專利名稱：一類含哌嗪化合物、制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類降血糖的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為降血糖藥物的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布的糖尿病及糖耐量受損(IGT)的資料以及推算，2003年糖尿病患者人數(shù)為I. 94億，2025年則將達(dá)到3. 33億；2003年IGT人數(shù)為3. 14億，2025年則將高達(dá)4. 72億。近年來，隨著人民生活水平的不斷提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國糖尿病患者的數(shù)量也出現(xiàn)了大規(guī)模增長。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素類、磺酰脲類、二甲雙胍類及近來上市的α-葡糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑噻唑烷二酮 類藥物等。這些藥物具有良好的療效，但仍存在藥物長期使用而導(dǎo)致的不能維持長期療效的缺點(diǎn)，并且容易引起低血糖、體重增加和產(chǎn)生肝毒性等諸多不良反應(yīng)。二肽基肽酶IV(Dip^tidyl peptidase IV，DPP-IV)能快速有效地降解胰高血糖素樣肽I (Glucagon-like peptide-1, GLP-1), GLP-I是胰島素生成和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV能增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-I的作用，從而提高血液中胰島素的含量，進(jìn)而降低并維持糖尿病患者的血糖水平。目前醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物，臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果。由于GLP-I發(fā)揮促進(jìn)胰島素生成和分泌的作用是葡萄糖依賴性的，因此不會發(fā)生使用抗糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見低血糖及體重增加等不良反應(yīng)。部分已經(jīng)上市或者處于III期臨床的DPP-IV抑制劑有Sitagliptin> Vildagliptin> Alogfipf in> Saxagliptin,多數(shù) DPP-IV 抑制劑是甘氨酰胺衍生物或類似物，即酰胺的N原子上連接一個(gè)脂肪族五元或六元環(huán)，甘氨酰胺骨架另一端連接一個(gè)芳香性或大的剛性結(jié)構(gòu)(如金剛烷骨架)。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式I化合物為
3.如權(quán)利要求I所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
5.權(quán)利要求I中式I化合物的制備方法，其特征在于中間體II與哌嗪衍生物在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙腈為溶劑，10 120°C反應(yīng)制得化合物I，其中X，! 1，! 2如權(quán)利要求I所述，Y為溴或氯，
6.一種抗糖尿病的藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán)利要求I所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
7.權(quán)利要求I 2任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，在用于制備抗糖尿病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于降血糖作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有式I結(jié)構(gòu)的一類含哌嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為羰基或磺?；?；R1為氫，C1-C4直鏈或支鏈烷基；R2為五元或六元雜環(huán)，苯基，被硝基、甲基取代的苯基。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開了以該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為降血糖藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/496GK102875567SQ201110198710
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月15日
發(fā)明者黃淑云, 李興偉, 支爽, 王平保 申請人:天津藥物研究院