專利名稱：一種奧昔布寧透皮凝膠及其制備方法
一種奧昔布寧透皮凝膠及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物組合物或制劑領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療以尿頻、尿急和失禁為癥狀的膀胱過度活動癥(Overactive Bladder, 0AB)的奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽的透皮凝膠劑及其制備方法，該透皮凝膠劑主要由奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽、凝膠基質(zhì)、PH值調(diào)節(jié)劑、保濕劑以及溶劑組成。
背景技術(shù)：
OAB是一種以尿急癥狀為特征的征候群，該癥狀是一種突發(fā)、強(qiáng)烈的排尿欲望，且很難被主觀抑制而延遲排尿，該癥狀常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴有或不伴有急迫性尿失禁；尿動力學(xué)上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動，也可為其它形式的尿道一膀胱功能障礙。尿頻指患者自覺每天排尿次數(shù)過于頻繁。在主觀感覺的基礎(chǔ)上，成人排尿次數(shù)達(dá)到:日間>8次，夜間> 2次，每次尿量<200ml時考慮為尿頻。夜尿指患者> 2次/夜以上的、因尿意而排尿的主訴；急迫性尿失禁是指與尿急相伴隨、或尿急后立即出現(xiàn)的尿失禁現(xiàn)象。
據(jù)統(tǒng)計，膀胱過度活動癥的總發(fā)病率為16.6%，且隨年齡的增長而增高。女性明顯高于男性，成年女性總發(fā)病率為16.8%，男性為7%。但在男性中因良性前列腺增生癥(BPH)伴發(fā)膀胱出口梗阻(BOO)導(dǎo)致不穩(wěn)定膀胱的發(fā)生率高達(dá)50% 80%。近幾年，我國此病的發(fā)病率也不斷增加。在我國北京地區(qū)的調(diào)查顯示，男性尿失禁的發(fā)病率為12.1%，女性為46.5%，其中50歲以上男性急迫性尿失禁的發(fā)生率為16.4%，18歲以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的總發(fā)生 率高達(dá)40.4%。
膀胱過度活動癥最主要的也是最基本的手段是藥物治療?？鼓憠A能藥物目前仍是治療OAB最常見的藥物，其主要作用機(jī)制為:①通過拮抗M受體，抑制逼尿肌收縮，改善膀胱感覺功能及抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮的可能；②對膀胱的高選擇性作用，這一特性是上述藥物作為一線治療藥物的主要依據(jù)。目前此類藥物常用的主要有奧昔布寧、托特羅定和曲司氯銨，奧昔布寧既是M3膽堿受體阻斷藥又是鈣拮抗藥，口服后經(jīng)肝臟CYP3A4酶迅速代謝為與原型有相同藥理活性的N-去乙基奧昔布寧(DEO)，該代謝產(chǎn)物濃度大約是原型藥物的Γ10倍，仍保留奧昔布寧的藥理特點(diǎn)。奧昔布寧是臨床上使用較多的M膽堿受體阻斷藥，為第3屆ICI藥物評估中的A級推薦藥物。
鹽酸奧昔布寧于1975年在美國上市，自上市的三十多年來，其臨床療效得到了有效的證實(shí)，其口服制劑已被人們廣泛接受。但與此同時，其口干、便秘、惡心、頭暈等不良反應(yīng)也越來越受到重視。因此，在保持本品臨床有效性的基礎(chǔ)上，利用制劑手段降低其不良反應(yīng)變得日益重要。
奧昔布寧口服給藥后主要經(jīng)細(xì)胞色素Ρ450酶系統(tǒng)代謝，特別是經(jīng)CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物包括無藥理活性的苯環(huán)環(huán)己基甘醇酸和有藥理活性的N-去乙基奧昔布寧(DE0)。其不良反應(yīng)(常見不良反應(yīng)為口干)也主要由DEO引起，由于CYP3A4主要分布在肝臟和腸壁，皮膚中只有少量CYP3A4，因此，將鹽酸奧昔布寧開發(fā)為經(jīng)皮給藥制劑，將明顯減少代謝產(chǎn)物DEO的產(chǎn)生，從而避免或減輕其不良反應(yīng)。
CN1288376公開了一種數(shù)天給藥一次的奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于該TTS包含自粘層形式的含奧昔布寧的基料，其中該基料由含銨基的(甲)丙烯酸酯共聚物、最高達(dá)33%重量的至少一種朽1檬酸三酯和5-26%重量的奧昔布寧組成。
CN1182358公開了一種用于堿性藥物經(jīng)皮滲透的組合物和方法。該組合物含有基質(zhì)貼劑，所述基質(zhì)貼劑含有有效量的堿性藥物，有效量的基本由甘油三醋酸酯組成的滲透促進(jìn)劑和優(yōu)選的含壓敏膠粘合劑的聚合物層。優(yōu)選的藥物為奧昔布寧及其酸加成鹽。
上述技術(shù)的特點(diǎn)均是利用了皮膚中只含有少量CYP3A4，從而減少了代謝產(chǎn)物DEO的產(chǎn)生，避免或減輕了由DEO引起的不良反應(yīng)。但透皮貼片為一密閉系統(tǒng)，透氣性較差，因而，長時間給藥后，皮膚紅斑和瘙癢等刺激性反應(yīng)的發(fā)生率較高。美國沃特森(Watson)公司開發(fā)的奧昔布寧透皮貼片就因為壓敏膠引起過敏反應(yīng)而逐步淡出市場。
經(jīng)皮給藥凝膠劑除具有避免肝臟首過效應(yīng)及胃腸道干擾，避免對胃腸道粘膜產(chǎn)生刺激性；維持穩(wěn)定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；減少給藥次數(shù)，提高患者給藥的順應(yīng)性；適合于老年、嬰幼兒及不宜口服給藥的患者；生產(chǎn)工藝相對簡單，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等經(jīng)皮制劑的特點(diǎn)外，還具有皮膚親和性好、不良反應(yīng)小、可顯著提高患者的用藥順應(yīng)性等優(yōu)勢。因而，將鹽酸奧昔布寧開發(fā)為經(jīng)皮給藥凝膠劑是一種比較理想的選擇。
CN101564377公開了一種用于治療膀胱過度活動癥的透皮凝膠及其制備方法。該透皮凝膠包括1-20%重量的鹽酸奧西布寧，0.5-5%重量的卡波姆，使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑，1-10%重量保濕劑和剩余部分的水。
W02005032441公開了一種局部用奧昔布寧凝膠劑，其中奧昔布寧占有0.5_5%，短鏈醇為10-80%，凝膠基質(zhì)為0.2-2%，凝膠基質(zhì)為卡波姆或者PemulenTR-1NF，另外還包括0.5-5%的促滲透劑，促滲透劑選自于丙二醇、丙二醇月桂酸，肉豆蘧異丙酯和甲基乳酸十四酸異丙醇，另外還包括保濕劑丙二醇。
CN1708269公開了一種局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠劑，所述的局部制劑用于哺乳動物，提供奧昔布寧與其代謝產(chǎn)物的血漿曲線下面積(AUC)比約為0.5:1至約5:1，以最小化與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物副作用。該凝膠劑包括治療有效量的奧昔布寧，凝膠載體，所述制劑的PH值約為4到 11，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧游離堿，藥學(xué)上可接受的奧昔布寧鹽或其混合物，且可將所述制劑制備成適于以非封留形式局部應(yīng)用到皮膚表面。
以上技術(shù)很好地解決了透皮貼劑引起的皮膚刺激性和過敏性問題，其中，CN101564377選用卡波姆作為凝膠基質(zhì)；W02005032441選用卡波姆或PemulenTR-1NF為凝膠基質(zhì)；CN1708269選用羥丙基纖維素為凝膠基質(zhì)。以上述凝膠基質(zhì)制備凝膠劑，由于凝膠基質(zhì)本身理化性質(zhì)的因素，凝膠劑的黏度通常較大，因而凝膠劑的透皮速率會受到影響。這種情況下往往需要加入促滲透劑，如W02005032441中凝膠處方就包含了 0.5-5%的促滲透齊U。不容忽視的問題的是，促滲透劑的作用機(jī)理通常是改變皮膚本身結(jié)構(gòu)而達(dá)到促滲的效果，長期應(yīng)用促滲劑對皮膚造成的不良影響是顯而易見的。因而，尋求一種安全性和有效性良好的凝膠基質(zhì)必將具有重要的臨床意義和社會效益。令人意想不到的是，本發(fā)明所述的奧昔布寧凝膠劑在無需加入專門的促滲透劑就可獲得良好的透皮效果和安全性。該凝膠劑外觀透明，均勻，光滑細(xì)膩，易于延展，用后無異物感，無明顯皮膚刺激性，藥物釋放快，透皮吸收良好，穩(wěn)定性良好，使用順應(yīng)性極佳，可顯著改善臨床治療效果。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的是一種奧昔布寧凝膠，包括奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽，凝膠基質(zhì)羥丙甲纖維素。試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的凝膠劑優(yōu)于目前公開專利技術(shù)制備的奧昔布寧凝膠劑。
令人驚奇和意想不到的是，本發(fā)明的凝膠，以羥丙甲纖維素，如羥丙甲纖維素E4M為凝膠基質(zhì)制備的凝膠，在沒有專門的促滲透劑的存在下，其透皮速率與現(xiàn)有技術(shù)制備的凝膠相比明顯提高，涂抹順應(yīng)性更好。
為實(shí)現(xiàn)上述的本發(fā)明的奧昔布寧凝膠，提供了以下實(shí)施方案。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種奧昔布寧透皮凝膠，包含1%_30%的奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽、0.5%-5%的羥丙甲基纖維素、1%_20%的保濕劑、50%-80%的乙醇、和水，所述透皮凝膠的PH值為5.0-8.0，所述百分比均為重量百分比。
上述本發(fā)明的奧昔布寧透皮凝膠，進(jìn)一步包括pH值調(diào)節(jié)劑，其pH值調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉或三乙醇胺，優(yōu)選為氫氧化鈉。
上述本發(fā)明的奧昔布寧透皮凝膠，奧昔布寧或其藥用鹽的重量百分比為5%-15%，凝膠基質(zhì)羥丙甲基纖維素的重量百分比為為0.5%-3.0%，保濕劑的重量百分比為2.0%-5.0%，溶劑乙醇的重量百分比為60%-70%，pH為5.0-6.0，其中，優(yōu)選的，奧昔布寧為鹽酸奧昔布寧，羥丙甲基纖維素為羥丙甲纖維素E4M (HPMC E4M，購自陶氏化學(xué)公司)、羥丙甲纖維素E50 (HPMC E50，購自陶氏化學(xué)公司)或它們的混合物，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素E4M，保濕劑優(yōu)選甘油或丙二醇。
在一優(yōu)選具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的奧昔布寧透皮凝膠，包含5%_15%的奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸奧昔布寧、0.5%-3%的羥丙甲基纖維素、2%-5%的保濕齊[J、60%-70%的乙醇和水 ，優(yōu)選純化水，所述透皮凝膠的pH值為5.0-6.0，所述百分比均為重量百分比。
在上述優(yōu)選具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的奧昔布寧透皮凝膠，進(jìn)一步包括pH值調(diào)節(jié)齊IJ，其PH值調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉或三乙醇胺，優(yōu)選為氫氧化鈉。
在上述優(yōu)選具體實(shí)施方案中，所述羥丙甲基纖維素為羥丙甲纖維素E4M、羥丙甲纖維素E50或它們的混合物，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素E4M，保濕劑優(yōu)選甘油或丙二醇。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的奧昔布寧凝膠，包括10%鹽酸奧昔布寧，70%乙醇，2.0%甘油，1.5%羥丙甲纖維素E4M，純化水，pH調(diào)節(jié)劑，pH值為5.0-8.0,優(yōu)選5.0-6.0，更優(yōu)選 5.6。
本發(fā)明的奧昔布寧凝膠，所述的水均優(yōu)選純化水，其用量為滿足凝膠重量為100%即可。
本發(fā)明還提供一種奧昔布寧凝膠的制備方法，其特征在于，取凝膠基質(zhì)材料羥丙甲基纖維素，于水中完全溶脹后，加入保濕劑、無水乙醇和奧昔布寧的乙醇溶液，如需要，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.0-8.0,混勻即得。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備奧昔布寧凝膠的方法，該方法包括: a)取凝膠基質(zhì)材料羥丙甲基纖維素，用純化水中完全溶脹成膠體； b)取處方量的奧昔布寧或其鹽(優(yōu)選鹽酸奧昔布寧)溶于適量的無水乙醇中形成奧昔布寧乙醇溶液；c)在步驟a)的膠體中加入保濕劑、無水乙醇、奧昔布寧乙醇溶液，攪拌下混合均勻，形成凝膠；
d)用pH調(diào)節(jié)劑，如三乙醇胺或氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鈉，調(diào)節(jié)凝膠的pH值至5.0-8.0，優(yōu)選5.6,
e)加入余量的純化水?dāng)嚢杌旌暇鶆颍脢W昔布寧凝膠。上述方法中，步驟a中的基質(zhì)材料包括但不限于羥丙甲纖維素E4M，E50，或它們的混合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素E4M ;步驟a中的保濕劑包括但不限于丙二醇，甘油，優(yōu)選甘油。本發(fā)明的奧昔布寧凝膠提供lg: 150mg, lg:1OOmg, lg:50mg三個規(guī)格,包裝規(guī)格為0.5g/ 袋，Ig/ 袋，2mg/ 袋，優(yōu)選 lg:1OOmg 和 Ig/ 袋。本發(fā)明的奧昔布寧凝膠，用于治療病人的膀胱過度綜合癥，其日劑量范圍優(yōu)選為50mg 150mg,每天給藥一次,外用于大腿、上臂等部位內(nèi)側(cè)，用藥部位非密閉狀態(tài)，透氣性好，該凝膠劑具有外觀透明，均勻，光滑細(xì)膩，易于延展，用后無異物感，無明顯皮膚刺激性，藥物釋放快，透皮吸收良好等特點(diǎn)，使用順應(yīng)性極佳，可顯著改善臨床治療效果。


圖1實(shí)施例2與對比實(shí)施例1、2、3、4、5的24小時的體外累積經(jīng)皮通透百分率時間曲線。圖2實(shí)施例2以及實(shí)施例2放置6個月樣品的體外累積經(jīng)皮通透百分率時間曲線。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用 于進(jìn)一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1
本實(shí)施例為主藥含量為1%的鹽酸奧昔布寧凝膠的制備:
權(quán)利要求
1.一種奧昔布寧透皮凝膠，包含1%-30%的奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽、0.5%-5%的羥丙甲基纖維素、1%_20%的保濕劑、50%-80%的乙醇，和水，所述透皮凝膠的pH值為5.0-8.0，所述百分比均為重量百分比。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述奧昔布寧為鹽酸奧昔布寧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，羥丙甲基纖維素的重量百分比為為0.5%-3.0%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，進(jìn)一步包括pH值調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧昔布寧透皮凝膠，撰述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或三乙醇胺，優(yōu)選為氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述保濕劑的重量百分比為2.0%-5.0%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧昔布寧透皮凝膠，奧昔布寧或其藥用鹽的重量百分比為 5%-15%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述羥丙甲基纖維素為羥丙甲纖維素E4M、羥丙甲纖維素E50或它們的混合物，優(yōu)選為羥丙甲纖維素E4M。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述保濕劑為甘油或丙二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述乙醇的重量百分比60%-70%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述PH值為5.0-7.0。
12.—種制備權(quán)利要求1-11任一所述的奧昔布寧透皮凝膠的方法，該方法包括: a)取凝膠基質(zhì)材料羥丙甲基纖維素，用純化水中完全溶脹成膠體； b)取處方量的奧昔布寧或其鹽溶于適量無水乙醇中形成奧昔布寧乙醇溶液； c)在步驟a)的膠體中加入保濕劑、無水乙醇、奧昔布寧乙醇溶液，攪拌下混合均勻，形成凝膠； d)用pH調(diào)節(jié)劑三乙醇胺或氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠的pH值至5.0-8.0 ； f)加入余量的純化水?dāng)嚢杌旌?均勻，得奧昔布寧透皮凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療以尿頻、尿急和失禁為癥狀的膀胱過度活動癥的奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽的透皮凝膠劑及其制備方法,該透皮凝膠劑包括奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽、凝膠基質(zhì)羥丙甲纖維素、pH值調(diào)節(jié)劑、保濕劑以及溶劑無水乙醇和水。
文檔編號A61K31/216GK103156804SQ20111041425
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者鐘曉東, 張濤, 王立 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司