專利名稱：苯胺取代的喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑及藥物組合物， 以及這些化合物在制備用于治療過度增生疾病和慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
背景技術：
蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團從ATP催化轉移到位于蛋白質底物的酪氨酸殘基的酶，其在正常細胞生長中起作用。許多生長因子受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，并且通過該過程影響信號，進而調節(jié)細胞生長。然而，在某些條件下，這些受體或者突變或者過量表達變得異常，引起細胞繁殖不受控制，導致腫瘤生長，最終引發(fā)熟知的疾病——癌。 生長因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌癥的作用。表皮生長因子受體(印idermal growth factor rec印tor, EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是鳥類成紅細胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral, v-erb-b)—入 EGFR/HERl/ErbB—l g HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB_2/Teu/pl85, HER3/ErbB_3， HER4/ErbB-4等被歸入HER/ErbB家族，同屬于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。臨床研究表明，EGFR 等在上皮來源的腫瘤，如頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中都過表達。Pan-HER酪氨酸激酶抑制劑通過與ATP競爭性結合胞內區(qū)激酶催化位點，阻斷分子內酪氨酸的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活， 從而抑制細胞周期進程、加速細胞凋亡發(fā)揮治療作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制劑除了有效抑制EGFR外，還對HER2/4具有抑制作用，目前已有藥物進入臨床研究階段，研究結果表明這種對HER/ErbB家族均有抑制作用的藥物除了提高了藥物活性外，還減少了耐藥性的產(chǎn)生。目前上市的藥物包括選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinb， Iressa，ZDl839)、埃羅替尼(erlotinib，Tarceva，OSI 774)以及 EGFR/HER2 雙重抑制劑拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb, GW572016)。研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤初始對其產(chǎn)生良好的治療反應，然而治療幾個月后又出現(xiàn)疾病進展，產(chǎn)生天然或繼發(fā)性耐藥。本發(fā)明以開發(fā)同時具有優(yōu)良的抗腫瘤作用和減少耐藥性產(chǎn)生的藥物為目標，發(fā)現(xiàn)了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一類治療腫瘤的化合物，具體技術方案如下通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體
權利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體 其中，R1選自未被取代或被1 2個％取代的以下基團C1^4烷基，C3_4烯基，C3_4炔基，6-10元飽和并環(huán)Cch4烷基，7-10元飽和螺環(huán)Cch4烷基，或 7-10元橋環(huán)Cch4烷基，且所述并環(huán)、螺環(huán)、橋環(huán)中的碳原子可以被1 3個0、S(0)m、N(H)m、 N (CH3)、C(O)替換，A選自鹵素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，Cy烷基，CV4烷氧基，CV4烷基胺基，二((V4 烷基)胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺?；?，C1^4烷基亞磺?；珻1^4烷基磺酰胺基，或c3_6環(huán)烷基；R2選自氫原子，或未被取代或被1 2個A取代的CV4烷基、C1^4烷氧基， A選自鹵素原子，羥基，氨基，氰基，(V4烷氧基，Ci_4烷基胺基，二(Ci_4烷基)胺基，CV4 烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亞磺?；?，CV4烷基磺酰胺基，c3_6環(huán)烷基，或飽和或不飽和的5-8元雜環(huán)基，所述的c3_6環(huán)烷基、飽和或不飽和的5-8元雜環(huán)基可以進一步被1 2個A取代， A選自鹵素原子，羥基，氨基，氰基，CV4烷基，Ci_4烷氧基，CV4烷基胺基，二(Ci_4烷基) 胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺?；?，C1^4烷基亞磺?；?，C1^4烷基磺酰胺基，或鹵素原子取代的Ci_4烷氧基；R5選自鹵素原子，氰基，硝基，Ci_4烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，Ci_4烷氧基，Ci_4烷基羰氧基，Cy烷基酰胺基，CV4烷基磺?；珻y烷基亞磺?；珻V4烷基磺酰胺基，或鹵素原子取代的Ci_4烷基、CV4烷氧基；R3、R4和R6分別獨立的選自氫原子，鹵素原子，CV4烷基，C1^4烷氧基，C1^4烷基胺基，二 ((V4烷基)胺基，或鹵素原子取代的CV4烷基、Ci_4烷氧基；R7選自氫原子，羥基，CV4烷基，C1^4烷氧基，C1^4烷基磺酰基，CV4烷基亞磺?；?，或鹵素原子取代的Ci_4烷基、CV4烷氧基；L選自共價鍵，0，S(O)m，或N(H)m; η選自1，2，或3 ； m選自0，1，或2。
3.如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體 其中，R1選自未被取代或被1 2個仏取代的CV4烷基，
4.如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體其中，R1選自未被取代或被1 2個％取代的甲基，乙基，
5.如權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體 其中，R1選自 甲基， 乙基，
6.如權利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體其中，R1選自 甲基， 乙基，
7.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中化合物選自
8.含有權利要求1 7任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
9.如權利要求1 7任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在制備用于治療過度增生疾病和慢性阻塞性肺病的藥物中的用途，其中的過度增生疾病包括癌癥和非癌性疾病，所述癌癥選自腦瘤；肺癌；非小細胞性肺癌；鱗狀上皮細胞；膀胱癌；胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；頭頸癌；子宮頸癌；子宮內膜癌；結直腸癌；肝癌；腎癌；食管腺癌；食管鱗狀細胞癌；實體瘤；非霍奇金淋巴瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，選自神經(jīng)膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、膠質肉瘤；前列腺癌或甲狀腺癌；非癌性疾病，選自皮膚或前列腺的良性增生。
10.含有權利要求1 7任一項所述的化合物、其氘代物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物組合物，還包含選自抗腫瘤劑和免疫抑制劑的第二治療劑，所述第二治療劑選自抗代謝物，包括卡培他濱、吉西他濱；生長因子抑制劑，包括吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊馬替尼；抗體，包括赫賽汀、貝伐單抗；有絲分裂抑制劑，包括紫杉醇、長春瑞濱、 多西他賽、多柔比星；抗腫瘤激素類，包括來曲唑、他莫西芬、氟維司群；烷化劑類，包括環(huán)磷酰胺、卡莫司?。唤饘巽f類，包括卡鉬、順鉬、奧沙利鉬；拓撲異構酶抑制劑，包括拓撲特肯；免疫抑制類，包括依維莫司。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的苯胺取代的喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L或n如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑及藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療過度增生疾病和慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK102452989SQ20111032922
公開日2012年5月16日 申請日期2011年10月17日 優(yōu)先權日2010年10月19日
發(fā)明者黃振華 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司