專利名稱：制備利奈唑胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文中所描述的發(fā)明涉及用于制備利奈唑胺(linezolid)及其藥學上可接受鹽的方法。發(fā)明背景和發(fā)明概述
利奈唑胺是ー種用于治療由對若干其它抗生素具有耐藥性的革蘭氏陽性菌所引起的嚴重感染的合成抗生素。作為噁唑烷酮類藥物中的ー員，利奈唑胺對引起疾病的包括鏈球菌、抗萬古霉素腸球菌(VRE)和抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的大部分革蘭氏陽性菌具有抗菌活性。利奈唑胺的主要適應(yīng)癥是皮膚和軟組織感染以及肺炎(特別是醫(yī)院獲得性肺炎)，盡管對于多種其它感染的藥物核準標示外使用(off-lable use)變得日益普遍。利奈唑胺是由輝瑞(Pfizer)公司以商品名Zyvox (在美國、英國、澳大利亞以及若干其它國家)、ZyV0Xid (在歐洲)和Zyvoxam (在加拿大和墨西哥)市售。目前利奈唑胺的年銷售額超過十億美元，并且由于其治療多種形式MRSA的適應(yīng)癥因而部分地增加。利奈唑胺相當昂貴，一個療程可花費數(shù)千美元。許多利奈唑胺的高成本已歸因于其制備費用。因此，需要開發(fā)出新的更經(jīng)濟的用于制備利奈唑胺及其藥學上可接受鹽的方法。本文中所描述的是用于制備利奈唑胺及其藥學上可接受鹽的有效方法。在ー個實施方案中，本文中所描述的方法包括由環(huán)氧こ烷和異氰酸酯制備存在于利奈唑胺及其藥學上可接受鹽中的噁唑烷酮的步驟。在另ー替代方面，所述方法包括由4-氯硝基苯和氟制備3-氟-4-氯硝基苯的步驟。在另ー替代方面，所述方法包括由3-氟-4-鹵代硝基苯和嗎啉制備3-氟-4-(1-嗎啉基)硝基苯或其鹽的步驟。在另ー替代方面，所述方法包括由3-氟-4-(1-嗎啉基)硝基苯和還原劑制備3-氟-4-(1-嗎啉基)苯胺或其鹽的步驟。在另ー替代方面，所述方法包括由3-氟-4-(1-嗎啉基)苯胺和?；瘎┲苽洚惽杷?-氟-4-(1-嗎啉基)苯酯的步驟。在另ー替代方面，所述方法包括由異氰酸3-氟-4-(1-嗎啉基)苯酯和式
權(quán)利要求
1.一種用于制備利奈唑胺或其藥學上可接受鹽的方法，所述方法包括選自以下的步驟(a)將4-氯硝基苯與氟混合以制備3-氟-4-氯硝基苯；(b)將3-氟-4-齒代硝基苯與嗎啉混合以制備3-氟-4-(1-嗎啉基)硝基苯或其鹽;(c)將3-氟-4-(1-嗎啉基)硝基苯與還原劑混合以制備3-氟-4-(1-嗎啉基)苯胺或其鹽；(d)將3-氟-4-(1-嗎啉基)苯胺與?；瘎┗旌弦灾苽洚惽杷?-氟-4-(1-嗎啉基)苯酯；(e)將異氰酸3-氟-4-(1-嗎啉基)苯酯與式O的環(huán)氧乙烷混合以制備式
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述3-氟-4-齒代硝基苯是3，4- 二氟硝基苯。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述3-氟-4-鹵代硝基苯是4-氯-3-氟硝基苯。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述還原劑是氫氣。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述?；瘎┦枪鈿饣蚬鈿忸愃莆?。
6. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其包括步驟(e)。
7.一種用于制備利奈唑胺或其藥學上可接受鹽的方法，所述方法包括選自以下的步(a)將3-氟-4-鹵代苯甲酸與嗎啉混合以制備3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酸或其鹽；(b)將3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酸與活化劑混合以制備相應(yīng)的活化酸；(c)將3-氟_4_(嗎啉-1-基)苯甲酸的所述相應(yīng)的活化酸與疊氮鹽混合以制備 3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酰疊氮或其鹽；(d)將3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酰疊氮與式
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述3-氟-4-鹵代苯甲酸是3，4-二氟苯甲酸。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述3-氟-4-鹵代苯甲酸是4-氯-3-氟苯甲酸。
10.如權(quán)利要求7至9中任一項所述的方法，其中所述活化劑是氯化劑并且所述活化酸是酸基氯。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氯化劑包括亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其組合。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氯化劑包括五氯化磷。
13.如權(quán)利要求7至9中任一項所述的方法，其中步驟(b)與步驟(c)同時進行。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述活化劑是磷酰氯，并且所述疊氮鹽是疊氮化鈉。
15.如權(quán)利要求7至9中任一項所述的方法，其包括步驟(d)。
16.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中所述環(huán)氧乙烷是式
17.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中所述環(huán)氧乙烷是式
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中Ar是苯基。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中Ar是4-氯苯基。
20.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中Rb是亞胺。
21.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中Rb是亞芐基氨基，其中芐基任選地被取代。
22.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中Rb是亞芐基氨基、4-氯亞芐基氨基、4-溴亞芐基氨基或2，4- 二氯亞芐基氨基。
23.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中Rb是亞芐基氨基。
24.如權(quán)利要求1至3或7至9中任一項所述的方法，其中所述疊氮鹽是疊氮化鈉。
25.—種用于制備式
26.式
27.如權(quán)利要求25所述的方法或如權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ar是苯基。
28.如權(quán)利要求25所述的方法或如權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ar是4-氯苯基。
29.一種用于制備異氰酸3-氟-4-(1-嗎啉基)苯酯的方法，所述方法包括將 3-氟-4-(1-嗎啉基)苯胺與?；瘎┗旌系牟襟E。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述?；瘎┦枪鈿饣蚬鈿忸愃莆铩?br> 31.一種用于制備3-氟-4-氯硝基苯的方法，所述方法包括將4-氯硝基苯與氟混合的步驟。
32.式3-氟-4-氯硝基苯的化合物。
33.一種用于制備3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酰疊氮或其鹽的方法，所述方法包括以下步驟(a)將3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酸與活化劑混合以制備相應(yīng)的活化酸；以及(b)將所述相應(yīng)的活化酸與疊氮鹽混合。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述活化劑是氯化劑并且所述活化酸是酰基氯。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述氯化劑包括亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其組合。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述氯化劑包括五氯化磷。
37.式3-氟-4-(嗎啉-1-基)苯甲酰疊氮的化合物或其鹽。的化合物的方法，其中Ar是任選地被取代的苯基； 所述方法包括將式
全文摘要
本文中描述了用于制備利奈唑胺及其藥學上可接受鹽的方法和中間體。
文檔編號C07D413/00GK103025730SQ201180032891
公開日2013年4月3日 申請日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者J.R.麥克卡菲 申請人:印第安納大學研究及科技有限公司