專利名稱：高效高立體選擇性半合成三尖杉酯類生物堿的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三尖杉酯類生物堿的合成，特別是一種三尖杉酯類生物堿及其高效高立體選擇性的半合成方法和應用，具體說是以光學純的三尖杉堿為原料的高效高立體選擇性半合成光學純的三尖杉酯類生物堿及其類似物的新方法。
背景技術：
1970 年，Paudler 禾口 Powell 等(Tetrahedron Lett. 1970，47，815 ；Tetrahedron 1972,28,1995)從三尖杉屬植物中分離鑒定出四種三尖杉酯堿，即三尖杉酯堿 1 (Harringtonine，HT)，高三尖杉酯堿 2 (Homoharringtonine, HHT)，脫氧三尖杉酯堿 3(Deoxyharringtonine, DHT)和異三尖杉酯堿 4 (Isoharringtonine，IHT)，并發(fā)現均具有顯著的抗腫瘤活性。其中高三尖杉酯堿2于1990年載入我國藥典用于臨床治療急性非淋巴性白血病，并一直臨床應用至今(中國藥典1990年版二部，1990，588 ；中國藥典2005年版二部，2005，629)。
權利要求
1. 一種三尖杉酯類生物堿，具有結構通式(A)，其特征在于它是結構為通式(I)、(II) 和(III)的化合物
2.按照權利要求1所述的三尖杉酯類生物堿，其特征在于化合物(I)、(II)和(III) 的結構為
3.權利要求1所述的三尖杉酯類生物堿的合成方法，其特征在于包括的步驟 在鹵代烴、乙醚或四氫呋喃溶劑中，化合物(IV)與酰氯反應生成混合酸酐，然后在堿的存在下，與三尖杉堿反應得到化合物(III)；化合物(III)在Lewis酸催化下，與取代烯酮反應得到化合物(II)；化合物(II)在堿的催化下，與親核試劑反應得到化合物(I)
4.按照權利要求3所述的方法，其特征在于
5.按照權利要求3所述的方法，其特征在于
6.按照權利要求3所述的方法，其特征在于
7.按照權利要求6所述的方法，其特征在于通式為(II)的化合物中，R2為三甲基硅基、二甲基苯基硅基、二甲基異丙氧基硅基的硅基取代化合物(II a)制備R2為氫的化合物 (II b)的方法為
8.按照權利要求3所述的方法，其特征在于通式為(III)的化合物中R3為5-硅氧基異戊基和6-硅氧基異己基的化合物(Ia)制備三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的方法步驟為
9.權利要求1所述的三尖杉酯類生物堿的應用，其特征在于用于制備抗腫瘤、抗寄生蟲、抗真菌和抗菌化療的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高效高立體選擇性半合成三尖杉酯類生物堿的方法，以光學純的三尖杉堿為原料，在Lewis酸催化下，與取代硅烯酮反應合成。所述化合物的結構通式如(A)所示(其中各基團的意義見權利要求書)。該方法具有關鍵反應的化學收率和非對映選擇性高，操作簡便，合成步驟短等優(yōu)點。本方法為合成結構通式如(A)所示的光學純的化合物的通用方法，并適用于大量制備。所述化合物廣泛應用于抗腫瘤(惡性和非惡性腫瘤)、抗寄生蟲、抗真菌和抗菌化療的藥物。
文檔編號A61P35/00GK102304132SQ20111019358
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權日2011年7月12日
發(fā)明者李衛(wèi)東, 陳莉 申請人:南開大學