專利名稱：一種以環(huán)糊精為載體的燈盞花乙素前藥及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成領域，特別涉及一種以環(huán)糊精為載體的燈盞花こ素前藥及其制備方法。
背景技術：
燈蓋花素是從中國藥用植物菊科植物燈蓋細辛Erigerin breviscapus (Vant.)Hand. -Mazz.中提取的黃酮類混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活絡和祛風除濕的功效，臨床上常用于治療心腦血管疾病。燈盞花こ素(Scutellarin)，又稱野黃芩苷，是燈盞花素的主要成分，也是主要藥效成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，燈盞花こ素具有擴張血管、增加動脈流量、降低血液黏度、降低外周阻力、減少血小板計數(shù)和抑制血小板凝集等作用，因此在臨床主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血損傷及腦血栓形成。最新研究報道，燈盞花こ素能削弱H2O2-誘導的細胞毒性，減弱活性氧粒子的細胞內(nèi)聚集(ROS)和Ca2+，以及減少有神·經(jīng)保護作用的細胞機制油脂過氧化反應，線粒體膜電勢(MMP)和DNA的損失。另外，燈盞花こ素能選擇性誘導人體直腸癌細胞的死亡，表現(xiàn)出特異的抗癌藥理活性。但是，由于燈盞花こ素的水溶性和脂溶性都較差，燈盞花こ素藥物ロ服制劑的絕對生物利用度很低，在循環(huán)系統(tǒng)中持續(xù)時間短。前體藥物(prodrug)，也稱前藥、藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指經(jīng)過生物體內(nèi)轉化后才具有藥理作用的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這ー過程不能増加其活性，但能改變藥物的物理化學性質(zhì)，解決藥物的水溶性和穩(wěn)定性的問題，增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用。目前前體藥物分為兩大類載體前體藥物(carrier-prodrug)和生物前體(bioprecursor)。生物前體藥物大部分不是人為修飾的，而是在研究作用機制時，發(fā)現(xiàn)其作用過程是經(jīng)體內(nèi)酶催化代謝而產(chǎn)生活性物質(zhì)。載體前體藥物是指具有活性的化合物與其運輸作用的載體通過共價鍵結合，在體內(nèi)通過簡單的水解作用卸掉載體，由活性化合物發(fā)揮藥理作用。載體前體藥物與母體化合物相比往往活性微弱或無活性。公開號為CN101095955的中國專利和公開號為CN101095956的中國專利分別采
用聚天冬氨酸和羧甲基殼聚糖作為載體合成了燈盞花こ素-聚天冬氨酸前藥和燈盞花こ素-羧甲基殼聚糖前藥，這兩類前藥比燈盞花こ素，含有更多的親水活性基團、生物相容性和水溶性更好。但是，這兩類前藥對靶部位作用的選擇性釋放特性較差。因此，找到ー種既具有良好的水溶性，又具有較好的靶部位選擇性的燈盞花こ素前藥對于更好地利用燈盞花こ素來治療疾病，有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題為針對現(xiàn)有技術中燈盞花こ素前藥對靶部位作用的選擇性釋放特性較差的問題，提供了一種對靶部位選擇性好的燈盞花こ素前藥。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供的技術方案為
一種燈盞花こ素前藥，以環(huán)糊精為載體，燈盞花こ素與環(huán)糊精通過燈盞花こ素的
羧基與環(huán)糊精的羥基形成的酯鍵連接，其結構如下所示，
權利要求
1.一種如式I所示的燈盞花こ素前藥，其特征在干，以環(huán)糊精為載體，燈盞花こ素與環(huán)糊精通過燈盞花こ素的羧基與環(huán)糊精的羥基形成的酯鍵連接，
2.根據(jù)權利要求I所述的燈盞花こ素前藥，其特征在于，所述式I中m選自0至7，n選自I至8,且m+n為6、7或8。
3.一種制備如權利要求I或權利要求2所述燈盞花こ素前藥的方法，其特征在于，在強極性有機溶劑中，燈盞花こ素的鈉鹽與式II所示環(huán)糊精發(fā)生酯化反應，經(jīng)純化和精制制得燈盞花こ素前藥，
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述磺?；鶠榧谆酋；?、氟磺?；?、對甲苯磺?；?、鄰-三氟甲基苯磺?；⑷谆酋；⑾┍酋；蚱S磺?；?br> 5.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述強極性有機溶劑為N，N-ニ甲基酰胺、N，N- ニこ基酰胺或ニ甲基亞砜。
6.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述燈盞花こ素鈉鹽與式II所示環(huán)糊精的摩爾比為I : 0.5 2，且優(yōu)選為I : I。
7.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述酯化反應的溫度為80 120°C。
8.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述酯化反應的時間為24 72h。
9.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述純化為有機溶劑沉淀法。
10.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述精制為有機溶劑萃取或色譜層祈。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以環(huán)糊精為載體的燈盞花乙素前藥及其制備方法。本發(fā)明燈盞花乙素與環(huán)糊精通過燈盞花乙素的羧基與環(huán)糊精的羥基形成的酯鍵連接。該燈盞花乙素前藥由在強極性有機溶劑中，燈盞花乙素的鈉鹽與磺酰基取代的環(huán)糊精發(fā)生酯化反應，經(jīng)純化和精制制得。本發(fā)明所述燈盞花乙素前藥具有直盲腸釋放特性，生物利用度高，且具有更多親水活性基團，因此具有更好的水溶性，生物相溶性好。本發(fā)明所述燈盞花乙素前藥的制備方法，操作簡單，原料易得，反應條件溫和，可用于燈盞花乙素前藥的大量制備。
文檔編號A61P9/00GK102861342SQ201110190918
公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月7日 優(yōu)先權日2011年7月7日
發(fā)明者楊波, 楊兆祥, 楊健, 張偉, 趙俞林 申請人:昆明制藥集團股份有限公司, 昆明理工大學