專利名稱：藥物組合物和方法
藥物組合物和方法本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2007/050144，國(guó)際申請(qǐng)日2007年1月8日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段日為2008年7月16日，中國(guó)申請(qǐng)?zhí)?0078000M502，發(fā)明名稱為“藥物組合物和方法”的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及具有N42-氯-6-甲基苯甲?；?-4-[(2，6_ 二氯苯甲?；?氨基]-L-苯丙氨酸-2-( 二乙基氨基)乙酯鹽酸鹽作為活性成分的新制劑，其在下文稱為 R411。R411具有治療哮喘的活性。R 411可以晶體形式獲得并且具有在生理范圍內(nèi)的pH-依賴性的物理化學(xué)性質(zhì)， 即溶出度，穩(wěn)定性和滲透性。除了 pH影響之外，R 411的溶出度也依賴于抗衡離子的類型和濃度。R 411，其具有酯鍵，也易于進(jìn)行堿水解(在pH>6)。pH_依賴性的物理化學(xué)性質(zhì)和有限的滲透性(58X10_6cm2/秒)導(dǎo)致該化合物的較低的和可變的口服生物利用度。在各種動(dòng)物物種中的生物利用度的范圍從6% (在猴中)到20% (在大鼠和狗中)。具有pH-依賴性物理化學(xué)性質(zhì)的弱堿對(duì)于制劑科學(xué)家提出獨(dú)特的挑戰(zhàn)。對(duì)于具有溶解率限制的溶解度和生物利用度的藥物，其成為了重要的挑戰(zhàn)。用于提高生物利用度的一般方法包括減少藥物的顆粒大小，使用助溶劑或絡(luò)合劑，將藥物分散在親水性基質(zhì)中，使用基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)如自乳化藥物遞送系統(tǒng)，微乳，膠束系統(tǒng)和固體分散體和分子分散體并且是一些專利文獻(xiàn)和專利的來(lái)源，例如Choi等.，Drug Dev. Ind. Pharm.，卷 29 (10)，1085-1094，2003 ；Yueksel 等，Eur. J. Pharm. and Biopharm.(歐洲藥物和生物藥物雜志)，卷 56(3)，453-459，2003 和美國(guó)專利號(hào) 6，632，455。R411存在的生物利用度問(wèn)題不僅是由于低溶出度還是由于在胃腸液體中的有限的穩(wěn)定性。因此，需要規(guī)避這兩個(gè)問(wèn)題的配制方法。使用泊洛沙姆來(lái)基于提高的溶解度來(lái)提高生物利用度已經(jīng)在文獻(xiàn)中記載(Reddy等，J. Pharm. Sci (藥物科學(xué)雜志)，卷65，115-118 和 1753-1758，1976 和 Geneidi 等·，Pharm. Ind.(藥物工業(yè))，42，315-1980)。然而在文獻(xiàn)中沒有提及即使較慢的溶解，泊洛沙姆也可以提高生物利用度。此外，也沒有提及其在藥物的化學(xué)穩(wěn)定性或改善藥物的食物影響性質(zhì)上的作用。這些發(fā)現(xiàn)形成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。為了進(jìn)一步提高濕敏藥物的穩(wěn)定性，公開了使用內(nèi)部干燥劑。無(wú)水乳糖的吸收-解吸附等溫線說(shuō)明這種形式的乳糖具有在更高的濕度吸收水分的傾向。由于這種吸水性，無(wú)水乳糖沒有被視為配制濕敏藥物的有利的賦形劑(Patel等，Int. J. Pharm(國(guó)際藥物雜志)，卷 64，35-43，Is :1-2,2003 和 Eur, J. Pharm. And Biopharm.(歐洲藥物雜志和生物藥學(xué))，卷46，177-182，Is :2，1998)。與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相反的是，將無(wú)水乳糖包含在R411制劑中證明對(duì)于水分介導(dǎo)的不穩(wěn)定性是有利的。使用ProSolv作為壓縮助劑是充分記載的。類似地，其超過(guò)其單個(gè)成分，微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的物理混合物的優(yōu)越性也是充分確定的(Drug Dev. hd. Wmrm(藥物遞送工業(yè)藥物).，卷30，103-109，Is :1,2004)。然而，它尤其以有利的方式影響溶解穩(wěn)定性的能力是一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)并且被認(rèn)為是在制劑中進(jìn)一步增強(qiáng)。最后，還包括使用加工方法?？梢酝ㄟ^(guò)數(shù)種方式加工R411泊洛沙姆混合物。然而，為了獲得從生物利用度角度看的最大益處，優(yōu)選通過(guò)如熔化制粒和熔體擠出的方法緊密混合。已經(jīng)在文獻(xiàn)中記載了這些技術(shù)中的一些的應(yīng)用。還記載了它們相對(duì)于用于濕敏產(chǎn)品的制粒的其它方法的優(yōu)點(diǎn)(Passerini等，Eur. J. Pharm. Sci (歐洲藥物科學(xué)雜志).，卷15， 71-78，Is =1,2002)。然而，文獻(xiàn)僅將其優(yōu)勢(shì)限制在最初的化學(xué)穩(wěn)定性，而在R411制劑的情形中，在延長(zhǎng)的時(shí)間中，觀察到在其溶解穩(wěn)定性形式方面的優(yōu)勢(shì)，這是非顯而易見的。本發(fā)明提供R411的以口服劑型存在的藥物組合物，其具有改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能，即提高的生物利用度和降低的食物影響。所述組合物在單位劑量中包含 50mg-400mg的R411以及泊洛沙姆188 (Lutrol F68⑧)，其通過(guò)熔化制粒或熔體擠出方法制備。還公開了使用輔助賦形劑如I^roSolv SMCC50 和無(wú)水乳糖以獲得穩(wěn)定性方面的輔助的益處。本發(fā)明提供用于口服施用R411的藥物組合物，其包括，基于組合物的總重量， 約50mg-400mg的R411，并且在a重量％基礎(chǔ)上，約5-40%的泊洛沙姆188，約1-20%的 ProSolv SMCC50 和約20-60%的無(wú)水乳糖。優(yōu)選的組合物包含300-400mg的R411，約10-25 %的泊洛沙姆188，約2_4%的 ProSolv SMCC50⑧，和約30-50%的無(wú)水乳糖。關(guān)于關(guān)鍵賦形劑最優(yōu)選的組合物顯示如下R411318mg泊洛沙姆188136mg無(wú)水乳糖228mgProSolv SMCC5040mg可以按照需要將其它的賦形劑如崩解劑和潤(rùn)滑劑以及填料加入以提高現(xiàn)有技術(shù)已知的劑型的生產(chǎn)和/或性能。泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物并且在NF專題論文中列為泊洛沙姆188。泊洛沙姆以廣泛范圍的分子量，熔點(diǎn)和親水性獲得，并且通常作為濕潤(rùn)劑用在藥物制劑中以提高生物利用度。它們由BASF(NJ， USA)提供。用在本發(fā)明中的Lutrol F68 具有8400道爾頓范圍內(nèi)的分子量，52°的熔點(diǎn)和18-29的HLB (親水性-親脂性平衡)，并且平均顆粒大小在1微米到500微米范圍內(nèi)。其與R411在制劑中的應(yīng)用性提供了獨(dú)特的情形，因?yàn)槠涮峁┝吮瘸Ｒ?guī)片劑溶解更慢的基質(zhì)，卻提供了藥物的更高的生物利用度，所述藥物在小腸中具有不利的溶出度和穩(wěn)定性。 此外，該藥物組合物還使食物對(duì)產(chǎn)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的影響最小化。泊洛沙姆188 的優(yōu)選的物理形式是精細(xì)的顆粒物質(zhì)以獲得緊密的混合。次級(jí)選擇的其它非離子表面活性劑包括維生素 E TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ)，Solutol HS15，泊洛沙姆 407，泊洛沙姆 338，Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), 蔗糖二棕櫚酸酯和蔗糖二硬脂酸酯(Croda，NJ)。無(wú)水乳糖由Cary生物科學(xué)(Cary Biosciences) (IL，USA)或DMV國(guó)際(荷蘭)獲得。其通常用作填充劑，壓縮助劑和藥物活性劑的載體。由于其吸濕性，不推薦將其與濕敏物質(zhì)一起使用，然而在這種特定的情形中，其吸濕性賦予提高的溶解穩(wěn)定性，因?yàn)槠涑洚?dāng)水分清除劑。ProSolv SMCC 是包含2%膠態(tài)二氧化硅和98%微晶纖維素的輔助加工的賦形劑。在制劑中使用的單個(gè)賦形劑符合USP/NF的要求。其由JRS供應(yīng)并且以兩個(gè)級(jí)別獲得關(guān)于不同的微晶纖維素的顆粒大小，即50微米和90微米，分別為I^oSolv SMCC50 和 ProSolvSMCC90 0將ftOSolv作為壓縮助劑用在藥物制劑中。其在R411制劑中的應(yīng)用不僅是作為壓縮助劑，它還幫助提高產(chǎn)物的溶解穩(wěn)定性。這是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗械奈墨I(xiàn)數(shù)據(jù)顯示ftx)S0lV在壓縮特性上是優(yōu)良的，但是，沒有提及通過(guò)使用輔助加工的賦形劑而不是其單個(gè)成分來(lái)提高物理穩(wěn)定性。聚合物基質(zhì)核心制劑還可以包含其它的藥用賦形劑如粘合劑，填充劑，穩(wěn)定劑，壓縮助劑，潤(rùn)滑劑，制粒助劑，流動(dòng)助劑等。膜包衣還可以包含其它的包衣賦形劑如遮光劑，色素，著色劑等。這些物質(zhì)和使用的量的選擇被認(rèn)為是現(xiàn)有技術(shù)已知的。為了使所述膜包衣的硬化和破裂最小化，使用增塑劑與聚合物包衣物質(zhì)的組合通常是有利的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明使用的增塑劑的實(shí)例包括三醋汀，丙二醇，具有約200到約1，000分子量的聚乙二醇，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，植物油和礦物油，脂肪酸，C6，-C18脂肪酸的脂肪酸甘油酯等。根據(jù)本發(fā)明制備的核心組分可以在常規(guī)壓片設(shè)備、膠囊填充設(shè)備或模塑設(shè)備上生產(chǎn)。


圖1 顯示實(shí)施例2的濕法制粒方法的示意圖。 圖2 顯示實(shí)施例3的熱熔制粒的示意圖。 圖3 顯示實(shí)施例4的熱熔擠出方法的示意圖。 圖4 顯示實(shí)施例6的硬明膠膠囊制備的示意圖。本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例舉例說(shuō)明，但不限于下列實(shí)施例實(shí)施例1N42-氯-6-甲基苯甲?；?-4-「(2,6_ 二氯苯甲酰基)氨基1_L_苯丙氨酸-2-( 二乙某氨某)乙酯鹽酸鹽(R411)下列反應(yīng)方案和步驟產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物
權(quán)利要求
1.單位劑型的組合物，其包含a)約50mg至400mg的N_(2_氯-6-甲基苯甲?；?_4_[ (2，6-二氯苯甲?；?氨基]-L-苯丙氨酸-2-( 二乙基氨基)乙酯鹽酸鹽，和基于a重量％的b)約5至40%的泊洛沙姆188、c)約0至20%的ProSolv SMCC50 和d)約0%至60%的無(wú)水乳糖。
2.權(quán)利要求1的組合物，其還包含a)300至400mg的N- (2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2,6- 二氯苯甲?；?氨基]-L-苯丙氨酸-2-( 二乙基氨基)乙酯鹽酸鹽，b)約10至25%的泊洛沙姆188，c)約2 至 4% 的 ProSolv SMCC50 和d)約30至50%的無(wú)水乳糖。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物通過(guò)熱熔制粒法或熱熔擠出法制備。
4.薄膜包衣片劑，其具有組合物，包含氯-6~甲基苯甲酰基)-4-[(2，6- 二氯苯甲?；?氨基〗丄-苯丙氨酸-2-( 二乙基氨基)乙酯318,00mg泊洛沙姆188H4.00mg聚乙烯吡咯烷酮K.306.00mg交聚維酮(顆粒內(nèi))6 00mg富馬酸30.00mg交聚維酮(顆粒外)6.00mg甘露糖醇93，00mg滑石1 KOOmg硬脂酸鎂9力Omg總核心600.00mg
5.薄膜包衣片劑，其具有組合物，包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰 基>4~[(2,6-ニ氣苯甲?；?氨 基]-L-苯丙氨酸-2(ニ乙基氨基) 乙酯3丨8.00mg交聚維酮(顆粒內(nèi))8,00mg泊洛沙姆188136力Omg無(wú)水乳糖228力Orag富馬酸3 O.OOmg滑石24 00mg交聚維酮(顆粒外)8,00mgProSolv SMCC5040.00mg硬脂酸鎂S.OOmg總核心800.00mg
6. 一種組合物，其包含N~(2-氯i甲基苯甲酰基)-4-[(2,6-ニ氯苯甲?；?氨基トL-苯丙氨酸-318 00mg2-(ニ乙基氨基)乙酯泊洛沙姆188170.00mg無(wú)水乳糖lOO.OOmg交聚維酬25 00mg富馬酸30.00mgProSolv SMCC5040.00mg滑7コ15. OOmg硬脂酸鏷lO.OOmg總核心: :量710力Onig薄膜包衣20.00mg總片劑重量730.00mg
7.一種組合物，其包含氯-6-甲基苯甲?；?-4- 79.50mg[(2,6-二氯苯甲?；?氨基]-L -苯丙氣酸-2( 二乙基鼠基) 乙醋泊洛沙姆188(研磨過(guò)的) 28.80mg 交聚維_2f28mg聚乙烯卩比咯焼酮K302.28mg硬脂酸鎂lj4mg總填充重量114力Omg硬明膠膠囊37.80mg總的膠囊重量 151.80mg
8.一種組合物，其包含氯甲基苯甲?；?-4-3 IS.OOmg[(2,6~ 二氯苯甲?；?氨基:hL-苯丙氨酸 -2( 二乙基氧基)乙醋泊洛沙姆188(研磨過(guò)的)n5.20mg交聚維酮 9J2mg聚乙烯卩比略焼酮K30 9.12mg硬脂酸鎂4.56mg總填充重量456.00mg硬明膠膠囊104.00mg總的膠囊重量560.00nig 。
全文摘要
本發(fā)明提供包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-L-苯丙氨酸-2(二乙基氨基)乙酯和泊洛沙姆188的制劑，其通過(guò)熱熔法制備。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102379866SQ201110228298
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2007年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月18日
發(fā)明者哈普瑞特·K·桑德夫, 納弗尼特·哈爾戈文達(dá)斯·沙阿, 阿希什·查特吉 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司