量，
注射用水制備成1000瓶。2、或者由下列組分制成二乙酰氨乙酸乙二胺山梨醇pH調(diào)節(jié)劑注射用水制備成1000瓶。3、或者由下列組分制成二乙酰氨乙酸乙二胺山梨醇pH調(diào)節(jié)劑注射用水
加至 IOOOml ；
400g， 40g，
適量，
加至 2000ml ；
600g， 60g，
適量，
加至 3000ml ；制備成1000瓶。上述藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟1)稱取處方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)節(jié)PH值至5. 0-6. 5，補(bǔ)加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分鐘。調(diào)整藥液酸堿度的試劑為lmol/1 NaOH或Imol/lHCl ；2)配制的藥液經(jīng)鈦合金濾棒除炭過濾后，再經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，濾液測(cè)可見異物和PH值，合格后，進(jìn)行灌裝，半壓塞；3)凍干工藝將分裝好的二乙酰氨乙酸乙二胺藥液放于凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至-44°C，保溫3小時(shí)后抽真空加熱升華；用180分鐘使溫度升至_25°C，保溫180分鐘；用180分鐘使溫度升至-10°C，保溫120分鐘；用120分鐘使溫度升至0°C，并保溫240分鐘；用120分鐘升至 14°C，保溫120分鐘；用180分鐘升至40°C，并保溫420分鐘；保溫完畢，至制品溫度、壓力合格后，凍干結(jié)束；4)凍干結(jié)束后，全壓塞，軋蓋。凍干支持劑的篩選在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)初步研究結(jié)果，我們對(duì)適合制備二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉針劑的凍干支持劑進(jìn)行了篩選，其中以單劑量二乙酰氨乙酸乙二胺200mg進(jìn)行了比較實(shí)驗(yàn)，采用的凍干支持劑分別為甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠和山梨醇(分別標(biāo)注為實(shí)驗(yàn)1-7號(hào))，為了盡量減少輔料的使用，嘗試單劑量使用的凍干支持劑為50mg。其制備方法包括以下步驟1)稱取處方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80%的注射用水中，攪拌溶解，測(cè)定并調(diào)節(jié)PH值至5. 0-6. 5，合格后，補(bǔ)加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分鐘。調(diào)整藥液酸堿度的試劑為lmol/1 NaOH或lmol/1 HCl ；2)配制的藥液經(jīng)鈦合金濾棒除炭過濾后，再經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，濾液測(cè)可見異物和PH值，，合格后，進(jìn)行灌裝，半壓塞；3)凍干工藝
將分裝好的二乙酰氨乙酸乙二胺藥液放于凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至-44°C，保溫3小時(shí)后抽真空加熱升華；用180分鐘使溫度升至_25°C，保溫180分鐘；用180分鐘使溫度升至-10°C，保溫120分鐘；120分鐘使溫度升至0°C，并保溫240分鐘；120分鐘升至14°C，保溫120分鐘；180分鐘升至40°C，并保溫420分鐘；保溫完畢，至制品溫度、壓力合格后，凍干結(jié)束；4)凍干結(jié)束后，全壓塞，軋蓋。復(fù)溶情況測(cè)定將制備得到的凍干制劑每瓶加注射用水Iml進(jìn)行溶解(與凍干前溶液體積相同)，以輕搖溶解后燈光下觀察復(fù)溶效果，溶解結(jié)果表明當(dāng)單劑量二乙酰氨乙酸乙二胺200mg 凍干支持劑為50mg時(shí)，只有甘露醇、水解明膠、山梨醇具有好的復(fù)溶效果，其他組別加注射用水后振搖都難以完全溶解。結(jié)果見表1 表 權(quán)利要求
1.一種二乙酰氨乙酸乙二胺藥物組合物，其特征在于由下列組分制成由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水制備成凍干粉針劑，其中二乙酰氨乙酸乙二胺山梨醇重量比為10 1，單劑量制劑中二乙酰氨乙酸乙二胺含量為200mg、 400mg 或者 600mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于由下列組分制成 二乙酰氨乙酸乙二胺 200g，山梨醇20g，PH調(diào)節(jié)劑適量，注射用水加至IOOOml ；制備成1000瓶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于由下列組分制成 二乙酰氨乙酸乙二胺 400g，山梨醇40g，PH調(diào)節(jié)劑適量，注射用水加至2000ml ；制備成1000瓶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于由下列組分制成 二乙酰氨乙酸乙二胺 600g，山梨醇60g，PH調(diào)節(jié)劑適量，注射用水加至3000ml ；制備成1000瓶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟1)稱取處方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)節(jié)PH值至5. 0-6. 5，補(bǔ)加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分鐘。調(diào)整藥液酸堿度的試劑為 lmol/1 NaOH 或 lmol/1 HCl ；2)配制的藥液經(jīng)鈦合金濾棒除炭過濾后，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜除菌過濾，濾液檢測(cè)可見異物和PH值，合格后，進(jìn)行灌裝，半壓塞；3)凍干工藝將灌裝好的二乙酰氨乙酸乙二胺藥液放于凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至_44°C，保溫3小時(shí)后抽真空加熱升華；用180分鐘使溫度升至_25°C，保溫180分鐘；用180分鐘使溫度升至_10°C， 保溫120分鐘；用120分鐘使溫度升至0°C，并保溫240分鐘；用120分鐘升至14°C，保溫 120分鐘；用180分鐘升至40°C，并保溫420分鐘；至制品溫度、壓力合格后，凍干結(jié)束；4)凍干結(jié)束后，全壓塞，軋蓋。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的含二乙酰氨乙酸乙二胺的藥物組合物，其特征在于由下列組份制成由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水制備成凍干粉針劑，其中二乙酰氨乙酸乙二胺∶山梨醇重量比為10∶1，單劑量制劑中二乙酰氨乙酸乙二胺含量為200mg、400mg或者600mg。本發(fā)明制備得到的凍干粉針劑具有顯著提高的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/197GK102488663SQ201110424798
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者王保明 申請(qǐng)人:王保明