專利名稱：治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
腫瘤一直是危害人類健康甚至生命的嚴重疾病，腫瘤給患者造成生活上的困難， 肉體上的痛苦，又給國家?guī)硪幌盗械膯栴}和嚴重的損失。1996年以來，全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬以上，死亡700多萬，到1999年底全球腫瘤病人總數(shù)已逾4000萬。 到2000年，依據(jù)衛(wèi)生部信息中心數(shù)據(jù)，城市惡性腫瘤死亡率較大幅度上升，比十年前增幅為30. 24%。但由于治療腫瘤的費用非常昂貴，且病死率很高，許多欠發(fā)達國家和地區(qū)的患者會放棄治療，故全球腫瘤患者的實際數(shù)量要大于以上數(shù)字。
抗腫瘤藥物市場近年來呈逐年增長的勢頭，目前腫瘤病人的總體增加趨勢和腫瘤發(fā)病者呈年輕化趨勢，臨床上對于新型腫瘤治療藥的需求量急劇上升?？鼓[瘤藥的平均增長率高于12 %，大大高于其他大類藥物年平均8 %的增長率，由于腫瘤病人逐年增加，加之癌癥不是一種疾病，且多數(shù)抗腫瘤藥物毒副作用較大，因此在臨床上須聯(lián)用多種藥物綜合治療。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物，本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物的制備方法。
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種治療腫瘤的藥物組合物，所述組合物按照重量組分計算，由斑蝥酸鈉0. 1-10份、雙氫青蒿素5-150份、豹蛙酶0. 01-10 份及輔料制備而成。
優(yōu)選的，所述治療腫瘤的藥物組合物，所述組合物按照重量組分計算，由斑蝥酸鈉 0. 5-5份、雙氫青蒿素50-100份、豹蛙酶0. 1-5份及輔料制備而成。
更優(yōu)選的，所述治療腫瘤的藥物組合物，所述組合物按照重量組分計算，由斑蝥酸鈉2份、雙氫青蒿素60份、豹蛙酶0. 5份及輔料制備而成。
本發(fā)明所述治療腫瘤的藥物組合物通過以下方法制備而成將斑蝥酸鈉、雙氫青蒿素和豹蛙酶按照確定的比例混合均勻，然后按照常規(guī)方法制備成常規(guī)制劑。
所述常規(guī)制劑是指任何可藥用的劑型，這些劑型選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、糖漿劑、滴丸、口含劑、顆粒劑、丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射制劑、凍干粉針、大容量注射液、栓劑、軟膏劑、硬膏齊U、霜劑、噴霧劑、貼劑。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑形式是注射液、注射用凍干粉針、大容量注射液、硬膠囊、軟膠囊、片劑、顆粒劑或丸劑。
本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥物制劑時，根據(jù)需要可以加入一些藥物可接受的輔料，可以采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備該藥物制劑，如將藥物活性物質(zhì)與藥物可接受的輔料混合。所述藥物可接受的的輔料選自甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、薄荷腦、豆油、乙基纖維素、玉米油、煉蜜等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)0. 1-lOOOmg，其余為藥學(xué)上可接受的輔料。藥學(xué)上可接受的輔料以重量計可以是制劑總重量的0. 1-99. 9%。
本發(fā)明選用斑蝥酸鈉、雙氫青蒿素和豹蛙酶組方，制成治療腫瘤的藥物組合物。斑蝥酸鈉是斑蝥素的半合成衍生物，其分子式為CltlH12O5Na2，分子量為258. 1。與斑蝥素相比， 其毒性、刺激性較小，尤其明顯降低了泌尿系統(tǒng)的毒副作用。藥理實驗表明，斑蝥酸鈉可直接進入小鼠腹水肝癌細胞的核及核仁，抑制癌細胞內(nèi)DNA和RNA含量及前體的滲入，證明其作用于癌細胞的核酸代謝，繼而使癌細胞形態(tài)和功能發(fā)生變化，殺滅癌細胞；斑蝥酸鈉還可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力；斑蝥酸鈉還能刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高白細胞；臨床用于原發(fā)性肝癌等腫瘤和白細胞低下癥，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。雙氫青蒿素為青蒿素的重要衍生物之一，其分子式為C15H24O5,分子量為 284. 35。大量的藥理實驗結(jié)果顯示，雙氫青蒿素的抗腫瘤活性強，但對正常組織細胞的毒性很低，其抗癌作用特點為1、抑制腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；2、通過!^e介導(dǎo)直接殺傷癌細胞，尤其是提高對耐藥腫瘤細胞的殺傷作用；3、抑制腫瘤血管生成；在抑制腫瘤細胞增值分化的同時干擾腫瘤血管的新生，從而切斷腫瘤細胞獲取營養(yǎng)物質(zhì)的需求；4、放化療協(xié)同及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，雙氫青蒿素能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對傳統(tǒng)化療藥物的耐藥性，同時可以增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的放射敏感性。豹蛙酶(ranpimase，商品名為Onconase)，它是從豹蛙卵內(nèi)提取的一種核酸酶，由104個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為11835，等電點為 9. 7，是已知的胰核糖核酸酶超家族成員中最小的單結(jié)構(gòu)域蛋白。豹蛙酶對多種腫瘤有選擇性殺傷，但對正常細胞影響不大，它不損傷骨髓，也不易引起耐藥性。臨床研究表明，豹蛙酶在體內(nèi)的作用機理與RNA干擾相似，他能特異性地降解tRNA，對rRNA和mRNA沒有作用。
本發(fā)明選用斑蝥酸鈉、雙氫青蒿素和豹蛙酶進行組方制成抗癌藥物，效果明顯，更重要的是三者均取自于天然植物和動物體內(nèi)，毒性和不良反應(yīng)遠遠低于傳統(tǒng)的放化療藥物，三者合用有望成為癌癥治療的替代藥物或重要的生物藥物。此外，本申請人在研究中發(fā)現(xiàn)，以上藥物組方后有協(xié)同增效的效果，制成的藥物療效優(yōu)于斑蝥酸鈉注射液、還優(yōu)于雙氫青蒿素和豹蛙酶組方制成的注射液，且本發(fā)明所述藥物除了能抑制腫瘤細胞的生長，其增強機體免疫力的作用也非常明顯。
申請人對本發(fā)明藥物進行了藥效學(xué)實驗研究，實驗結(jié)果如下
實驗例1 抗腫瘤作用研究
1實驗材料
1. 1 藥物
本發(fā)明注射液取斑蝥酸鈉ang、雙氫青蒿素60mg和豹蛙酶0. 5mg混合，加入注射用水至1000ml，制成注射液；
對照藥物1 斑蝥酸鈉注射液，市售，用注射用水稀釋10倍；
對照藥物2 取雙氫青蒿素80mg和豹蛙酶8mg混合，加入注射用水至1000ml，制成注射液；
1. 2瘤株小鼠肉瘤Swq、H22。動物昆明種小鼠，18_24g。
2方法與結(jié)果對動物移植性腫瘤的抑制作用①對小鼠S18tl的抑制作用取傳代接種7 IOd的瘤源動物，無菌條件下抽取腹水瘤液，每鼠右腋皮下接種1 X IO6瘤細胞，24h 后隨機分組并開始給藥，每天腹腔注射1次，連續(xù)9 lid。對照組腹腔注射滅菌生理鹽水。 停藥次日處死小鼠，稱體重并剝離皮下瘤塊，稱瘤重，計算抑瘤率，結(jié)果見表1?？梢姳景l(fā)明注射液有明顯抑制S18tl生長作用，并呈良好量效關(guān)系。②對小鼠吐2的抑制作用方法同上， 每鼠接種IX 106 細胞，結(jié)果見表2。
表1對小鼠S18tl的抑制作用
m\Mi WM 體重(g)H抑瘤率ml/g (只) (始/末)(g)(%)(始/ 末)生理鹽水組18/;1820.42//26.411.90 + 0.90對照藥物1組0.118/20.52//24.240.95 + 0.5050.00對照藥物2組0.118/20.41//24.350.81 士 0.4157.37本發(fā)明藥物組0.118/;1820.55/'22.400.54 + 0.1971.58
從表1可知，本發(fā)明藥物組與生理鹽水組相比，有非常顯著性差異，P < 0. 01，說明本發(fā)明藥物對小鼠S18tl有抑制的作用；本發(fā)明藥物組與對照藥物1組相比有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，P < 0. 05，與對照藥物2組比，也有顯著性差異，P < 0. 05，說明本發(fā)明藥物對小鼠S18tl 的抑制作用優(yōu)于對照藥物1和對照藥物2。
表2對小鼠H22的抑制作用
權(quán)利要求
1.一種治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物按照重量組分計算，由斑蝥酸鈉0. 1-10份、雙氫青蒿素5-150份、豹蛙酶0. 01-10份及輔料制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述組合物按照重量組分計算，由斑蝥酸鈉0. 5-5份、雙氫青蒿素50-100份、豹蛙酶0. 1-5份及輔料制備而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述治療腫瘤的藥物組合物按照重量組分計算，由斑蝥酸鈉2份、雙氫青蒿素60份、豹蛙酶0. 5份及輔料制備而成。
4.制備如權(quán)利要求1-3中任一項所述治療腫瘤的藥物組合物的方法，其特征在于將斑蝥酸鈉、雙氫青蒿素和豹蛙酶按照確定的比例混合均勻，然后按照常規(guī)方法制備成常規(guī)制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備治療腫瘤的藥物組合物的方法，其特征在于所述常規(guī)制劑選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、糖漿劑、滴丸、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射制劑、凍干粉針、 大容量注射液、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑或貼劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備治療腫瘤的藥物組合物的方法，其特征在于所述常規(guī)制劑是注射液、注射用凍干粉針、大容量注射液、硬膠囊、軟膠囊、片劑、顆粒劑或丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法，該藥物由斑蝥酸鈉、雙氫青蒿素、豹蛙酶及輔料制備而成。本發(fā)明的藥物既能提高機體的免疫功能，又能直接抑殺腫瘤細胞，效果明顯，其毒性和不良反應(yīng)遠遠低于傳統(tǒng)的放化療藥物，有望成為癌癥治療的替代藥物或重要的生物藥物，為腫瘤患者帶來福音。
文檔編號A61K38/46GK102526714SQ201110246529
公開日2012年7月4日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者張芝庭 申請人:貴州神奇集團控股有限公司