專利名稱：嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物和制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物，以及這些化合物的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
堿基主要是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷酸等的成分。天然的堿基主要有胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶，它們在生物遺傳過程中起著重要作用，但堿基的醫(yī)藥用途報道較少，目前有報道稱，胞嘧啶核苷、核苷酸可用于升高白細胞。然而，鑒于天然堿基在生物體內(nèi)的重要作用，人們也開始對堿基類似物進行了大量的研究，有人制備得到了一些堿基類似衍生物，如專利申請?zhí)朇N97192789.8，該申請中公開了一種嘧啶并[5， 4-d]嘧啶化合物，該類化合物能夠?qū)野彼峒っ敢鸬男盘杺鲗в幸种谱饔?，可用于治療腫瘤。因此，在堿基類似衍生物中尋找新的藥物，也成為了一種研發(fā)途徑。由核糖或脫氧核糖與人工合成堿基組成的核苷類似衍生物，是一類具有廣泛生物活性的化合物，長期被用作治療癌癥和病毒性感染的抗代謝藥物，并具有免疫調(diào)節(jié)特性。由于這類化合物具有與天然核苷相似的結(jié)構(gòu)，所以它們可以與天然核苷競爭性的參與到細胞的生理活動中。當核苷類似衍生物像天然的核苷一樣通過不同的方式進入細胞膜以后，它們通常都會轉(zhuǎn)化為磷酸衍生物，從而通過不同的機理來表現(xiàn)其抗代謝藥物的作用，其機理主要有以下幾個方面1.抑制參與核酸合成的酶，2.直接插入DNA或者RNA，3.終止DNA 的復制及表達。目前，臨床上用于治療癌癥的嘧啶或嘌呤類核苷類似物包括=Cytarabine, Gemcitabine, Fludarabine, Cladribine, Fluorouracil, Cepecitabine 等。而在用于抗病毒藥的核苷類似物包括ddC，AZT, d4T，3TC，F(xiàn)TC等。為增進其活性和降低毒副作用和耐藥性，近年來還有各種新型的核苷類似物不斷涌現(xiàn)。在這些核苷類似物中，利巴韋林(Ribavirin)是第一個具有廣譜抗病毒活性的合成核苷類似物。目前，利巴韋林是與α-干擾素聯(lián)合治療丙型肝炎病毒感染的首選藥物，當然也可以單獨用于治療Lassa fever的感染和急性呼吸道合胞病毒感染。研究表明，利巴韋林的抗病毒活性主要是由于其引起病毒突變致死。利巴韋林是合成的核苷類似物，從結(jié)構(gòu)上說，它可以通過旋轉(zhuǎn)堿基上的酰胺鍵分別與天然的U和C配對。Crotty以及他的同事也證明了其配對性質(zhì)其摻入病毒基因組并通過與胞嘧啶或尿嘧啶的雙重堿基配對，從而引起病毒的突變，迫使病毒進入致死性突變而達到廣譜抗病毒的功效。但是，利巴韋林主要是以三氮唑與核糖構(gòu)成的，與天然的核苷相比，結(jié)構(gòu)有較大差距，目前發(fā)現(xiàn)，利巴韋林摻入病毒基因組的效率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種有效抗病毒的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物，以及這類化合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了如式I所示的化合物，其結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.如式I所示的化合物，其結(jié)構(gòu)如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于 R6R1S-NH2 ;R2 為 H或
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物為4，7-二氨基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)_ 二酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于=R2為呋喃核糖基或脫氧呋喃核糖基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物為4，7-二氨基-1-( β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；4，7-二氨基-1-( β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；4，7-二氨基-1-( β-2-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；或4，7-二氨基-1-( β-5-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于所述化合物為4，7-二氨基-1-( β-2-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2， 5(1H，6H)_ 二酮。
7.一種合成權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物的方法，它包括如下步驟a、在冰浴條件下，先將三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺混勻，升至室溫，加入2-氨基-4，6-二羥基嘧啶，攪拌反應0. 5h以上，再升溫到105-115°C，待反應完全后，將除去三氯氧磷的反應液倒入冰水混合物中，然后再將溫度升至45-55°C后得到黃色沉淀，將黃色沉淀烘干后，再依次與鹽酸羥胺、二氧化硒、鄰苯二甲酰氯、醇鈉進行反應，最后脫掉保護基，得到化合物4，7- 二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2 (IH)-酮；b、將4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶_2 (IH)-酮加入CH3CN中，在加入碘化物和三甲基氯硅烷，在常溫下攪拌反應，得到4，7_ 二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶_2，5(1H， 6H)-二酮；C、將4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶_2 (IH)-酮硅烷化后，與帶有保護基的呋喃核糖或脫氧呋喃核糖經(jīng)糖基化反應后得到核苷，脫保護基后即得嘧啶并嘧啶核苷類似物。
8.權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物在制備抗病毒藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述的藥物是抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的藥物。
10.一種藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物。本發(fā)明中所制備得到的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物，均具有一定的抑制肝炎病毒的活性，其中，4，7-二氨基-1-(β-2-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮和4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮顯示出了明顯的抑制病毒復制的潛力，優(yōu)于利巴韋林，為臨床用藥提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P1/16GK102516339SQ20111032158
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者何楊, 吳曉華, 趙行, 陽昊哲, 黃文 申請人:四川大學華西醫(yī)院