專利名稱：一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物緩釋載體技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種能長期給藥的植入式藥物緩釋植片的制備方法。
背景技術(shù)：
植入控釋給藥系統(tǒng)是一類經(jīng)手術(shù)植入皮下或經(jīng)穿刺針導入皮下的控制釋藥制劑。 隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，在載體材料及其應用范圍等多方面的研究都取得了很大進展。載體由最初單一的硅橡膠，發(fā)展到目前包括ε-聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚乳酸、聚氨基酸等生物降解性材料在內(nèi)的數(shù)十種，還有最新報道的硅溶膠、羥磷石等。多聚體(polymer)藥物緩釋系統(tǒng)是理想的局部緩慢給藥方式，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA)作為一種可用于人體醫(yī)療用途的生物可降解聚合物，已經(jīng)獲得美國食品與藥品署的認可，其特點是結(jié)構(gòu)規(guī)整、組成固定、降解性能穩(wěn)定并且生物相容性好。藥物應用范圍也由當初的避孕治療擴展到抗腫瘤、胰島素給藥、心血管疾病、眼部疾病、抗結(jié)核、骨髓炎、疫苗等多種治療領(lǐng)域。植入控釋給藥系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(1)對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物可以減少服藥次數(shù)，使用方便。這一劑型特別適用于需要長期服藥的慢性疾病患者，如心血管病，心絞痛、高血壓、哮喘等患者；(2)使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。對于治療指數(shù)小的藥物這一特點更加顯著，同時保證藥物的安全性和有效性；減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大藥效，有效的提高了藥物的生物利用度。視覺是人類獲得信息的主要渠道，視覺健康同時也是現(xiàn)代人健康標準的最重要指標之一。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和老齡化社會的到來，因各類眼部疾患引起的視覺問題的發(fā)生率不斷提高，正日益成為影響人們工作、生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。頑固性眼后段疾病，目前臨床上尚無令人滿意的藥物治療措施，大多采用玻璃體腔內(nèi)注射給藥或眼內(nèi)植入局部給藥。長期反復地眼內(nèi)給藥，不但增加了患者痛苦，而且大幅度提高了患者眼內(nèi)感染的幾率， 同時也存在其它嚴重并發(fā)癥，如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離和玻璃體出血等。針對這種情況，目前迫切需要研發(fā)一種用于眼后段頑固性疾病治療、可長期給藥的植入式藥物緩釋系統(tǒng)。由于“角膜屏障”和“血一視網(wǎng)膜屏障”的存在，使目前常規(guī)的眼科給藥途徑和劑型很難達到快速、持久、穩(wěn)定、精確的藥物分布和吸收。對于眼后段頑固性眼疾，目前常用的治療方式為玻璃腔內(nèi)注射給藥或眼內(nèi)植入裝置給藥。玻璃體腔內(nèi)注射給藥，因藥物半衰期短， 往往需要多次注射，即使通過脂質(zhì)體或其他微粒包載藥物來延長藥物在玻璃體內(nèi)的停留時間，也難以達到長時間維持有效藥物濃度。眼內(nèi)植入物可在玻璃體內(nèi)比較持續(xù)穩(wěn)定地進行藥物釋放，在治療眼后段疾病時， 可以使有效藥物作用時間延長到8至30個月。但是，這種方法需要眼內(nèi)手術(shù)才能實現(xiàn)，在植入或更換植入物時易引起眼內(nèi)并發(fā)癥，如白內(nèi)障、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離甚至眼內(nèi)炎。 艾滋病相關(guān)的巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎患者往往每年要進行3到4次更昔洛韋植入物植入手術(shù)，反復多次手術(shù)進一步增加了上述并發(fā)癥發(fā)生的幾率。據(jù)文獻報導，經(jīng)過氟輕松醋酸眼內(nèi)植入體治療的葡萄膜炎患者，有超過50%的病例發(fā)展成白內(nèi)障，74. 8%的患者出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼而不得不接受抗青光眼手術(shù)。上述原因使得眼內(nèi)植入體在治療眼后段疾病的臨床應用上受到很大限制。為了實現(xiàn)低毒、高效和持久的眼部藥物治療，研究人員將目標集中在藥物緩釋系統(tǒng)植入部位的合理選擇和載體材料的優(yōu)化設(shè)計上。最近的研究表明，經(jīng)鞏膜給藥治療眼后段疾病將是一種很有潛力的方法，具有重要的臨床意義。將藥物經(jīng)鞏膜或脈絡(luò)膜給藥，藥物穿透眼球壁組織到達眼后段，而不需直接接觸眼內(nèi)組織。鞏膜面積大，位置表淺易用，藥物降解酶的含量很低，而且它的通透性隨年齡的改變不明顯，這些都是有利的局部給藥條件， 同時經(jīng)鞏膜外給藥可以大大降低上述眼內(nèi)給藥途徑并發(fā)癥的發(fā)生，利于臨床推廣應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是改善背景技術(shù)中人體植入藥物緩釋物的工藝復雜、材質(zhì)較硬、 有效期過短等問題。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，該植片由以下步驟及工藝制得
(1)配制聚合物/藥物混合溶液
將聚合物溶解于有機溶劑，配制固相濃度為lmg/ml-100mg/ml的溶液a ；再將藥物溶解于有機溶劑，配成一定濃度的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求，分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲處理；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. IMPa _0.5MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至 350C -80°C的收集板上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂1S-60S后，收集板上方通過35°C -80°c的熱空氣Is -60s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:
將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥1-7天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；(5)成型根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。步驟(1)中，所述聚合物可為數(shù)均分子量為2萬-8萬的聚己內(nèi)酯及其衍生物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物及其衍生物等可降解生物醫(yī)用高分子，所述藥物為脂溶性藥物。步驟(1)中，所述溶解聚合物的有機溶劑和溶解藥物的溶劑，兩種溶劑能互溶；其中聚合物溶液中聚合物的固相濃度為10mg/ml -75mg/ml。步驟(1)中，所述密閉超聲處理時間為半小時。步驟(2)中，所述噴涂設(shè)備的壓力選擇為0. 15 MPa _0. 3MPa，收集板溫度加熱至 400C -60"C。步驟(3)中，所述噴涂時間為20s-40s。步驟(3)中，所述收集板上方通過40°C _60°C的熱空氣，時間為15s_45s。步驟(4)中，所述常溫下真空干燥2天-5天。本發(fā)明的目的在于對植入體的厚度、載藥量的控制與調(diào)節(jié)，使得植入體具有合適的載藥量、降解性能、力學性能、藥物釋放速率等性能。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、噴涂時間，來控制植片的結(jié)構(gòu)，從而進一步來影響植片的藥物釋放速率、降解時間，來適應植入的需要；同時可以影響植片的力學性能，可得到具有合適柔韌性的植片，便于進一步臨床應用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點和效果
1、本發(fā)明方法制備的緩釋載藥植片的密度可控制在0. 20-0. 75g/mL,噴涂過程中一直保持低溫狀態(tài)遠低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，植片材質(zhì)可在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)；而按照現(xiàn)有技術(shù)中國專利CN1364645 (聚己內(nèi)酯一布洛芬組合物及其制法和用途)和中國專利CN101288777 (聚己內(nèi)酯/聚乙二醇織工程支架材料及其制備)的制備方法制備的載藥植片的密度大約在 1.0g/ml，接近于熔融法制備的聚己內(nèi)酯的密度1. 146 g/mL，這兩種方法都是通過加熱熔融的方法，結(jié)構(gòu)比較致密，材質(zhì)較硬、可調(diào)節(jié)范圍較窄。2、本發(fā)明采用噴涂法制備，通過控制植片的結(jié)構(gòu)，使材料既能保持合適的藥物釋放濃度、降解性能和力學性能；而且對材料形狀沒有特別要求，可以制備成柱狀材料、膜材料及多孔材料。該載藥植入材料，不僅可用于眼科組織，還可用于其他組織的治療藥物的緩釋載體，為其它組織工程領(lǐng)域提供治療。3、本發(fā)明相對現(xiàn)有技術(shù)而言，工藝較簡單，成本較低，且操作簡便，易于工業(yè)化推廣應用。


圖1為本發(fā)明實施例1中聚己內(nèi)酯/曲安奈德植入體材料表面的掃描電鏡(SEM) 放大1000的圖片；
圖2為本發(fā)明實施例1中聚己內(nèi)酯/曲安奈德植入體材料斷面的掃描電鏡(SEM)放大 1000倍的圖片；
圖3為本發(fā)明實施例1聚己內(nèi)酯/曲安奈德緩釋植片在PBS中的體外藥物釋放速率； 圖4為本發(fā)明實施例1聚己內(nèi)酯/曲安奈德緩釋植片在PBS中的體外藥物累積釋放量， 累積釋放99天后。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步詳細的描述。實施例1
(1)配制聚己內(nèi)酯/曲安奈德的混合溶液
首先將數(shù)均分子量2萬的聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷中，配制固相濃度為10mg/ml的溶液a ；再將曲安奈德溶解于丙酮，配成濃度為5mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求， 分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲半小時后，待用；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. 15MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至40°C的收集板
上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂20s后，收集板上方通過40°C的熱空氣15s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:
將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥2天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；
(5)成型:
根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。本實施例中聚己內(nèi)酯/曲安奈德植入體材料多項性能較為改進，如圖1所示，植片表面較為平整，有利于植入試驗的操作；如圖2所示，藥物(曲安奈德)晶體被基體(聚己內(nèi)酯)分隔開，不同層間藥物與基體的分散形式類似于隨即分布的馬賽克結(jié)構(gòu)；圖3中STD是指裸藥(曲安奈德)的釋放速率，一般其維持在12μ g/ml左右，而實施例1制備的緩釋植片中藥物的釋放濃度維持在8. 5μ g/ml左右，從釋放速率上來植片中藥物的釋放速率要低于裸藥的釋放速率；圖4中STD裸藥的累積釋放量為27. 36%，緩釋植片中藥物的累積釋放量為16. 06%左右，緩釋植片中藥物的累積釋放量大約是裸藥累積釋放量的58. 70%，緩釋效果較為明顯。以下實施例2至6中，所產(chǎn)出的材料的性能均與本實施例類似，所以以下實施例2 至6中不再提供附圖及材料的性能數(shù)據(jù)。實施例2
(1)配制聚己內(nèi)酯/他克莫司的混合溶液
首先將數(shù)均分子量2萬的聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷中，配制固相濃度為75mg/ml的溶液a ；再將他克莫司溶解于丙酮，配成濃度為3mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求， 分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲半小時后，待用；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. 3MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至60°C的收集板
上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂40s后，收集板上方通過60°C的熱空氣45s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥5天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；
(5)成型:
根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。實施例3
(1)配制聚己內(nèi)酯/曲安奈德的混合溶液
首先將數(shù)均分子量8萬的聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷中，配制固相濃度為10mg/ml的溶液a ；再將曲安奈德溶解于丙酮，配成濃度為7mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求， 分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲半小時后，待用；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. 15MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至40°C的收集板上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂20s后，收集板上方通過40°C的熱空氣15s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:
將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥2天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；
(5)成型:
根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。實施例4
(1)配制聚己內(nèi)酯/曲安奈德的混合溶液
首先將數(shù)均分子量8萬的聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷中，配制固相濃度為75mg/ml的溶液a ；再將曲安奈德溶解于丙酮，配成濃度為15mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求， 分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲半小時后，待用；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. 3MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至60°C的收集板
上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂20s后，收集板上方通過60°C的熱空氣45s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:
將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥5天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；
(5)成型:
根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。實施例5
(1)配制聚乳酸-羥基乙酸共聚物/曲安奈德的混合溶液
首先將聚乳酸-羥基乙酸共聚物(50 50)溶解于二氯甲烷中，配制固相濃度為10mg/ml 的溶液a ；再將曲安奈德溶解于丙酮，配成濃度為10mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求，分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲半小時后，待用；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. 15MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至40°C的收集板
上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂40s后，收集板上方通過40°C的熱空氣15s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:
將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥2天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；(5)成型:
根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。實施例6
(1)配制聚乳酸-羥基乙酸共聚物/他克莫司的混合溶液
首先將聚乳酸-羥基乙酸共聚物(50 50)溶解于二氯甲烷中，配制固相濃度為75mg/ml 的溶液a ；再將他克莫司溶解于丙酮，配成濃度為10mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求，分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲半小時后，待用；
(2)噴涂
利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0. 3MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至60°C的收集板
上；
(3)通入熱空氣
每次噴涂20s后，收集板上方通過60°C的熱空氣45s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；
(4)干燥:
將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥5天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；
(5)成型:
根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。本發(fā)明不限于以上實施例。
權(quán)利要求
1.一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于該植片由以下步驟及工藝制得(1)配制聚合物/藥物混合溶液將聚合物溶解于有機溶劑，配制固相濃度為lmg/ml-100mg/ml的溶液a ；將藥物溶解于有機溶劑，配成濃度為lmg/ml-10mg/ml的藥物溶液b ；再根據(jù)載藥量的要求，分別取用兩份溶液適當體積后混合，經(jīng)密閉超聲處理；(2)噴涂利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0.1 MPa _0.5MPa，將混合溶液噴涂到預先已加熱至 350C -80°C的收集板上；(3)通入熱空氣每次噴涂1S-60S后，收集板上方通過35°C -80°c的熱空氣Is -60s ；重復該過程，直至植片達到實際所要求的厚度；(4)干燥:將樣品置于真空烘箱中，常溫下真空干燥1-7天，可制得一種聚己內(nèi)酯為基體的緩釋載藥植片；(5)成型根據(jù)實際需要，剪切成一定形狀尺寸的植片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟 (1)中，所述聚合物可為數(shù)均分子量為2萬-8萬的聚己內(nèi)酯及其衍生物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物及其衍生物等可降解生物醫(yī)用高分子，所述藥物為脂溶性藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟 (1)中，所述溶解聚合物的有機溶劑和溶解藥物的溶劑，兩種溶劑能互溶；其中聚合物溶液中聚合物的固相濃度為10mg/ml -75mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟(1)中，所述密閉超聲處理時間為半小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟(2)中，所述噴涂設(shè)備的壓力選擇為0.15MPa -0. 3MPa，收集板溫度加熱至40°C -60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟(3)中，所述噴涂時間為20s-40s。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟(3)中，所述收集板上方通過40°C-60°C的熱空氣，時間為15s -45s。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，其特征在于步驟(4)中，所述常溫下真空干燥2天-5天。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，該植片由以下步驟及工藝制作而成配制聚合物、藥物混合溶液、噴涂、通過熱空氣、干燥和成型等步驟。在本發(fā)明制備緩釋型載藥植片的過程中，通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、噴涂時間，來控制植片的結(jié)構(gòu)，從而進一步來影響植片的藥物釋放速率、降解時間，來適應植入的需要，同時可以影響植片的力學性能，可得到具有合適柔韌性的植片，便于更好的臨床應用。
文檔編號A61K9/24GK102406627SQ20111037393
公開日2012年4月11日 申請日期2011年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月22日
發(fā)明者南開輝, 孫樹茂, 孟永春, 程凌云, 陳浩 申請人:溫州醫(yī)學院