專(zhuān)利名稱(chēng)：一種晶型穩(wěn)定的利奈唑胺片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種晶型穩(wěn)定的利奈唑胺片及其制備方法。
背景技術(shù)：
利奈唑胺是一種多晶型化合物，包括晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV。在制備含有晶型IV的利奈唑胺片過(guò)程中容易發(fā)生兩個(gè)問(wèn)題I、利奈唑胺晶型IV易轉(zhuǎn)變?yōu)槔芜虬肪虸I，尤其在接觸到乙醇、異丙醇或水等溶劑時(shí)更易發(fā)生此轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致片劑晶型不穩(wěn)定。而藥物的不同晶型形態(tài)會(huì)影響藥品的生物利用度、安全性或穩(wěn)定性等。
2、利奈唑胺晶型IV在制備片劑的過(guò)程中可壓性較差，裂片發(fā)生率高，脆碎度難以達(dá)到《中國(guó)藥典》(2010年版)要求。這是由于該型晶體為不規(guī)則的片狀，晶體的流動(dòng)性較差所致。由于以上兩個(gè)問(wèn)題的存在，獲得晶型穩(wěn)定且片劑脆碎度符合藥典要求的利奈唑胺片相對(duì)較難。專(zhuān)利CN200680026281. I采用干法制粒后壓片、粉末直接壓片或原料加聚維酮后用異丙醇濕法制粒再壓片等方法制備利奈唑胺片。然而，本發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CN200680026281. I方法存在一些缺點(diǎn)干法制粒后壓片和粉末直接壓片等方法，雖可防止利奈唑胺接觸到溶劑后晶型轉(zhuǎn)變，但制劑過(guò)程中粉塵易飛揚(yáng)，造成原料浪費(fèi)、環(huán)境污染等問(wèn)題；更嚴(yán)重的是物料可壓性差，導(dǎo)致裂片、碎片等問(wèn)題嚴(yán)重，難以得到符合藥典要求的片劑。原料加聚維酮后用異丙醇濕法制粒再壓片的方法，在制劑過(guò)程中物料不可避免地與異丙醇接觸，導(dǎo)致利奈唑胺晶型IV不同程度地轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，得到的片劑仍然存在利奈唑胺晶型不穩(wěn)定的問(wèn)題；因此，提供一種晶型穩(wěn)定且不裂片的利奈唑胺片十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種晶型穩(wěn)定的利奈唑胺片的配方，解決利奈唑胺晶型不穩(wěn)定，即利奈唑胺晶型IV易轉(zhuǎn)變?yōu)槔芜虬肪虸I的問(wèn)題，同時(shí)解決利奈唑胺片裂片的問(wèn)題。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在利奈唑胺片的配方中加入低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料，并控制該低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料的加入比例以及加入方式，可以解決利奈唑胺片晶型不穩(wěn)定和裂片的問(wèn)題。所述低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料在常溫下為固態(tài)、熔點(diǎn)低于100°c，并可藥用。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種利奈唑胺片，含有利奈唑胺晶型IV，其特征是還含有1% 30% (W/W)的低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料，先將該低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料熔融再與利奈唑胺晶型IV混合后制片；所述低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料常溫下為固態(tài)且熔點(diǎn)低于100°C，并可藥用，選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聞級(jí)脂肪醇、聞級(jí)脂肪酸或聞級(jí)脂肪酸酷；
優(yōu)選的低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料選自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烴氧
(40)酯或硬脂酸。所述低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料的優(yōu)選含量為5 % 20 % (W/W)。片劑配方中的低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料可避免制劑過(guò)程中利奈唑胺晶型IV與醇或水等溶劑接觸，使利奈唑胺晶型穩(wěn)定，晶型IV不易轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I ；另外，該低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料熔融后，與含有利奈唑胺晶型IV的物料混合制粒，得到的顆?？蓧盒源蟠筇岣?，而且由于采用制粒后再壓片的方法，提高了物料的流動(dòng)性與可壓性，因此不會(huì)發(fā)生裂片問(wèn)題。上述利奈唑胺片，還可含有藥物適用的其他輔料，這些輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，如淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羧丙基纖維素、羧 甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂。所述其他輔料可以根據(jù)需要，在制粒前或制粒后加入，也可以制粒前、后都加入輔料。上述利奈唑胺片，利奈唑胺晶型IV的含量為20% 80% (W/W)。除含有利奈唑胺晶型IV外，還可以含有利奈唑胺的其他晶型，如晶型I、晶型II或晶型III中的一種或多種，利奈唑胺晶型IV與利奈唑胺其他晶型總量的質(zhì)量比(W/W)不小于I. 5，即晶型IV量/其他晶型總量彡1.5。本發(fā)明還提供了一種利奈唑胺片的制備方法，其步驟為I)制粒將低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料熔融，與利奈唑胺晶型IV混合，制粒，得到顆粒；2)壓片將步驟I)所得顆粒壓片；還可以在制粒前或制粒后加入藥物適用的其他輔料。所述其他輔料可以與含低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料的利奈唑胺晶型IV顆?；旌暇鶆蚝髩浩灰部梢栽谥屏Ｇ跋扰c利奈唑胺晶型IV混合、再加入熔融的低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料混合，制粒，然后壓片。本發(fā)明提供的利奈唑胺片，由于在組方中加入了低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料，避免了制劑過(guò)程中利奈唑胺晶型IV與乙醇、異丙醇或水等溶劑的接觸，片劑中利奈唑胺晶型穩(wěn)定，晶型IV不轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I ;另外，由于采用制粒后再壓片的方法，物料的流動(dòng)性、可壓性好，得到的利奈唑胺片溶出度好(大于95% )，無(wú)裂片現(xiàn)象，脆碎度符合藥典要求。本發(fā)明人分別制備了本發(fā)明的利奈唑胺片和專(zhuān)利CN200680026281. I的利奈唑胺片，并進(jìn)行了晶型II與晶型VI比例、脆碎度、溶出度等項(xiàng)目的對(duì)比。結(jié)果表明，本發(fā)明的利奈唑胺片在制備后第O天和第6月均未發(fā)現(xiàn)晶型IV轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，且未出現(xiàn)裂片，脆碎度符合藥典要求，溶出度大于95%。由此，證實(shí)了本發(fā)明方案的上述技術(shù)效果。


圖I對(duì)照例3制備的利奈唑胺片在制備后第O天的紅外圖譜。圖2對(duì)照例3制備的利奈唑胺片在制備后第6月(保藏條件溫度25°C，濕度60% )的紅外圖譜。圖3是本發(fā)明實(shí)施例6制備的利奈唑胺片在制備后第O天的紅外圖譜。
圖4是本發(fā)明實(shí)施例6制備的利奈唑胺片在制備后第6月(保藏條件溫度25°C，濕度60% )的紅外圖譜。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方案進(jìn)行舉例說(shuō)明，實(shí)際上，為達(dá)到本發(fā)明的目的，所用的藥物適用的輔料的種類(lèi)和含量并不局限在下面的實(shí)施例中。實(shí)施例I利奈唑胺片的制備(制粒后加入輔料)取300g利奈唑胺晶型IV，加入18g硬脂酸聚烴氧(40)酯的熔融液，混合均勻，制顆粒，制得的顆粒外加284g微晶纖維素、174g糊精、80g低取代羧丙基纖維素和4g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得到1000片利奈唑胺片。
實(shí)施例2 8制備方法同實(shí)施例1，所用的原輔料種類(lèi)及用量見(jiàn)表1，分別制得1000片利奈唑胺片。實(shí)施例9利奈唑胺片的制備(制粒前加入輔料)取700g利奈唑胺晶型IV，與92g淀粉、24g微晶纖維素混合均勻后，加入72g聚乙二醇6000的熔融液，混合制顆粒，制得的顆粒外加18g滑石粉、4g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得到1000片利奈唑胺片。實(shí)施例10利奈唑胺片的制備(制粒前加入輔料)取340g利奈唑胺晶型IV，與39g滑石粉、4g硬脂酸鎂、155g乳糖、22g羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加入240g十六醇的熔融液，混合制顆粒，壓片，得到1000片利奈唑胺片。實(shí)施例11 (制粒前后均加入輔料)取640g利奈唑胺晶型IV，與41g糊精混合均勻后，加入80g聚乙二醇4000的熔融液，混合制顆粒，制得的顆粒外加25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Ilg微晶纖維素、3g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得到1000片利奈唑胺片。表I列出了實(shí)施例1-11中原輔料種類(lèi)及用量。對(duì)照例I利奈唑胺片的制備根據(jù)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN200680026281. I中實(shí)施例9的方法，取利奈唑胺晶型IV和各輔料，混合，直接壓片。對(duì)照例2利奈唑胺片的制備根據(jù)專(zhuān)利CN200680026281. I中實(shí)施例13的方法，取利奈唑胺晶型IV和各輔料，混合，干法制粒，壓片。對(duì)照例3利奈唑胺片的制備根據(jù)專(zhuān)利CN200680026281. I中實(shí)施例15的方法，取利奈唑胺晶型IV和聚維酮等輔料，混合，用異丙醇濕法制粒，壓片。本發(fā)明方法與CN200680026281. I方法所得利奈唑胺片的對(duì)比實(shí)驗(yàn)下面是實(shí)施例I 11、對(duì)照例I 3中制備的利奈唑胺片在晶型穩(wěn)定情況、溶出度、脆碎度等方面的比較。I、實(shí)驗(yàn)方法分別取上述實(shí)施例I 11、對(duì)照例I 3中制備的利奈唑胺片各10片，在片劑制備完成后第O天和第6月(保藏條件溫度25°C，濕度60% )，分別進(jìn)行利奈唑胺片中晶型II與晶型VI比例、脆碎度、溶出度等項(xiàng)目的檢查。其中，各利奈唑胺片的紅外圖譜、利奈唑胺片中晶型II與晶型VI比例均采用中國(guó)專(zhuān)利201110185795. 4中實(shí)施例2的方法(紅外光譜法)測(cè)定；脆碎度采用《中國(guó)藥典》2010版附錄XG項(xiàng)下的方法測(cè)定；溶出度采用《中國(guó)藥典》2010版附錄XC項(xiàng)下的漿法(轉(zhuǎn)速為50rpm,測(cè)定時(shí)間為30min)進(jìn)行測(cè)定。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2 ;對(duì)照例3制備的利奈唑胺片在制備后第O天、第6月的紅外圖譜分別見(jiàn)圖I、圖2，實(shí)施例6制備的利奈唑胺片在制備后第O天、第6月的紅外圖譜分別見(jiàn)圖3、圖4。圖I和圖2 (對(duì)照例3的利奈唑胺片的紅外光譜)中，波數(shù)1425. 3cm_1處的吸收峰為利奈唑胺晶型IV的吸收峰，波數(shù)1446. 5cm-1處的吸收峰為利奈唑胺晶型II的吸收峰?？梢钥闯鰧?duì)照例3的利奈唑胺片在第O天和第6月均有部分晶型IV轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I。
圖3和圖4 (實(shí)施例6的利奈唑胺片的紅外光譜)中，波數(shù)1425. 3cm_1處的吸收峰為利奈唑胺晶型IV的吸收峰，波數(shù)1446cm—1附近無(wú)吸收峰?？梢钥闯鰧?shí)施例6的利奈唑胺片在第O天和第6月均沒(méi)有晶型IV轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，制劑中晶型穩(wěn)定。通過(guò)表2可以看出I)實(shí)施例I 11在第O天和第6月均未檢測(cè)到利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，且未出現(xiàn)裂片，脆碎度符合藥典要求，溶出度大于95%。2)對(duì)照例 I 3 (專(zhuān)利 CN200680026281. I 方法)采用直接壓片法和干法制粒后壓片的方法得到的利奈唑胺片(對(duì)照例I和對(duì)照例
2)，在第O天和第6月均出現(xiàn)了不同程度的裂片現(xiàn)象，脆碎度不符合藥典要求。采用原料加聚維酮后用異丙醇濕法制粒再壓片的方法，得到的利奈唑胺片(對(duì)照例3)，在第O天和第6月都有較多的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I ；3、結(jié)論按照本發(fā)明得到的利奈唑胺片晶型穩(wěn)定，無(wú)裂片現(xiàn)象，脆碎度符合藥典要求，溶出度大于95%。表I實(shí)施例1-11中原輔料種類(lèi)及用量
權(quán)利要求
1.一種利奈唑胺片，含有利奈唑胺晶型IV，其特征是還含有1% 30% (W/W)的低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料，選自聚乙二醇、泊洛沙姆、高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸或高級(jí)脂肪酸酯；先將該低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料熔融再與利奈唑胺晶型IV混合后制片。
2.權(quán)利要求I所述的利奈唑胺片，所述低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料選自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸。
3.權(quán)利要求I所述的利奈唑胺片，所述低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料的含量為5% 20%(W/W)。
4.權(quán)利要求I所述的利奈唑胺片，還含有藥物適用的其他輔料，選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羧丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂中的一種或多種。
5.權(quán)利要求I 5任一所述的利奈唑胺片，利奈唑胺晶型IV的含量為20% 80%(ff/W)。
6.權(quán)利要求I 5任一所述的利奈唑胺片，還含有利奈唑胺晶型I、晶型II或晶型III中的一種或多種；利奈唑胺晶型IV與利奈唑胺其他晶型總量的質(zhì)量比(W/W)不小于I. 5。
7.一種利奈唑胺晶型IV片的制備方法，其步驟為 1)制粒將低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料熔融，與利奈唑胺晶型IV混合，制粒，得到顆粒； 2)壓片將步驟I)所得顆粒壓片； 所述低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸或高級(jí)脂肪酸酯。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，在步驟I)中，加入藥物適用的其他輔料，先與利奈唑胺晶型IV混合后再與熔融的低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料混合，制粒。
9.權(quán)利要求7或8所述的制備方法，在步驟2)壓片前，將藥物適用的其他輔料與步驟I)制得的顆?；旌暇鶆蚝?，壓片。
10.權(quán)利要求8或9所述的制備方法，所述藥物適用的其他輔料選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羧丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
全文摘要
一種晶型穩(wěn)定的利奈唑胺片及其制備方法，含有聚乙二醇、泊洛沙姆、高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸等低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料，將該低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料熔融后與利奈唑胺晶型Ⅳ混合制片，可避免利奈唑胺片中晶型Ⅳ轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷?。?jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的利奈唑胺片晶型穩(wěn)定，溶出度好，無(wú)裂片現(xiàn)象，脆碎度符合藥典要求。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102885788SQ20111020757
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者肖禮海, 曾丹 申請(qǐng)人:重慶華邦制藥股份有限公司