專利名稱：：非水性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種獨(dú)特的組合物，含有生物相容性油和非留體消炎藥(NSAID)，其中油或其組分能有效降低NSAID的胃腸道毒性，并提高藥物在治療炎癥、疼痛、發(fā)熱、血栓以及其他疾病，例如中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、阿爾茨海默氏疾病、關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎，以及粘膜炎中的臨床療效。更特選地，本發(fā)明涉及一些制劑，其中，粉末狀NSAID與含有磷脂的生物相容性油直接混合，形成一種藥物，其劑型可以為溶液，糊劑，半固體，分散劑，混懸劑，膠體混懸液或其混合物，該藥物可體內(nèi)(internally)給藥、口服、和/或局部給藥。相關(guān)領(lǐng)域NSAIDs包括一系列物質(zhì)，其中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的是乙酰水楊酸，該藥能抑制許多生物致病過(guò)程，包括發(fā)熱、炎癥、疼痛，血栓以及癌變。由于NSAIDs系列物質(zhì)具有良好的治療效果，其處方藥和非處方藥在全世界都大量消費(fèi)。并且占人口很大比例的人群定期使用NSAIDs，主要包括在美國(guó)的3-4千萬(wàn)類風(fēng)濕病或關(guān)節(jié)炎患者；另外的大量人們服用此類藥物以治療或預(yù)防其他炎癥病癥或損害引起的炎癥和疼痛、痛經(jīng)、發(fā)熱、血栓形成以及相關(guān)的心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌以及阿爾茨海默氏疾病的患者。unsaid類藥物使用的日益增長(zhǎng)帶來(lái)的問(wèn)題，尤其在老年群體中，即此類藥物通常能導(dǎo)致胃腸道(Gi)副作用。3-6該藥物會(huì)引起一些患者的胃部和小腸消化不良(胃疼、灼熱、脹氣或惡心)，糜爛，胃炎/十二指腸炎和潰瘍。使用NSAID還可能引起胃腸道出血，從而導(dǎo)致貧血(不同程度的)或出血，最嚴(yán)重的會(huì)危及生命。7’8大約20-40%經(jīng)常服用NSAID的患者會(huì)出現(xiàn)一種或更多的胃腸道并發(fā)癥。在美國(guó)，由于NSAID的大量廣泛使用，即使是少見(jiàn)的胃腸道并發(fā)癥每年也會(huì)使大約76，000人住進(jìn)醫(yī)院，并使大約7，600失去生命。對(duì)NSAID作用的理解作出主要貢獻(xiàn)之一的是Vane及其合作者在70年代早期作的一些開(kāi)拓性的研究，其研究報(bào)道了化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的NSAID類藥物都具有抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性，其是一種通過(guò)連續(xù)的氧化和過(guò)氧化反應(yīng)催化花生四烯酸向前列腺素(和H2轉(zhuǎn)化的酶。η1在靶細(xì)胞內(nèi)，在特異性的前列腺素合酶的催化下，前列腺素吐被轉(zhuǎn)化成幾種花生酸(eicosanoids)中的一種。所以，通過(guò)可逆或不可逆地抑制COX活性，NSAIDs會(huì)耗竭特定的前列腺素的組織或細(xì)胞液，而研究證明這些前列腺組織液或細(xì)胞液會(huì)加重組織炎癥。12這些發(fā)現(xiàn)之后不久，Upjohn公司的Robert及其合作者證明某些類型的前列腺素都具有顯著的保護(hù)胃腸道上皮細(xì)胞免受一些致潰瘍化合物和/或病癥損害的活性，驗(yàn)證了這些脂類介質(zhì)的“細(xì)胞保護(hù)”功能。13在上述兩個(gè)研究的基礎(chǔ)上，可得出下列結(jié)論=NSAIDs通過(guò)抑制粘膜COX活性，并耗竭特定的細(xì)胞保護(hù)性前列腺素組織或細(xì)胞液，從而引起胃腸道上皮損傷和潰瘍。90年代早期，對(duì)花生四烯酸代謝的研究得到進(jìn)一步發(fā)展。當(dāng)時(shí)一些研究人員鑒別并克隆了又一個(gè)COX同工酶(現(xiàn)稱為C0X-2)，與先前報(bào)道的酶(現(xiàn)稱為C0X-1)在結(jié)構(gòu)和功能上都具有相關(guān)性。C0X-1在大多數(shù)組織包括胃腸道粘膜都能基本(constituitively)表達(dá)，相比之下，C0X-2被證明可以誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要是被細(xì)胞因子以及其他炎癥介質(zhì)所誘導(dǎo)。基于以上研究，以及發(fā)現(xiàn)的C0X-2可在炎癥部位特異表達(dá)，而在非炎癥胃腸道粘膜以低水平或檢測(cè)不到的水平表達(dá)的證據(jù)，19許多藥學(xué)機(jī)構(gòu)開(kāi)始著手開(kāi)發(fā)對(duì)選擇性抑制C0X-2化合物。這類研究隨著兩個(gè)C0X-2選擇性抑制劑，塞來(lái)昔布(Celecoxib)和羅非克西(Rofecoxib)的投放市場(chǎng)而達(dá)到了頂峰。至今公布的臨床前以及臨床數(shù)據(jù)表明這些化合物臨床有效并具有較低的胃腸道粘膜毒性。這個(gè)信息無(wú)論在醫(yī)學(xué)界還是非醫(yī)學(xué)界都引起極大反響，從而在塞來(lái)昔布和羅非克西投放市場(chǎng)的前兩年，處方量達(dá)到空前。M發(fā)明者和許多其他的研究NSAID導(dǎo)致的胃腸道損傷的研究人員關(guān)心的主要問(wèn)題是COX抑制和胃腸道損傷和出血之間的關(guān)聯(lián)并不十分緊密。例如，Ligumsky及其合作者在80年代初期發(fā)表了一系列對(duì)大鼠和狗的研究論文，COX抑制與粘膜損傷之間似乎并無(wú)關(guān)聯(lián)。2527起初，他們驗(yàn)證了乙酰水楊酸及其代謝物水楊酸都能導(dǎo)致犬胃粘膜損傷。雖然乙酰水楊酸會(huì)使細(xì)胞保護(hù)性前列腺素組織衰竭，但水楊酸沒(méi)有COX抑制活性。M在隨后的對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究中，驗(yàn)證了無(wú)論是皮下還是胃部給藥乙酰水楊酸，都會(huì)導(dǎo)致大于90%粘膜COX活性被抑制，盡管胃部給藥乙酰水楊酸時(shí)，只在大鼠的胃部形成潰瘍。26’27Whittle也闡述了消炎痛的引起COX抑制和小腸粘膜損傷之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，因?yàn)槟c道損傷在施用NSAID48小時(shí)后才開(kāi)始形成，此時(shí)COX活性(施用消炎痛之后完全抑制小于3小時(shí))已恢復(fù)正常。飯需要指出的是，一些臨床研究對(duì)粘膜COX抑制并不直接關(guān)聯(lián)NSAID的病原性，即誘導(dǎo)的腸道疾病，的說(shuō)法提供了支持。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與口服給藥NSAID相比，靜脈注射給藥乙酰水楊酸并不會(huì)引起明顯的人胃粘膜組織損傷。Μ另外還發(fā)現(xiàn)，用NSAID治療2-4個(gè)星期后，人的胃粘膜開(kāi)始對(duì)口服乙酰水楊酸或消炎痛的致?lián)p傷作用產(chǎn)生抗性，而這種適應(yīng)性反應(yīng)與COX活性的恢復(fù)無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谘芯科陂gCOX活性一直被完全阻斷。3°近期，即NSAIDs主要通過(guò)抑制粘膜C0X-1導(dǎo)致胃腸道損傷的假設(shè)預(yù)測(cè)由于靶基因破壞而導(dǎo)致這種同工酶缺乏的小鼠，與野生的同窩出生的小鼠相比，更容易產(chǎn)生自發(fā)性粘膜潰瘍，并且對(duì)NSAIDs更敏感。Langenbach及其合作者”報(bào)道C0X-1缺失的動(dòng)物沒(méi)有患檢測(cè)到的胃腸道疾病，甚至對(duì)消炎痛導(dǎo)致的潰瘍更具有抗性。更令人不解的是，Morham等32在隨后的一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)，C0X-2被敲出的大鼠不能生育(viable)，并經(jīng)常死于腹膜炎以及腎臟疾病。許多對(duì)動(dòng)物的研究也支持抑制C0X-2對(duì)機(jī)體有害的可能性。這些研究表明，如果向動(dòng)物施用選擇性C0X-2阻斷劑33’34，腸近端和遠(yuǎn)端的潰瘍會(huì)惡化。至今，還沒(méi)有人類出現(xiàn)類似并發(fā)癥的報(bào)道?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，研究的重點(diǎn)應(yīng)放在探尋NSAIDs導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷的其他的機(jī)制，以及這些信息如何用來(lái)尋找另外的能減少或預(yù)防這些化合物的胃腸道毒性的治療策略。NSAID引起胃腸道疾病的其他的潛在原因這些藥物減少粘膜的血流量，誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附到血管壁上；解偶聯(lián)氧化性磷酸化；由于給質(zhì)子(protonophore)的特性誘導(dǎo)細(xì)胞酸化；使粘膜疏水的，不可潤(rùn)濕的特性減弱，從而增加組織對(duì)魯米諾酸的敏感性。最后一種特性是近15-20年發(fā)明者實(shí)驗(yàn)研究工作的重點(diǎn)。1983年，發(fā)明者在實(shí)驗(yàn)研究中首次發(fā)現(xiàn)犬胃粘膜具有獨(dú)特的疏水表面，其通過(guò)接觸角分析所證實(shí)。41_42此后，發(fā)明者以及其他實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證了許多其他物種的胃粘膜也具有這種不可潤(rùn)濕的表面特性，包括嚙齒類動(dòng)物以及人類。4°’43’44并且，利用生物化學(xué)以及形態(tài)學(xué)技術(shù)證明了該特性是由于細(xì)胞外層表面活性劑類的磷脂層的存在，該磷脂層在粘液凝膠層里或覆蓋于粘液凝膠層。4547發(fā)明者實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn)許多損害胃粘膜的藥物，包括NSAIDs，能將組織從不可潤(rùn)濕的(疏水的)狀態(tài)轉(zhuǎn)變到可潤(rùn)濕的(親水的)狀態(tài)，通過(guò)施用合成的或純化的磷脂可減弱這些損傷。48_51近年來(lái)，研究工作集中在NSAID-磷脂相互作用機(jī)制。在這些研究中，發(fā)明者實(shí)驗(yàn)室得到一些引人注目的發(fā)現(xiàn)=NSAIDs引起粘膜損傷可能由于其與兩性離子的磷脂化學(xué)結(jié)合，如在粘液凝膠層里或覆蓋于粘液凝膠層表面的磷脂酰膽堿(PC)，其靜電結(jié)合部位在兩性離子磷脂，磷脂酰膽堿(PC)的帶正電的膽堿基團(tuán)，和NSAID的帶負(fù)電的基團(tuán)(羧基和磺酰基)之間。κ在此基礎(chǔ)上，我們對(duì)許多NSAIDs的胃腸道毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)，這些NSAIDs在給藥之前預(yù)先與合成的或純化的PC化學(xué)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)這些新的藥物與未修飾的NSAIDs藥物相比，在引起大鼠胃腸道損傷和出血方面具有低得多的損害性。近期的一個(gè)引導(dǎo)性臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)上述方法可以被應(yīng)用于人類疾病中。在這個(gè)為期4天的引導(dǎo)性雙盲交叉臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PC-乙酰水楊酸，其中利用純化的(純度93%)PC，造成的人體胃部損傷比未修飾的乙酰水楊酸顯著減少。有趣的是，發(fā)明者實(shí)驗(yàn)室還確定在發(fā)熱、炎癥/疼痛、血栓和骨質(zhì)疏松的動(dòng)物模型中，PC-NSAIDs比未修飾的藥物具有更好的治療效果和活性，表明這些藥物的低胃毒性不能簡(jiǎn)單地用生物利用度降低來(lái)解釋。5254雖然PC(其他的類似的磷脂)和NSAIDs的結(jié)合物能降低NSAID給藥的毒性，口服給藥該結(jié)合物得不到最滿意的效果，因?yàn)槊坑行┝康慕Y(jié)合物比單獨(dú)的NSAID需要的體積更大。因此，在本領(lǐng)域里，需要尋求一種NSAID和載體的組合物，該組合物能容納增加濃度的NSAID，其中的載體能降低NSAIDs的毒性，并能制備成適合口服給藥，體內(nèi)給藥或局部給藥的制劑。并且，本領(lǐng)域還力求尋找一種能提高自身壽命(self-life)的NSAID組合物，特別是含有乙酰水楊酸的藥物。發(fā)明簡(jiǎn)介普通組合物本發(fā)明提供一種組合物，含有存在于非水液體載體中的相對(duì)高濃度的非留體抗炎藥(NSAID)。本發(fā)明提供一種存在于非水液體載體中的NSAID的組合物，其中載體包含生物相容性油和磷脂。本發(fā)明提供一種存在于非水液體載體中的NSAID的組合物，其中載體包含富含磷脂的生物相容性油。本發(fā)明還提供一種組合物，含有相對(duì)高濃度的存在于非水液體載體中的NSAID，其中載體或其組成能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)相對(duì)疏水屏障的NSAID利用度。本發(fā)明還提供一種組合物，含有相對(duì)高濃度的NSAID，和存在于非水液體載體中的磷脂，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)相對(duì)疏水屏障的NSAID利用度。本發(fā)明提供一種組合物，含有相對(duì)高濃度的存在于非水液體載體中的NSAID，該載體含有磷脂和生物相容性油，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)相對(duì)疏水屏障的NSAID利用度。磷脂的存在還能降低NSAID—般的病原性和/或毒性。因此，磷脂能減少和/或預(yù)防由于施用對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損害，和/或由于施用了其他的NSAIDs，如布洛芬或C0X-2抑制劑導(dǎo)致的腎和/或心血管副作用。具體地，本發(fā)明第一方面涉及一種含有非水載體的組合物，該載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)，并且其中該組合物能預(yù)防、減少和/或治療組織潰瘍、組織炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，其中載體含有生物相容性油，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10%至約40%重量比。更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約30%重量比。更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約20%重量比。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，其中NSAID與載體的重量比為約101至約110。更優(yōu)選地，其中重量比為約21至約11。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，其中NSAID選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及結(jié)合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中磷脂能降低NSAID的胃腸道毒性。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中該組合物能提高NSAID能治療和/或預(yù)防炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病的療效和/或活性。本發(fā)明第二方面涉及一種制備含有NSAID的制劑的方法，包括以下步驟將治療有效量的NSAID加入到含有足夠量磷脂的非水載體中，形成非水溶液、糊劑、半固體、混懸劑、分散劑、膠體混懸劑或其混合物，其中該組合物降低了NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)，和/或提高了NSAID的療效和/或活性，能治療、預(yù)防或減少炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。更優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10%至約40%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約30%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約20%重量比。6優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID與載體的重量比為約101至約110；更優(yōu)選地，其中重量比為約21至約11。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及結(jié)合物。本發(fā)明第三方面涉及一種含有水乳劑或微乳劑的組合物，該水乳劑或微乳劑包括水相和非水相，任選包括乳化劑，其中水相為生物相容性水溶液，非水相包括含有磷脂的非水載體，以及任選含有治療有效量的NSAID，其中磷脂有足夠的量來(lái)預(yù)防或減少組織潰瘍，并且當(dāng)NSAID存在時(shí)，能減少NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)，并且該組合物能預(yù)防、減少和/或治療組織潰瘍、組織炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中載體含有生物相容性油，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10%至約40%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約30%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約20%重量比。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中NSAID與載體的重量比為約101至約110;更優(yōu)選地，其中重量比為約21至約11。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中NSAID選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及結(jié)合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中磷脂能降低NSAID的胃腸道毒性。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，該組合物能提高NSAID治療/預(yù)防炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病的療效和/或活性。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中組合物以漱口或沖洗的形式來(lái)治療口部潰瘍和/或粘膜炎引發(fā)的炎癥，其中口部包括口腔、牙齦和牙齒。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中組合物以滴眼液或沖洗的形式用來(lái)治療葡萄膜炎引發(fā)的眼部炎癥。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上述組合物中，其中組合物可以飲用來(lái)治療口、食管和/或胃腸道的粘膜炎癥。本發(fā)明第四方面涉及一種制備含有NSAID的制劑的方法，包括以下步驟將治療有效量的NSAID加入到含有足夠量磷脂的非水載體中，形成非水組合物，以溶液、糊劑、半固體、混懸劑、分散劑、膠體混懸劑或其混合物形式存在；以及在有或無(wú)乳化劑的條件下，在生物相容性水溶液中乳化該非水組合物，其中該組合物降低了NSAID的病原性，包括GI潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)、和/或提高了NSAID的療效和/或活性，能治療、預(yù)防或減少炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。更優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10%至約40%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約30%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約20%重量比。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID與載體的重量比為約101至約110；更優(yōu)選地，其中重量比為約21至約11。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID選自乙酰水楊酸、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥保泰松、保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及結(jié)合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，進(jìn)一步含有以下步驟剪切乳化的物質(zhì)以形成微乳劑。本發(fā)明第五方面涉及一種治療炎癥的方法，含有以下步驟向動(dòng)物，包括人，施用含有非水載體的組合物，該載體包括治療有效量的NSAID和足夠量的磷脂，其中磷脂的量能降低NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)、和/或提高NSAID療效和/或活性，能治療、預(yù)防或減少炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。更優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10%至約40%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約30%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約20%重量比。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID與載體的重量比為約101至約110；更優(yōu)選地，其中重量比為約21至約11。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID選自乙酰水楊酸、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥保泰松、保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及結(jié)合物。本發(fā)明第六方面涉及一種預(yù)防或治療組織潰瘍和/或炎癥的方法，包含以下步驟向動(dòng)物，包括人，施用含有非水載體的組合物，該載體任選含有治療有效量的NSAID,以及足夠量的磷脂，其中磷脂的量能預(yù)防由放療和/或化療引起的粘膜潰瘍和/或炎癥，并且，當(dāng)NSAID存在時(shí)，能降低NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)、和/或提高NSAID療效和/或活性，減少與放療和/或化療有關(guān)的炎癥、疼痛、和/或發(fā)熱。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。更優(yōu)選地，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10%至約40%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約30%重量比；更優(yōu)選地，其中濃度為約10%至約20%重量比。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID與載體的重量比為約101至約110；8更優(yōu)選地，其中重量比為約21至約11。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，其中NSAID選自乙酰水楊酸、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥保泰松、保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及結(jié)合物。制備普通組合物的通用方法本發(fā)明還提供一種制備含有存在于非水液體載體中的NSAID的組合物的方法，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結(jié)合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物。本發(fā)明還提供一種制備含有存在于含有磷脂的非水液體載體中的NSAID的組合物的方法，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結(jié)合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液以及包含磷脂-NSAID結(jié)合復(fù)合物的混合物。本發(fā)明還提供一種制備含有NSAID的組合物的方法，該NSAID存在于包含磷脂酰膽堿的生物相容性油的非水液體載體中，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結(jié)合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液以及包含磷脂酰膽堿-NSAID結(jié)合復(fù)合物的混合物。本發(fā)明還提供一種制備含有存在于非水液體載體中的NSAID的組合物的方法，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結(jié)合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物，其中載體包含含磷脂的生物相容性油或生物相容性油以及磷脂或其混合物。乳化組合物本發(fā)明還提供含有非水載體的組合物的水乳劑，其中載體包含生物相容性油，能產(chǎn)生治療有益效果的足夠量的磷脂，以及從零到治療有效量的NSAID，當(dāng)NSAID存在時(shí)，磷脂的量能足夠降低NSAID的病原性。該水乳劑還含有生物相容性乳化劑，以長(zhǎng)時(shí)間保持該組合物的乳化狀態(tài)。優(yōu)選地，對(duì)于口服或注射到組織或器官的乳化組合物的粒徑足夠小，不會(huì)引起不良反應(yīng)。對(duì)于靜脈注射或動(dòng)脈注射劑，優(yōu)選使用微乳劑，其平均粒徑可小至約0.5至約10μm,優(yōu)選地，為約1至約5μm。本發(fā)明還提供一種含有非水載體的組合物的水性微乳劑(microemulsion)，其中載體包含生物相容性油，以產(chǎn)生治療有益效果的足夠量的磷脂，以及零到治療有效量的NSAID,并且NSAID存在時(shí)，磷脂的量也足夠降低NSAID的病原性。該水乳劑還含有生物相容性乳化劑，以長(zhǎng)時(shí)間保持該組合物的乳化狀態(tài)。制備乳化組合物的方法本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明的水乳劑的方法，包括以下步驟在有或無(wú)乳化劑存在的情況下將預(yù)定量的本發(fā)明的期望的非水組合物加到水溶液中，用足夠長(zhǎng)的時(shí)間混合組合物和溶液，形成乳劑，其中該乳化劑如果存在，其量足夠形成穩(wěn)定的乳劑。本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明的水性微乳劑的方法，包括以下步驟在有或無(wú)乳化劑存在的情況下將預(yù)定量的本發(fā)明的期望的非水組合物到水溶液中，用足夠長(zhǎng)的時(shí)間混合組合物和溶液形成乳劑，并在微乳化條件下剪切(shear)乳劑，從而形成微乳劑，其中該乳化劑如果存在，其量足夠形成穩(wěn)定的微乳劑。乳化劑任選的原因是因?yàn)榱字旧砭哂幸欢ǖ娜榛匦?。治療炎癥的組合物本發(fā)明還提供一種能減少組織炎癥的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物減少組織炎癥時(shí)的NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激(irritation)。本發(fā)明還提供一種能減少術(shù)后組織、器官和/或傷口炎癥及其所引起的其他癥狀的治療，其中組合物含有非水載體，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，或該組合物包含分散非水載體組合物(如，乳劑或微乳劑)的水溶液，其中組合物減少組織炎癥時(shí)的NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激。組合物可以為軟膏劑、噴劑，包覆在搽劑上，包覆在生物可降解基質(zhì)(substrate)等劑型。治療血小板凝集的組合物本發(fā)明還提供一種減少血小板凝集的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，或分散非水載體組合物(如，乳劑或微乳劑)的水溶液，其中組合物減少血小板凝集時(shí)的NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激。治療發(fā)熱的組合物本發(fā)明還提供一種具有退熱活性的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，或分散了非水載體組合物(如，乳劑或微乳劑)的水溶液，其中組合物退熱時(shí)的NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激。治療潰瘍組織的組合物本發(fā)明提供治療潰瘍組織的組合物，該組合物含有水乳劑或微乳劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，或非水載體，該載體包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量能足夠減少組織潰瘍，和NSAID，如果存在，能減少組織潰瘍面的炎癥。治療口腔潰瘍的組合物本發(fā)明還提供一種含有水乳劑或微乳劑的漱口劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量能足夠減少口腔潰瘍，以及NSAID,如果存在，能減少口腔潰瘍面的炎癥，并且，磷脂的不僅能充分減少口腔潰瘍，還能減少目前NSAID導(dǎo)致的組織損傷。治療口、食管和胃腸道潰瘍的組合物本發(fā)明還提供一種可飲用的藥物，含有水乳劑或微乳劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能減少口、食道和/或胃腸道潰瘍，其中NSAID，如果存在，能減少口、食管和/或胃腸道潰瘍面的炎癥，并且，磷脂的量不僅足夠能減少口、食管和/或胃腸道潰瘍區(qū)，還能減少目前NSAID導(dǎo)致的組織損傷。治療眼部炎癥的組合物本發(fā)明還提供一種滴眼液，含有水乳劑或微乳劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和存在于水溶液中零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能減少眼部炎癥和/或潰瘍或刺激，以及NSAID，如果存在，能緩解眼部鞏膜，眼色素層，晶狀體或脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的炎癥，并且，有效量的磷脂不僅能減少眼部炎癥，還能減少目前NSAID導(dǎo)致的組織損傷。治療潰瘍組織的方法本發(fā)明還提供治療口、食管、胃腸道，和/或眼部炎癥和/或潰瘍疾病的方法，該方法是通過(guò)施用本發(fā)明的乳劑或微乳劑實(shí)現(xiàn)的。治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的組合物本發(fā)明還提供一種組合物，可通過(guò)口服給藥或體內(nèi)給藥治療脊髓損傷，中風(fēng)和/或腦外傷。其中該組合物含有非水性載體，該載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，或非水載體，該載體包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂能增加NSAID穿過(guò)血腦屏障或進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)，使得更多的NSAID能到達(dá)損傷部位，并減少炎癥發(fā)生，其中NSAID能緩解炎癥，血小板凝集，疼痛(nociceptive)感知，炎癥引起的細(xì)胞死亡和/或凋亡。治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法本發(fā)明還提供治療脊髓損傷，中風(fēng)和/或腦外傷的方法，該方法通過(guò)口服給藥和/或通過(guò)注射本發(fā)明組合物直接給藥，其中直接給藥為給藥到靜脈(靜脈注射給藥)，動(dòng)脈(動(dòng)脈注射給藥)或直接到損傷部位(直接給藥)，其中磷脂能增加通過(guò)血腦屏障的NSAID的運(yùn)輸，使得更多的NSAID能到達(dá)損傷部位，并減少靜脈注射和動(dòng)脈注射給藥的炎癥，并且，無(wú)論以任何形式給藥，磷脂都能降低NSAID的病原性。本發(fā)明還提供一種改善脊髓損傷(如，慢性疼痛綜合征)、中風(fēng)和/或腦外傷癥狀的藥物。其中該藥物是水乳劑或微乳劑，包含存在于油基載體中的相對(duì)高濃度的NSAID，該載體包含磷脂，其中NSAID和磷脂形成結(jié)合復(fù)合物，其中組合物含有能有效減少外傷組織腫脹足夠濃度的NSAID，以及含有能降低NSAID對(duì)外傷組織的毒性的足夠濃度的磷脂。治療阿爾茨海默氏疾病的組合物本發(fā)明還提供能預(yù)防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病有關(guān)的癥狀的組合物，組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能預(yù)防阿爾茨海默氏疾病癥狀的發(fā)作，或緩解阿爾茨海默氏疾病的癥狀。治療阿爾茨海默氏疾病的方法本發(fā)明還提供能預(yù)防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病有關(guān)的癥狀方法，包括以下步驟根據(jù)治療方案，通過(guò)口服和/或體內(nèi)施用本發(fā)明組合物。參考下列詳述以及附錄的說(shuō)明性附圖使本發(fā)明更易于理解，在附圖中同樣的要素編號(hào)一致。圖1表明與單獨(dú)給藥乙酰水楊酸(ASA)造成的大量的大鼠胃部受損相比，施用三種乙酰水楊酸卵磷脂(LEC，使用卵磷脂油，Phosal35SB)制劑引起的胃部損傷顯著減少，其中ASA=LEC的重量比為約10.5，11至約12;圖2表明，消炎痛，劑量為10mg/kg時(shí)引起胃腸道出血數(shù)量急劇增加，而通過(guò)胃腸11道施用與Wiosal35SB聯(lián)合給藥的同等劑量的消炎痛，胃腸道出血的大鼠數(shù)量顯著下降，其中NSAID與卵磷脂的重量比為1:1;圖3表明，布洛芬(被認(rèn)為是常規(guī)的NSAIDs中對(duì)大鼠毒性最小的藥物之一)，劑量為100mg/kg，引起胃腸道出血數(shù)量輕度增加，而通過(guò)胃腸道施用與W1Osal35SB聯(lián)合給藥的同等劑量的布洛芬，胃腸道出血的大鼠數(shù)量顯著下降，其中NSAID與卵磷脂的重量比為1:1;圖4表明，乙酰水楊酸，劑量為10mg/kg時(shí)能輕度提高大鼠受傷爪子的痛覺(jué)閾值，而將同等劑量的乙酰水楊酸與卵磷脂油聯(lián)合用藥時(shí)，各重量比都經(jīng)過(guò)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，其止痛活性顯著提高；圖5表明，布洛芬，劑量為25mg/kg時(shí)能輕度但不顯著地提高大鼠發(fā)炎爪子的壓痛閾值，而將同等劑量的布洛芬與卵磷脂油以重量比為11聯(lián)合用藥時(shí)，其止痛活性顯著提尚；圖6表明，消炎痛，劑量為％ig/kg時(shí)能輕度但不顯著地提高大鼠發(fā)炎爪子的壓痛閾值，而將同等劑量的消炎痛與卵磷脂油以重量比為11聯(lián)合用藥時(shí)，其止痛活性顯著提尚；圖7A用圖表形式描述了通過(guò)用PC-布洛芬和布洛芬治療逆轉(zhuǎn)痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的數(shù)據(jù)，該痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)是由脊髓損傷(SCI)引起的；圖7B用圖表形式描述了通過(guò)用PC-布洛芬和布洛芬治療而逆轉(zhuǎn)超敏反應(yīng)有關(guān)的數(shù)據(jù)，該痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)是由脊髓損傷(SCI)引起的；圖8用圖表形式給出了在脊髓損傷后5星期的大鼠中，與PC-布洛芬和布洛芬的止痛活性有關(guān)的數(shù)據(jù)；圖9用圖表形式給出了用PC-布洛芬和布洛芬治療脊髓損傷的大鼠，6星期體重增加的有關(guān)數(shù)據(jù)；圖10用圖表形式給出了用PC-布洛芬和布洛芬治療脊髓損傷(SCI)的大鼠的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)相關(guān)的數(shù)據(jù)；圖11用圖表形式描述了與同等劑量的未修飾的乙酰水楊酸相比，PC-乙酰水楊酸復(fù)合物以70%的比例顯著降低了易感群體中胃糜爛數(shù)量，并且這種胃毒性的降低并不涉及藥物COX抑制活性的改變；圖12用圖表形式描述了乙酰水楊酸和PC-乙酰水楊酸都能同等地抑制大于85%的(胃)竇COX活性；圖13A和B用圖表形式描述了口服給藥鹽水，DPPC，ASAQOmg/kg)，或ASA與DPPC的復(fù)合物30分鐘后大鼠血小板中的TXB2濃度。制備PRP，并用AA^nM)凝集。通過(guò)RIA檢測(cè)TXB2。結(jié)果表示為平均值士SEM;n=3.*=ρ<0.050vsASA-縮寫DPPC=二棕櫚磷脂酰膽堿；AA=花生四烯酸；pRP=富含血小板的血漿；TXB=血栓烷；圖1用圖表形式描述了向大鼠胃部單獨(dú)給藥20mg/kgASA或與DPPC聯(lián)合給藥對(duì)腹部主動(dòng)脈生成6KPGF1α的影響。1小時(shí)后，將該主動(dòng)脈摘除，每個(gè)主動(dòng)脈環(huán)在含有25mMAA的Tris-HCl緩沖液中37°C培養(yǎng)10分鐘。通過(guò)RIA檢測(cè)6KPGF1α。*=ρ<0.050vsASA；**=ρ<0.OOlvs鹽水；η=4；圖14A用圖表形式描述了在血栓形成過(guò)程中，向兔施用了2.5mg/kg的未修飾的乙酰水楊酸或乙酰水楊酸與DPPC復(fù)合物以及鹽或PC對(duì)照物時(shí)，血液流速(kHz)的代表性記錄；圖14B用圖表形式描述了在兔子動(dòng)脈血栓模型中，2.5mg/kg乙酰水楊酸，在有或無(wú)DPPC情況下，對(duì)血栓重量的影響*=ρ<0.00IvsASA；圖14C用圖表形式描述了在兔動(dòng)脈血栓模型中，2.5mg/kg乙酰水楊酸，在有或無(wú)DPPC情況下，對(duì)頸動(dòng)脈的PGI2與TXA2比值的影響；圖15用圖表形式給出了與大鼠肝損害有關(guān)的數(shù)據(jù)，以給藥M小時(shí)后血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的水平增高為指標(biāo)，給藥方案是向禁食的大鼠單獨(dú)口服給藥對(duì)乙酰氨基酚(800mg/kg)或與P35SB以重量比為11和12聯(lián)合給藥。術(shù)語(yǔ)下列術(shù)語(yǔ)具有下面闡明的含義，與其常規(guī)定義相同或不同術(shù)語(yǔ)"NSAID"是指任何種類的通常屬于非甾體消炎藥的藥物，包括，但不限于，布洛芬、炎痛喜康、水楊酸鹽、乙酰水楊酸、萘普生、消炎痛、雙氯酚酸鈉、對(duì)乙酰氨基酚、C0X2抑制劑或其任何混合物。術(shù)語(yǔ)"基本沒(méi)有"是指組合物，其中包含一種指定組分，該組分的量為生物學(xué)惰性和/或不具有活性，優(yōu)選地，該成分的量為小于指定組分的0.10%重量比，特選地，優(yōu)選小于約0.01%重量比。術(shù)語(yǔ)〃相對(duì)高濃度〃是指NSAID與載體的重量比為約101至約110。優(yōu)選地，NSAID與載體的重量比為約51至約15，特選地，為約21至12，更特選為約21至11。術(shù)語(yǔ)兩性離子的磷脂包括大量的磷脂，包括，但不限于，磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其他的神經(jīng)酰胺，以及多種其他的兩性離子的磷脂。術(shù)語(yǔ)"生物相容性油"是指任何一種FDA批準(zhǔn)的人用或動(dòng)物用的油。術(shù)語(yǔ)"體內(nèi)給藥"是指，不首先經(jīng)過(guò)消化道，使藥物直接進(jìn)入血液，組織部位，器官等的任何給藥方式。術(shù)語(yǔ)〃口服給藥〃或是指通過(guò)口腔給藥。術(shù)語(yǔ)"局部給藥"是指向表面給藥，如皮膚、粘液凝膠層、眼部、在外科手術(shù)中暴露的組織和/或器官，或其他暴露的機(jī)體組織。術(shù)語(yǔ)"結(jié)合復(fù)合物"是指NSAID和磷脂之間的非共價(jià)化學(xué)和/或物理相互作用，如NSAID和兩性離子的磷脂之間的相互作用。術(shù)語(yǔ)"兩性離子"是指在生物的PH值環(huán)境下同時(shí)含有帶正電和負(fù)電功能團(tuán)的分子。術(shù)語(yǔ)"陰離子磷脂"是指在生物的PH值環(huán)境下總體上帶負(fù)電的磷脂。術(shù)語(yǔ)"中性脂類"是指不帶電的脂類。術(shù)語(yǔ)"乳劑"是指一不混合相在另一不混合相中的混懸液，其存在形式為第一相的小液滴存在與第二相中。在此，術(shù)語(yǔ)乳劑包括迅速分層或不分層的混懸液，所以包括穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的乳劑。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的乳劑"是指制備后能保持至少一天不分層，優(yōu)選地，至少一個(gè)星期不分層，特選地，至少一個(gè)月不分層，更特選地，永遠(yuǎn)保持乳劑狀態(tài)的水包油混合物。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的微乳劑"是指制備后能保持至少一天不分層，優(yōu)選地，至少一個(gè)星期不分層，特選地，至少一個(gè)月不分層，更特選地，永遠(yuǎn)保持乳劑狀態(tài)的水包油混合物。術(shù)語(yǔ)"相對(duì)疏水屏障"是指任何具有疏水特性的體表的、體內(nèi)的、細(xì)胞或亞細(xì)胞屏障，通常能阻擋或減少親水試劑穿越屏障。這類屏障包括，但不限于，粘液凝膠層(mucusgellayer)、質(zhì)膜(細(xì)胞膜)、血腦屏障，或任何其他的疏水物質(zhì)比親水物質(zhì)更容易通過(guò)的動(dòng)物(包括人類)的屏障。發(fā)明詳述本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)可以制備出一種獨(dú)特的含有非水性液體生物相容性載體的藥用制劑；該載體包含磷脂，任選包含NSAID，該制劑能促進(jìn)粘膜組織潰瘍的修復(fù)和/或降低NSAID給藥的致病效果。當(dāng)NSAID存在時(shí)，NSAID與載體的重量比一般為約101至約110，因此可以得到高濃度NSAID載體混合物，從而對(duì)NSAID具有意想不到的低胃腸道毒性和更好的臨床療效。優(yōu)選地，NSAID與載體的重量比為約51至約15，特選地，為約21至12，更特選為約21至11。對(duì)于含有NSAID的組合物，本發(fā)明簡(jiǎn)化只在NSAID引起的潰瘍疾病，和后爪急性炎癥的嚙齒類動(dòng)物模型中應(yīng)用。該制劑的劑型包括溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物。對(duì)于不含NSAID的組合物，磷脂本身就對(duì)預(yù)防和/或減少組織潰瘍，尤其是放療和/或化療引起的組織潰瘍具有有益的療效。該非水性液體生物相容性載體包含生物相容性油或多種生物相容性油的混合物或類似油類物質(zhì)。生物相容性油或油的混合物可自然地含有磷脂，或加入到其中的磷脂。載體中自然含有的或通過(guò)加入的磷脂的量足夠能預(yù)防、減少、治療組織潰瘍或，當(dāng)制劑中含有NSAID，足夠能降低NSAID的病原性，如胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害，和/或心血管疾病和/或副作用，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓、心絞痛、中風(fēng)和心肌梗塞。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)上述組合物的水乳劑或微乳劑能治療來(lái)自以及對(duì)各種癌癥進(jìn)行放療和/或化療引起的口、食管以及胃腸道潰瘍。該乳劑或微乳劑可以在放療和/或化療后，放療和/或化療期間，放療和/或化療前，單獨(dú)給藥或以組合方案給藥。在之前的發(fā)明者以及其他研究者的出版物以及專利中，含有磷脂和NSAID的組合物通過(guò)下列方式制備先將組分溶解于有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇或氯仿中，然后通過(guò)蒸餾或蒸發(fā)除去溶劑；或?qū)SAID溶解于加入了磷脂的水溶液，然后凍干。這些方法使兩種組分之間可以產(chǎn)生化學(xué)作用，形成復(fù)合物。在這些制備中，經(jīng)常使用磷脂酰膽堿(PC)作為磷脂，這些磷脂可以通過(guò)合成制得，如二棕櫚磷脂酰膽堿(DPPC)，也可通過(guò)純化或半純化制得。本發(fā)明廣泛涉及含有非水液體載體的藥用制劑或組合物，該載體含有磷脂，任選含有NSAID，其中磷脂的量足夠能預(yù)防、減少、治療組織潰瘍和/或炎癥，并且存在NSAID時(shí)，磷脂的量能有效降低NSAID的病原性。制劑一般為粘性溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑，膠體混懸液及其混合物，并能口服給藥、直接給藥、體內(nèi)給藥或局部給藥。本發(fā)明廣泛涉及含有非水液體載體的藥用制劑或組合物，該載體含有磷脂和NSAID，其中磷脂的量足夠能預(yù)防、減少、治療組織潰瘍，并能減少NSAID的胃腸道毒性。使用非水液體載體能容納含有高濃度的NSAID組合物的形成，從而減少治療有效量的NSAID的體積。制劑一般為粘性溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑，膠體混懸液及其混合物，并能口服給藥，體內(nèi)給藥或局部給藥。本發(fā)明還廣泛涉及一種制備藥用制劑的方法，包括以下步驟將固體NSAID與非水載體結(jié)合，其中載體含有含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油和磷脂，或其混合物，形成含有高濃度的NSAID的組合物，降低了NSAID的毒性。本發(fā)明還廣泛涉及治療炎癥，疼痛或其他的用NSAID能治療的疾病的方法。該方法是通過(guò)施用有效量的包含非水液體載體的藥用制劑，該載體含NSAID和磷脂，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，其中NSAID為治療有效量，其中磷脂-NSAID結(jié)合物使每劑中施用的NSAID的量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到同樣治療效果所需的NSAID的量。本發(fā)明還廣泛涉及預(yù)防、減少和/或治療潰瘍組織和/或緩解炎癥、疼痛或其他的用NSAID能治療的組織炎癥和/或潰瘍關(guān)聯(lián)的疾病的方法。該方法是通過(guò)施用有效量的藥用制劑，該制劑含有磷脂，任選含有存在于非水載體中的NSAID，其中載體為生物相容性油或其混合物。特別地，發(fā)明者發(fā)現(xiàn)獨(dú)特的藥用制劑具有意想不到的低胃腸道毒性和改善的臨床療效，其中該制劑含有磷脂，如未純化的天然含有磷脂的卵磷脂油的生物相容性油。其中制劑的劑型為溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑，膠體混懸液及其混合物或組合物。可通過(guò)將生物相容性油與磷脂，任選與NSAID結(jié)合很方便地制備組合物，其中NSAID以粉末直接加入未加工的或半加工的卵磷脂油，形成糊劑、半固體、分散劑或膠體混懸液或類似組合物，該類似組合物可加入到軟或硬明膠膠囊或vegicaps(VitaHerbNutraceuticalsofPlacentia,CA)中用于口服給藥，還可注射入體內(nèi)給藥，或皮膚局部給藥。另一個(gè)意外地發(fā)現(xiàn)為這種與通過(guò)上述常規(guī)制法制備的PC-NSAID產(chǎn)物相似的制劑，在NSAID引起的嚙齒類動(dòng)物潰瘍疾病模型中具有顯著的低胃腸道(GI)毒性，如圖1，觀15所示；并且，還提高了在急性炎癥爪模型中治療炎癥/疼痛的療效(如圖3&4所示)，以及慢性脊髓損傷模型中的治療炎癥/疼痛的療效(如圖7&8所示)。通常，NSAID與含磷脂的油的重量比范圍為約101至約110，優(yōu)選地，為約41至約14，特選地，為約21至約12，更特選地，為約21至約11。本發(fā)明用到的天然含有磷脂的油，一般含有為約10至約15%重量比的磷脂，優(yōu)選地，為約10%重量比至約20%重量比的磷脂，特選地，為約10%重量比至約40%重量比的磷脂。但是，磷脂的量可以更多或更少。但是，當(dāng)顯著低于10%重量比時(shí)，需要考慮治療有效量或與任何添加的NSAID結(jié)合的足夠量。當(dāng)高于約40%重量比時(shí)，需要將純化的磷脂加入到天然含有磷脂的生物相容性油中，如卵磷脂油。對(duì)于含有低量磷脂(低于約10%重量比)的生物相容性油，可將磷脂加入其中。在磷脂的濃度高約90%重量比情況下，仍可制備這種油-磷脂結(jié)合物。但是，優(yōu)選的結(jié)合物中含磷脂的量為約10%重量比至約90%重量比，特選地，為約20%重量比至約80%重量比，更特選地，為約20%重量比至約60%重量比，更特選地，為約20%重量比至約40%重量比。一般情況下使用含NSAID的本發(fā)明組合物的劑量范圍在5mg每劑和500mg每劑之間。當(dāng)然，也可制備更低和更高劑量的制劑；但是，此劑量范圍包括市售NSAIDs的典型使用劑量范圍。優(yōu)選地，NSAID劑量范圍為約IOmg至約325mg每劑，特選地，為約25mg至約200mg每劑，更特選為約50mg至約IOOmg每劑。應(yīng)注意在每片或其他劑型單位中，各種NSAID藥物含有不同的劑量范圍，這些范圍包括了當(dāng)服用含本發(fā)明所用到的NSAID的制劑時(shí)，患者一般所使用的所有范圍。還應(yīng)注意本發(fā)明組合物不僅只含有NSAID，還含有存在于非水性液體載體中的NSAID，該載體含有磷脂，其中磷脂的量，如果存在NSAID，在降低NSAID的病原性的同時(shí)，能提高NSAID的治療效果。這些NSAID導(dǎo)致的疾病當(dāng)然是NSAID特異性的，包括，但不限于，胃腸道損傷，如潰瘍、出血等(即使不是所有的NSAIDs，也是大部分的NSAIDs)、肝損害(如對(duì)乙酰氨基酚)、腎損害(如布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、C0X-2抑制劑)、心臟損害(如C0X-2抑制劑)等。由于NSAID-磷脂結(jié)合復(fù)合物的使用，降低了獲得預(yù)定的治療效果或反應(yīng)(退熱、減少炎癥、減少血小板凝集等)所必須的NSAID的毫克劑量。毫克劑量降低的倍數(shù)在約1倍至約15倍之間。優(yōu)選地，降低的倍數(shù)在約1倍至約10倍之間。如文中給出的數(shù)據(jù)表明，這種含有磷脂-NSAID復(fù)合物的組合物的增加的生物活性，并沒(méi)有導(dǎo)致NSAID的毒性的相當(dāng)增加，反而意外地降低了NSAID的病原性。對(duì)于更嚴(yán)重的疾病，如關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏疾病、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷，或其他用NSAIDs和/或磷脂能治療更嚴(yán)重的疾病，每天必需的NSAID的給藥劑量一般更高。典型地，每天的給藥劑量范圍為約IOOmg至約5000mg每天，優(yōu)選地，為約500mg至約3000mg每天，特選地，為約750mg至約3000mg每天，更特選為約IOOOmg至約3000mg每天。而且，磷脂-NSAID復(fù)合物活性提高能得到更好的治療效果，同時(shí)不增加NSAID的病原性或毒性。當(dāng)然，NSAID的生物活性的提高允許降低NSAIDs的給藥劑量。從一般的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律可知，依照病人的情況以及其他因素，當(dāng)施用本發(fā)明劑型的NSAID時(shí)，必需的劑量范圍在治療某種具體疾病時(shí)推薦劑量的5%至100%之間，其中NSAID溶解、分散、混懸或混合于非水載體，一種生物相容性油，其中含有足夠量的磷脂能在降低NSAID的病原性的同時(shí)提高NSAID活性。優(yōu)選地，劑量范圍為治療某種具體疾病時(shí)必需推薦劑量的約10%至約90%，特選地，為治療某種具體疾病時(shí)必需推薦劑量的約10%至約50%。在PhysiciansDeskReference(PDR),AMApublication，F(xiàn)DA出版物等已制定了標(biāo)準(zhǔn)的刊物中公開(kāi)了治療特定疾病所需的特定的NSAID的推薦劑量。本發(fā)明組合物還包括(1)藥學(xué)可接受量的抗氧化劑，選自維生素A、維生素C、維生素E或其他經(jīng)FDA批準(zhǔn)的人和動(dòng)物使用的抗氧化劑，及其混合物或結(jié)合物；(2)藥學(xué)可接受量的多價(jià)陽(yáng)離子，選自銅、鋅、金、鋁以及鈣及其混合物或結(jié)合物；C3)藥用量的制劑，能增加流動(dòng)性、擴(kuò)散性或滲透性，選自二甲基亞砜/DMS0、丙二醇/PPG、和中等鏈的甘油三酯/MCT及其混合物或結(jié)合物；(4)藥用量的食物染色劑或無(wú)毒染料；(5)藥用量的矯味劑；(6)賦形劑；和/或(7)輔劑。一般組合物本發(fā)明涉及一種組合物，含有相對(duì)高濃度的存在于非水載體中的非留體消炎藥(NSAID)。優(yōu)選地，載體包含生物相容性油以及磷脂，或富含磷脂的生物相容性油。載體天然含有和/或通過(guò)加入足夠量的磷脂，從而降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)相對(duì)疏水屏障的NSAID利用度。優(yōu)選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂-NSAID結(jié)合復(fù)合物。特選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂酰膽堿-NSAID結(jié)合復(fù)合物。本發(fā)明涉及一種組合物，含有相對(duì)高濃度的存在于非水液體載體中的NSAID，該載體含有磷脂和生物相容性油，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，并能提高穿越動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)相對(duì)疏水屏障的NSAID利用度。其中組合物的劑量足夠能產(chǎn)生有效給藥治療有效量的NSAID和/或磷脂的釋放，其中NSAID劑量為1-10倍少于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量。優(yōu)選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂-NSAID結(jié)合復(fù)合物。特選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂酰膽堿-NSAID結(jié)合復(fù)合物。本發(fā)明組合物中的磷脂還降低NSAID的一般和特異性病原性和/或毒性。所以，磷脂降低和/或預(yù)防由于施用了對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損害，和/或腎，和/或由于施用了其他NSAIDs(如布洛芬或C0X2抑制劑)導(dǎo)致的心臟損害。制備一般組合物的一般方法本發(fā)明還涉及一種制備組合物的方法，該組合物含有存在于非水液體載體中的NSAID，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結(jié)合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物，這些制劑含有相對(duì)高濃度的NSAID。優(yōu)選地，載體包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油和磷脂。優(yōu)選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂-NSAID結(jié)合復(fù)合物。特選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂酰膽堿-NSAID結(jié)合復(fù)合物。乳化組合物。本發(fā)明還涉及含有非水載體的組合物的水乳劑，其中載體含有生物相容性油，能產(chǎn)生治療有益效果的足夠量的磷脂，和零到治療有效量的NSAID，當(dāng)NSAID存在時(shí)，磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性。該水乳劑還含有生物相容性乳化劑，以長(zhǎng)時(shí)間保持該組合物的乳化狀態(tài)。優(yōu)選地，載體包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油以及磷脂。優(yōu)選地，得到的乳劑中的組合物含相對(duì)高濃度的磷脂-NSAID結(jié)合復(fù)合物。特選地，得到的組合物包含相對(duì)高濃度的磷脂酰膽堿-NSAID結(jié)合復(fù)合物。本發(fā)明還涉及一種含有非水載體的組合物的水性微乳劑，其中載體含有生物相容性油，能產(chǎn)生治療有益效果的足夠量的磷脂，以及零到治療有效量的NSAID，當(dāng)NSAID存在時(shí)，磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性。該水性微乳劑還含有生物相容性乳化劑，從而長(zhǎng)時(shí)間保持該組合物的微乳狀態(tài)。優(yōu)選地，載體包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油以及磷脂。優(yōu)選地，得到的乳劑包括含有相對(duì)高濃度的磷脂-NSAID結(jié)合復(fù)合物的組合物。特選地，得到的組合物含有相對(duì)高濃度的磷脂酰膽堿-NSAID結(jié)合復(fù)合物。制備乳化組合物的方法本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明的水乳劑的方法，包括以下步驟在有或無(wú)乳化劑存在的情況下將預(yù)定量的本發(fā)明的期望非水組合物加到水溶液中，用足夠長(zhǎng)的時(shí)間混合組合物和溶液形成乳劑，其中乳化劑，如果存在，其量足夠能形成穩(wěn)定的乳劑。本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明的水性微乳劑的方法，包括以下步驟在有或無(wú)乳化劑存在的情況下將預(yù)定量的本發(fā)明的期望的非水組合物加到水溶液中，用足夠長(zhǎng)的時(shí)間混合組合物和溶液形成乳劑，然后在微乳化條件下剪切乳劑形成微乳劑，其中乳化劑，如果存在，其量足夠能形成穩(wěn)定的微乳劑。乳化劑可選的原因是因?yàn)榱字旧砭哂幸欢ǔ潭鹊娜榛匦?。治療炎癥的組合物本發(fā)明還涉及一種能減少組織炎癥的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物減少組織炎癥時(shí)的17NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激。治療血小板凝集的組合物本發(fā)明還涉及一種減少血小板凝集的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物減少血小板凝集時(shí)的NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激。治療發(fā)熱的組合物本發(fā)明還涉及具有退熱活性的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物具有退熱活性時(shí)的NSAID劑量低于不含磷脂時(shí)達(dá)到相同的治療效果所必須的劑量，并具有較低的粘膜毒性和/或刺激。治療潰瘍和/或炎癥組織的組合物本發(fā)明涉及治療潰瘍組織的含有水乳劑或微乳劑的組合物，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能減少組織炎癥和/或潰瘍，以及NSAID，如果存在，能減少組織感染面的炎癥。治療口腔潰瘍和/或炎癥的組合物本發(fā)明還涉及一種含有水乳劑或微乳劑的漱口劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂的量足夠能減少口腔潰瘍和/或炎癥，以及NSAID，如果存在，減少口腔感染面的炎癥。治療口、食管和胃腸道潰瘍的組合物本發(fā)明還涉及可飲用的包括水乳劑或微乳劑的組合物，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂的量足夠能減少口腔、食管和/或胃腸道炎癥和/或潰瘍，以及NSAID，如果存在，減少口、食管和/或胃腸道感染面的炎癥。治療眼部炎癥的組合物本發(fā)明還涉及包括水乳劑或微乳劑的滴眼液，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和存在于水溶液中的NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂的量足夠能減少眼部炎癥或刺激，以及NSAID，如果存在，能緩解葡萄膜炎或相關(guān)的眼部疾病關(guān)聯(lián)的眼部炎癥。治療潰瘍和/或炎癥組織的方法本發(fā)明還涉及治療口、食管、胃腸道、眼部，和/或其他發(fā)炎和/或潰瘍組織部位炎癥和/或潰瘍疾病的方法。該方法是通過(guò)施用本發(fā)明的乳劑或微乳劑。治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的組合物本發(fā)明還涉及一種口服給藥或體內(nèi)給藥治療脊髓損傷、中風(fēng)和/或腦外傷的組合物，其中該組合物含有非水性載體，該載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，或該組合物包含分散了非水載體的水溶液(如，乳劑或微乳劑)，該非水載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，其中磷脂能增加通過(guò)血腦屏障的NSAID，使得更多的NSAID能到達(dá)損傷部位，并減少炎癥發(fā)生，其中NSAID能緩解炎癥，減少血小板凝集，退熱以及減少炎癥引起的細(xì)胞死亡。18治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法本發(fā)明還涉及治療脊髓損傷，中風(fēng)和/或腦外傷的方法，通過(guò)注射本發(fā)明組合物到靜脈(靜脈注射給藥)，動(dòng)脈(動(dòng)脈注射給藥)或直接到損傷部位(直接給藥)，其中磷脂能增加通過(guò)血腦屏障的NSAID或其他神經(jīng)組織屏障，使得更多的NSAID能到達(dá)損傷部位，并減少靜脈注射和動(dòng)脈注射給藥的炎癥，并且，無(wú)論以任何形式給藥，磷脂都能降低NSAID的病原性。本發(fā)明還涉及一種改善脊髓損傷、中風(fēng)和/或腦外傷癥狀的藥物。其中該藥物包含存在于水性或油性載體中的相對(duì)高濃度的NSAID，該載體含有磷脂，其中NSAID和磷脂形成復(fù)合物，其中組合物包含足夠濃度的NSAID，以減少外傷組織腫脹，以及足夠濃度的磷脂，以降低NSAID在外傷組織中的病源效應(yīng)。治療阿爾茨海默氏疾病的組合物本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病關(guān)聯(lián)的癥狀的組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能預(yù)防阿爾茨海默氏疾病的發(fā)作，或緩解阿爾茨海默氏疾病的癥狀。治療阿爾茨海默氏疾病的方法本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病關(guān)聯(lián)的癥狀方法，包括根據(jù)治療方案，通過(guò)口服和/或體內(nèi)施用本發(fā)明組合物。治療傷口的組合物本發(fā)明還涉及一種治療傷口，以緩解手術(shù)導(dǎo)致的局部炎癥并促進(jìn)愈合的組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能緩解炎癥以及相關(guān)癥狀，并促進(jìn)愈合。治療傷口的方法本發(fā)明還涉及一種治療傷口方法，能緩解手術(shù)導(dǎo)致的局部炎癥，并促進(jìn)愈合，包括在外科手術(shù)過(guò)程中或過(guò)后，但在結(jié)束之前，向手術(shù)部位施用組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能緩解炎癥以及相關(guān)癥狀，并促進(jìn)愈合。優(yōu)選的本發(fā)明組合物的治療用劑型包括噴霧用乳劑或微乳劑或類似劑型。改善放療和/或化療引起的潰瘍和/或炎癥的組合物本發(fā)明還涉及一種組合物，能改善對(duì)某些癌癥進(jìn)行放療和/或化療引起的組織潰瘍，如粘膜炎或相關(guān)病癥，其中該組合物，含有生物相容性油，磷脂，任選治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能預(yù)防和/或緩解粘膜炎關(guān)聯(lián)的潰瘍或炎癥，并且，如果存在NSAID,足夠量的磷脂不僅能預(yù)防和/或緩解潰瘍或炎癥，還能確保NSAID不會(huì)加重癥狀。優(yōu)選地，在化療中，將化療藥與本發(fā)明化合物適當(dāng)劑型一起給藥。因此，如果化療藥是口服給藥，且該藥物不會(huì)與本發(fā)明適當(dāng)劑型的化合物發(fā)生不良相互作用，可將其混合，然后給藥。如果化療藥和本發(fā)明組合物的組分之間有不良的相互作用，或該藥物是注射給藥，則施用化療藥后足夠長(zhǎng)時(shí)間后，再口服本發(fā)明組合物，以預(yù)防粘膜炎發(fā)作或縮短發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。改善放療和/或化療引起的潰瘍和/或炎癥的方法本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療由于治療，如放療和/或化療引起的粘膜炎或其他潰瘍病癥的方法，包括以下步驟在放療或化療前，放療或化療的同時(shí)，和/或放療或化療后，向機(jī)體感染面施用有效量的本發(fā)明組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂以及任選19含有治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能預(yù)防和/或緩解粘膜炎引起的潰瘍和/或炎癥，如果存在NSAID，所述磷脂的量不僅能預(yù)防和/或緩解潰瘍，還能確保NSAID不會(huì)進(jìn)一步加重癥狀，優(yōu)選地，該組合物設(shè)計(jì)成在放療或化療前，放療或化療的同時(shí)口服給藥，以預(yù)防和/或治療粘膜炎發(fā)作和/或縮短發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明組合物用于口服給藥時(shí)，將該組合物優(yōu)選地在水溶液中分散成小液滴，形成乳劑，微乳劑等形式。這種小液滴可含有乳化劑，助懸劑和其他漱口劑中經(jīng)常使用的成分。本發(fā)明組合物可以與任何漱口劑或口腔保健制劑聯(lián)合使用，包括在美國(guó)專利(專利號(hào)5，407，663；5,236，699；5,130，146；5,085，850)中公開(kāi)的劑型，在此引用為參考文獻(xiàn)。本發(fā)明組合物還可以以糊劑、錠劑或其他任何常規(guī)的用于口服給藥的劑形口服給藥。當(dāng)然該組合物還可以裝入到膠囊，凝膠膠囊等。用于局部給藥時(shí)，本發(fā)明組合物可為軟膏劑、糊劑、油劑、乳劑、微乳劑，或其混合物或結(jié)合物。而且，該組合物可與其他的通常用于軟膏劑和化妝品工業(yè)領(lǐng)域的成分混合。乳劑本發(fā)明組合物可被制備成乳劑。乳劑是典型的非均相系統(tǒng)，其中一種液體以液滴的形式分散在另一種液體中，通常直徑超過(guò)0.1μm(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume1,p.199；Rosoff,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,Volume1,p.245；BlockinPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume2,p.335；Higuchi等，inRemington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa.,1985,P.301)。乳劑一般為兩相系統(tǒng)，含有兩種互不相溶的液相，相互充分混合和分散，乳劑通常分為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型。當(dāng)水相在大體積油相中細(xì)分成小液滴，得到的組合物稱為油包水(w/o)乳劑。相應(yīng)的，當(dāng)油相在大量水相中細(xì)分成小液滴，得到的組合物稱為水包油(o/w)乳劑。除了分散相和活性藥物，乳劑還可含有附加成分，除了被分散相以及可以以溶液的形式存在與水相或油相中，或自身單獨(dú)為一相的活性藥物。需要時(shí)，乳劑還可含有藥用賦形劑，如乳化劑，穩(wěn)定劑，染色劑，和抗氧化劑。藥用乳劑也可為復(fù)合型乳劑，即由多于兩相組成，例如，油包水包油(o/w/o)和水包油包水(w/o/w)乳劑。這類復(fù)合制劑通常具有簡(jiǎn)單的二元乳劑所不具有的優(yōu)點(diǎn)。ο/w乳劑的單個(gè)油滴里包含小的水液滴，形成的復(fù)合型乳劑為w/o/w水包油包水乳劑。類似的，在油相中穩(wěn)定的水滴中包含有油滴，形成o/w/O油包水包油乳劑。乳劑具有很低的或不具有熱力學(xué)穩(wěn)定性。通常情況下，乳劑的分散相或不連續(xù)相在外相或連續(xù)相中很好地分散，并通過(guò)乳化劑或制劑粘度保持這種狀態(tài)。乳劑的任何一相可為半固體或固體，如乳劑形軟膏基質(zhì)和乳膏劑。其他形式的穩(wěn)定型乳劑需要使用乳化劑，該乳化劑可加入到乳劑的任一相中。乳化劑可廣義上分為四類合成的表面活性劑，天然的乳化劑，吸收基質(zhì)，和細(xì)分的固體(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume1，p.199)。合成的表面活性劑，也被稱為表面活性劑，在乳劑中廣泛應(yīng)用，并曾在下列文獻(xiàn)中評(píng)論(Rieger,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume1,p.285；Idson,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),MarcelDekker,Inc.，NewYork,N.Y.Y，1988，volume1，p.199)。表面活性劑是典型的兩性分子，含有親水的和疏水部分。表面活性劑的親水性與疏水性的比值被稱為親水/親酯性平衡(HLB)，是制劑的制備過(guò)程中用于歸類和選擇表面活性劑的一個(gè)重要參數(shù)。根據(jù)親水基團(tuán)性質(zhì)不同，表面活性劑可以分為不同類別非離子型、陰離子型、陽(yáng)離子型以及兩性離子型(Rieger，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.285)。用于制備乳劑的天然乳化劑包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂和阿拉伯樹(shù)膠。吸收基質(zhì)具有親水性，從而能吸收水分形成油包水乳劑并保持其半固性，如無(wú)水羊毛脂和親水的凡士林。細(xì)分的固體也可以是一種很好的乳化劑，尤其與表面活性劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，以及在粘性制劑中。這類乳化劑包括極性無(wú)機(jī)固體物，如重金屬氫氧化物、非溶脹性粘土，如斑脫土、綠坡縷石、鋰蒙脫石、高嶺土、蒙脫石、膠體鋁硅酸鹽和膠體鎂鋁硅酸鹽，色素，以及非極性固體，如碳或三硬脂酸甘油酯。乳劑還包含大量的非乳化性成分，這些成分對(duì)乳劑的特性是非常重要的，包括脂肪、油類、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、濕潤(rùn)劑、親水的膠體、防腐劑和抗氧化劑(Block，inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volumel,p.335；Idson,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume1,p.199)。親水性膠體或水狀膠體包括天然橡膠和合成的聚合物，如多糖(例如，阿拉伯樹(shù)膠、瓊脂、海藻酸、角叉膠、瓜爾(豆)膠、刺梧桐樹(shù)膠(karayagum)和黃芪膠)，纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素和羧丙基纖維素)，和合成的聚合物(例如，羰基聚合物(carbomers)、纖維素醚類和羧基乙烯聚合物)。這些物質(zhì)在水中分散或膨脹形成膠體溶液，通過(guò)在分散相液滴形成周圍形成牢固的界面膜，以及增加外相的粘度來(lái)穩(wěn)定乳劑。由于乳劑通常包含許多成分，如碳水化合物、蛋白質(zhì)、固醇和磷脂，細(xì)菌容易生長(zhǎng)，所以乳劑里通常加入防腐劑。乳劑里經(jīng)常使用的防腐劑包括methylparaben,propylparaben、季銨鹽、氯化苯甲烷銨、對(duì)羥基安息香酸酯、和硼酸。通常還加入抗氧化劑到乳劑以預(yù)防制劑變質(zhì)。使用的抗氧化劑可以為自由基清除劑，如維生素E、沒(méi)食子酸烷基酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯，或還原劑，如維生素C和偏亞硫酸氫鈉，和抗氧化劑增效劑，如檸檬酸、酒石酸、和卵磷脂。通過(guò)皮下，口服和非胃腸道途徑施用乳劑的應(yīng)用及其制備方法已經(jīng)在文獻(xiàn)(Idson,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988，MarcelDekker,Inc.，NewYork,N.Y.，volume1，p.199)中進(jìn)行了評(píng)論。由于其制劑方法簡(jiǎn)便，利于吸收以及具有滿意的生物利用度，用于口服給藥的乳劑曾被廣泛應(yīng)用(Rosoff,inPharmaceuticalSoIidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.),1988，MarcelDekker,Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245；Idson,inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，New21York,N.Y.，volume1，p.199)。通常用于口服給藥的o/w水包油乳劑包括礦物油基質(zhì)的輕瀉藥，油溶性維生素和高脂營(yíng)養(yǎng)性制劑。微乳劑本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物被制備成微乳劑。微乳劑是一個(gè)水，油和兩親物組成的系統(tǒng)，兩親物是一種簡(jiǎn)單的光學(xué)各向同性和熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker，Inc.，NewYork,N.Y.，volumel，p.245)?？赏ㄟ^(guò)下列步驟制備典型的微乳劑系統(tǒng)，首先將油分散在表面活性劑水溶液中，然后加入足量的第四種成分，一般為中鏈醇，形成一個(gè)透明系統(tǒng)。所以，微乳劑還可被描述為兩種不相溶的液體的熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性上澄清的分散體系并通過(guò)表面活性分子的分界膜穩(wěn)定(Leung和Siah，inControlledReleaseofDrug:PolymersandAggregateSystems,Rosoff,Μ.,Ed.,1989,VCHPublishers,NewYork,pages185-215)。微乳劑的通常制備是通過(guò)將3至5種成分結(jié)合，包括油、水、表面活性劑，助表面活性劑和電解質(zhì)。微乳劑是油包水(w/o)或水包油(o/V)類型取決于油和所用的表面活性劑的特性，以及表面活性劑分子的極性端和烴鏈的結(jié)構(gòu)和幾何堆積(Schott，inRemington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa.,1985,p.271)。利用相圖的現(xiàn)象學(xué)方法被廣泛研究，并得到了使本領(lǐng)域技術(shù)人員如何制備微乳劑的知識(shí)(Rosoff,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume1,p.245；Block,inPharmaceuticalSolidFormation,Lieberman,RiegerandBanker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.，NewYork,N.Y.，volume1，p.335)。與傳統(tǒng)乳劑相比，微乳劑具有能將水不溶性藥物溶解于熱力學(xué)穩(wěn)定液滴中的優(yōu)點(diǎn)，該液滴是自發(fā)形成的。用于微乳劑的表面活性劑包括，但不限于，離子表面活性劑、非離子表面活性劑、Brij96、聚氧乙烯油烯基醚、聚甘油脂肪酸酯、單月桂酸四甘醇酯(ML310)、單油酸四甘醇酯(M0310)、單油酸六甘醇酯(P0310)、五油酸六甘醇酯(P0500)、單癸酸十甘醇酯(MCA750)、單油酸十甘醇酯(M0750)、decaglycerolsequioleate(S0750)、十油酸十甘醇酯(DA0750)，它們可單獨(dú)使用或與助表面活性劑聯(lián)合使用。助表面活性劑，一般為短鏈醇，如乙醇、1-丙醇和1-丁醇，通過(guò)滲透到表面活性劑膜中增加界面流動(dòng)性，然后，由于表面活性劑分子之間產(chǎn)生空隙而產(chǎn)生無(wú)序膜。微乳劑的制備中可不用助表面活性劑，無(wú)醇的自身乳化微乳劑系統(tǒng)是本領(lǐng)域已知的系統(tǒng)。水相典型地為，但不限于，水、藥物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇、和乙二醇衍生物。油相包括，但不限于，下列物質(zhì)，如Captex300、Captex355、CapmulMCM、脂肪酸酯、中等鏈的(C8-C12)單、雙以及三甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、脂肪醇、聚乙二醇化的甘油酯、飽和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯、植物油和硅氧烷油類。從藥物溶解度以及促進(jìn)藥物吸收的角度講，微乳劑尤其令人感興趣。曾建議基于脂質(zhì)的微乳劑(水包油和油包水)用來(lái)提高了藥物包括肽的口服生物利用度(Constantinides等，PharmaceuticalResearch,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)0微乳劑具有許多優(yōu)點(diǎn)提高了藥物溶解度；保護(hù)藥物以免被酶水解；由于表面活性劑引起的膜流動(dòng)性和滲透性改變，微乳劑可能還促進(jìn)了藥物吸收；制備簡(jiǎn)單；其口服給藥比固體劑型方便；提高了臨床療效；并降低了毒性(Constantinides等，PharmaceuticalResearch，1994，11，1385;Ho等，J.Pharm.Sci.,1996，85，138-143)。通常在室溫下隨著其中各成分加入到自發(fā)地形成微乳劑。微乳劑可以通過(guò)透皮給藥活性組分而發(fā)揮作用，所以可在化妝品和藥物領(lǐng)域中應(yīng)用?？梢灶A(yù)知，通過(guò)胃腸道口服給藥磷脂和/或NSAID-磷脂復(fù)合物，本發(fā)明微乳劑組合物和制劑有利于提高療效反應(yīng)，以及提高局部的細(xì)胞治療反應(yīng)，促進(jìn)磷脂和/或NSAID-磷脂復(fù)合物通過(guò)疏水屏障，如胃腸道內(nèi)，CNS，PNS、陰道、口、食管、口腔、鼻腔、竇腔、以及其他的給藥部位區(qū)域的屏障。本發(fā)明微乳劑還可含有一些附加組分和添加劑，如單硬脂酸山梨醇酯(Grill3)、Labrasol、以及增滲劑，以改善制劑特性并促進(jìn)含有本發(fā)明制劑的磷脂和/或NSAID-磷脂復(fù)合物的吸收。本發(fā)明微乳劑中用到的增滲劑是五種廣義類別中的一種，這五種為表面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合物和非螯合的非表面活性劑(Lee等，CriticalReviewsinTherapeuticDrugcarriersystem，1991，ρ·92)?！繼；巾βδ)(寸禾中了|、fli$。適合用于本發(fā)明的磷脂包括，但不限于，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二亞油酰(dilinoleoyl)磷脂酰膽堿(DLL-PC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、豆磷脂酰膽堿(Soy-PC或PCs)以及卵磷脂酰膽堿(Egg-PC或PCE)。在飽和的磷脂DPPC中，飽和的脂肪族取代基R1和R2為CH3-(CH2)14，R3為CH3,X為H。在不飽和的磷脂DLL-PC中，R1和&為CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH—(CH2)7，R3為CH3,X為H。在不飽和磷脂混合物的卵PC中，R1主要含有一個(gè)飽和的脂肪族取代(如棕櫚酸或硬脂酸)，&主要為一個(gè)不飽和的脂肪族取代(如油酸或花生四烯酸)。在大豆-PC中，除飽和的磷脂(棕櫚酸和硬脂酸)外，也包括不飽和磷脂[油酸，亞油酸和亞麻酸]的混合物。優(yōu)選的兩性離子磷脂包括，但不限于，二棕櫚磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿或其混合物。適合的NSAIDS包括，但不限于，丙酸類藥物，如非諾洛芬鈣(注冊(cè)登記商標(biāo)為Nalfon.)、氟比洛芬(注冊(cè)登記商標(biāo)為Ansaid)、舒洛芬、苯洛芬、布洛芬(注冊(cè)登記商標(biāo)為處方藥Motrin，)、布洛芬(200mg.注冊(cè)登記商標(biāo)為非處方藥Nuprin，MotrinIB.)、酮基布洛芬(注冊(cè)登記商標(biāo)為Orduis，Oruvall.)、萘普生(注冊(cè)登記商標(biāo)為Naprosyn.)、萘普生鈉(注冊(cè)登記商標(biāo)為Aleve，Anaprox，Aflaxen.)、奧沙普嗪(注冊(cè)登記商標(biāo)為Daypro.)等；乙酸類藥物，如雙氯酚酸鈉(注冊(cè)登記商標(biāo)為Voltaren.)、雙氯酚酸鉀(注冊(cè)登記商標(biāo)為Cataflam.)、依托度酸(注冊(cè)登記商標(biāo)為L(zhǎng)odine.)、消炎痛(注冊(cè)登記商標(biāo)為Indocin.)、酮洛酸氨基丁三酸醇鹽(注冊(cè)登記商標(biāo)為Acular，Toradol.肌注)、酮洛酸(注冊(cè)登記商標(biāo)為口服Toradol.)等；酮類藥物，如萘丁美酮(注冊(cè)登記商標(biāo)為Relafen.)、舒林酸(注冊(cè)登記商標(biāo)為Clinoril.)、托麥汀鈉(注冊(cè)登記商標(biāo)為Tolectin.)等；安芬鈉類藥物，如甲氯芬那酸鈉(注冊(cè)登記商標(biāo)為Meclomen.)、甲芬那酸(注冊(cè)登記商標(biāo)為Ponstel.)等；Oxicam藥物，如炎痛喜康(注冊(cè)登記商標(biāo)為Dolibid.)等；水楊酸類藥物，如二氟苯水楊酸(注冊(cè)登記商標(biāo)為i^eldene.)、乙酰水楊酸等；吡唑啉酸藥物，如羥保泰松(注冊(cè)登記商標(biāo)為Tandearil.)、保泰松(注冊(cè)登記商標(biāo)為Butazolidin.)等；對(duì)乙酰氨基酚(注冊(cè)登記商標(biāo)為Tylenol.)等；C0X-2抑制劑，如塞來(lái)昔布、洛芬昔布等，或其混合物或復(fù)合物。適合的生物相容性乳化劑包括，但不限于，任何已被批準(zhǔn)為人類或動(dòng)物使用或體內(nèi)應(yīng)用的離子或非離子型的乳化劑或表面活性劑。實(shí)例包括乙酰化單甘油酯、脂肪酸鋁鹽、阿拉伯半乳聚糖、Bakers酵母菌多糖、碳酸鈣、脂肪酸鈣鹽、角豆樹(shù)膠(刺槐豆樹(shù)膠)、Curdlan、食用脂肪或油類的、或食物油脂形式的脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯、磺基琥珀酸二辛基鈉、磷酸氫二鈉(X-ref-磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉)，乙氧化甘油單酯和甘油二酯、Eucheumacottonii提取物、Eucheumaspinosum提取物、脂肪酸、(鋁、鈣、鎂、鉀、和鈉)鹽、β淀粉酶處理的正辛烯琥珀酸酐酯化的食物淀粉、呋喃唑酮、丹麥瓊脂(Furcelleran)、銨、鈣、鉀、或鈉鹽、茄替膠、Gigartina提取物、脂肪酸的乳酸甘油酯、己糖醇油酸酯、羥基化的卵磷脂、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、乳酰化脂肪酸甘油酯和丙二醇酯、脂肪酸的乳酸酯、卵磷脂、羥基化的卵磷脂、甲基乙基纖維素、食用脂肪或油類或食物油脂形式酸的甘油單酯和甘油二酯、檸檬酸單異丙基酯、食用油脂或油類、或食用脂肪形式酸的甘油單酯和甘油二酯磷酸單鈉鹽衍生物、Myrj45(聚氧乙烯8-硬脂酸酯、Oxbile提取物、膠質(zhì)(包括改良的膠質(zhì))、聚乙二醇(400)二油酸酯、聚脂肪酸甘油酯、聚氧乙二醇(400)單油酸酯和二油酸酯、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯00)脫水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯00)脫水山梨醇(sorbitan)三硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯00)脫水山梨醇單油酸酯)、脂肪酸鉀鹽、丙二醇藻酸酯(藻酸的丙二醇酯)、單脂肪酸丙二醇酯、二脂肪酸丙二醇酯、油菜籽油、完全氫化、超級(jí)甘油處理的(superglycerinated)、酸式焦磷酸鈉、磷酸鋁鈉、次磷酸鈉、十二烷基硫酸鈉、偏磷酸鈉、甲基硫酸鈉、果膠酯酸鈉、脂肪酸鈉、硬脂酰乳酸鈉、磺基乙酸鈉衍生物(甘油單酯以及甘油二酯)、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、琥珀酰化的甘油單酯、琥珀酰硬脂酸酯(succistearin)(琥珀氫酸硬脂酰丙二醇酯)、乙酰蔗糖異丁酸酯(SAIB)、蔗糖脂肪酸酯、硫酸化油酸丁酯、磷酸鈉、黃原膠、等或其混合物或復(fù)合物。適合的中性脂類包括，但不限于，任何中性脂類，如甘油三酯。特別參考美國(guó)專利4，950，656和5，043，329，其中列出了部分代表性中性脂類，如甘油三酯類。本發(fā)明組合物中可使用飽和的和不飽和的甘油三酯，包括棕櫚酸甘油酯(飽和的)，三油酸甘油酯和三亞麻油酸(trilinolein)甘油酯(不飽和的)等甘油三酯。但是，列出這些特定的甘油三酯只是為了便于理解，它們只是各類甘油三酯的代表，不包括全部。適合的生物相容性，生物可降解的聚合物包括，不局限于，聚交酯、聚乙交酯(polyglycolides)、聚己內(nèi)酯、聚酐類、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二烷酮(polydioxanones)、聚縮醛類、聚縮酮類、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、含磷腈類聚合物、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烴草酸酯(polyalkyleneoxalates)、聚亞烴琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(順丁烯二酸酐)、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼聚糖，和共聚物、三聚物，或其單體高聚物，或其復(fù)合物或混合物。優(yōu)選的生物可降解聚合物都通過(guò)水解降解。典型地，聚合物為表面易蝕(erodible)的聚合物，如聚酐類，或本體可蝕的聚合物，如聚原酸酯。聚(1-乳酸)(PlLA)、聚(dl-乳酸)(PLA)、聚(羥基乙酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯、共聚物、三元共聚物，或其單體高聚物，或其復(fù)合物或混合物為優(yōu)選的生物相容性，生物可降解的聚合物。優(yōu)選的生物可降解的共聚物為乳酸和羥基乙酸共聚物，有時(shí)稱為聚(dl-乳酸-共聚-羥基乙酸)(PLG)。聚(DL-乳酸-共聚-羥基乙酸)的單體共聚率(丙交酯乙交酯)優(yōu)選為，乳酸比羥基乙酸，約1000至約5050。最優(yōu)選地，單體共聚率為約，乳酸比羥基乙酸，8515至約5050。PLA和PLG的混合物，優(yōu)選地，為約8515至約5050的PLG比PLA，用來(lái)制備聚合物原料。PLA,P1LA，PGA,PLG和復(fù)合物或混合物或共混物是被批準(zhǔn)用于人類臨床治療的合成的聚合物，現(xiàn)一般用作手術(shù)縫合線的原料，控釋裝置及其他的醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用。它們是生物相容性的，其降解產(chǎn)物為低分子量化合物，如乳酸和羥基乙酸，能進(jìn)入正常的代謝途徑。而且，聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)的共聚物有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即降解速率的范圍很寬，可從幾天至幾年，可通過(guò)簡(jiǎn)單地改變共聚物中乳酸和羥基乙酸的比值而實(shí)現(xiàn)。為了促進(jìn)應(yīng)用于生物學(xué)領(lǐng)域的聚合物的生物降解，本發(fā)明組合物中還加入酶，以促進(jìn)組合物中聚合物的生物降解。優(yōu)選的酶或類似制劑為蛋白酶類或能降解酯類的水解酶類。此類酶包括，但不限于，蛋白酶K、菠蘿蛋白酶(bromelaine)、鏈霉蛋白酶E、纖維素酶、葡聚糖酶、彈性蛋白酶、胞漿素鏈激酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、膠原酶、枯草桿菌蛋白酶(subtilisn)、chlostridop印tidaseA、無(wú)花果蛋白酶、羧基肽酶A、果膠酶、果膠酯酶、氧化還原酶、氧化酶等。加入適當(dāng)?shù)拇祟惤到獯龠M(jìn)劑能調(diào)節(jié)移植耐受。適合的化療和/或放療藥(商品名)包括，但不限于，鉬復(fù)合劑、金(III)復(fù)合劑、鈀復(fù)合劑、alitretinoin(Panretin)、別嘌呤醇(Zyloprim)、六甲密胺(Hexalen)、阿米斯丁(Ethyol)、阿米斯丁(Ethyol)、阿米斯丁(Ethyol)、阿那曲唑(Arimidex)、阿男|3曲唾(Arimidex)、三氧化二石申(Trisenox)、bexarotene(Targretin)、bexarotene(Targretin)、博來(lái)霉素(Blenoxane)、靜脈用白消安(Busulfex)、口服白消安(Myleran)、卡培他濱(Xeloda)、卡培他濱(Xeloda)、卡培他濱(Xeloda)、卡鉬(Paraplatin)、卡鉬(Paraplatin)、Polifeprosan20植入用卡氮芥(GliadelWafer)、塞來(lái)昔布(Celebrex)、瘤可寧(Leukeran)、順鉬(Platinol)、順鉬(Platinol)、順鉬(Platinol)、克拉利平(Leustatin(2-CdA)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt)、道諾霉素月旨質(zhì)體(DanuoXome)、道諾霉素(Daunorubicin)、道諾霉素(Cerubidine)、右丙亞胺(Zinecard)、多西他賽(Taxotere)、多西他賽(Taxotere)、多西他賽(Taxotere)、阿霉素(AdriamycinPFSInjection)、阿霉素脂質(zhì)體(Doxil)、阿霉素脂質(zhì)體(Doxil)、Elliott'sB溶液(Elliott'sBSolution)、表阿霉素(Ellence)、雌莫司汀(Emcyt)、依托泊苷磷酸鹽(Etopophos)、依托泊苷磷酸鹽(Etopophos)、依托泊苷磷酸鹽(Etopophos)、依托泊苷(VP-16(V印esid)、依托泊苷(VP-16(V印esid)、依西美坦(Aromasin)、氟達(dá)拉濱(Fludara)、氟尿嘧啶(5FU(Adrueil)、吉西他濱(Gemzar)、吉西他濱(Gemzar)、gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)、醋酸性瑞林(ZoladexImplant)、羥基脲(Hydrea膠囊)、去甲柔毛霉素(Idamycin)、去甲柔毛霉素(Idamycin)、異環(huán)磷酰胺(IFEX)、imatinibmesylate(Gleevec)、伊立替康(Camptosar)、伊立替康(Camptosar)、伊立替康(Camptosar)、來(lái)曲唑(Femara)、來(lái)曲唑(Femara)、甲酰葉酸(Leucovorin)、左旋咪唑(Ergamisol)、苯丙氨酸氮芥L-PAM(Alkeran)、美司鈉(Mesnex)、氨甲喋呤(Methotrexate)、甲氧補(bǔ)骨酯素(Uvadex)、米托蒽醌(Novantrone)、米托蒽醌(Novantrone)、紫杉醇(Paxene)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、氨羥二磷酸二鈉(Aredia)、牛培格脫氨酶(Adagen(PegademaseBovine))、脫氧助間型霉素(Nipent)、脫氧助間型霉素(Nipent)、光敏鈉(Photofrin)、光敏鈉(Photofrin)、光敏鈉(Photofrin)、鏈脲霉素(Zanosar)、滑石粉(Sclerosol)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、泰莫佐羅(Temodar)、替尼泊苷VM-26(Vumon)、拓?fù)涮婵?Hycamtin)、拓?fù)涮婵?Hycamtin)、濤瑞米芬(Fareston)、維A酸ATRA(Vesanoid)、戊柔比星(Valstar)、長(zhǎng)春烯堿(Navelbine)，或其混合物或復(fù)合物。放療自然還包括傳統(tǒng)的放射治療。雖然本發(fā)明優(yōu)選地使用未純化的卵磷脂油，任何含有磷脂的生物相容性油包括，不限于，任何含有磷脂的人食用油，也能用于本發(fā)明。適合的生物相容性油包括，但不限于，被FDA批準(zhǔn)能被人類或動(dòng)物食用的油，包括天然油，如植物或動(dòng)物油，或其衍生物，或合成的油類，更特選富含磷脂的天然油類，如大豆中的卵磷脂油。此類油的實(shí)例包括，必需油類、植物油、氫化植物油，動(dòng)物油，如花生油、canola油、鱷梨油、紅花油、橄欖油、玉米油、大豆油、芝麻油、維生素A、維生素D、維生素E、魚油等。本發(fā)明組合物或制劑還包括其他的化學(xué)物質(zhì)，如抗氧化劑(如維生素A、C、D、E等)，微量金屬和/或多價(jià)陽(yáng)離子(鋁、金、銅、鋅、鈣等)，表面活性劑和/或溶劑(如丙二醇/PPG、二甲基亞砜/DMS0、中等鏈的甘油三酯/MCT等)，在制劑的制備過(guò)程中，還可加入無(wú)毒染色劑和矯味劑，以增加穩(wěn)定性、流動(dòng)性/擴(kuò)散性、滲透性、活性和使用者的接受程度?？蓪⒈景l(fā)明含磷脂，優(yōu)選PC以及NSAID的制劑填充到口服給藥的軟明膠膠囊或硬明膠膠囊或vegicaps中，或制成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液或其混合物，局部應(yīng)用于發(fā)炎、潰瘍和/或受刺激的組織或皮膚。本發(fā)明制劑的優(yōu)選的實(shí)施方案為已經(jīng)測(cè)試了胃腸道毒性的基于卵磷脂油的PC-NSAID組合物。測(cè)試的三種制劑包括卵磷脂油與乙酰水楊酸、消炎痛和布洛芬聯(lián)合應(yīng)用。在此項(xiàng)研究中，乙酰水楊酸與Wiosal35SB，一種大豆卵磷脂油復(fù)合，其中含有35%PC，然后向禁食的大鼠進(jìn)行胃內(nèi)給藥，其中乙酰水楊酸的劑量為18mg/kg，其中NSAID:卵磷脂油的重量比系統(tǒng)地由10.5至11再到12變化進(jìn)行。此外，其他組的大鼠也被施用了同等劑量的不含卵磷脂油的乙酰水楊酸，或同體積的鹽水。四十五分鐘后，向所有動(dòng)物胃部注入Iml的0.6N鹽酸，15分鐘后，將動(dòng)物無(wú)痛致死，打開(kāi)其胃部，用已知的方法對(duì)其胃部損傷程度進(jìn)行判分50-52。如圖1所示，數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)施用乙酰水楊酸造成大量大鼠胃部損傷相比，施用所有三種乙酰水楊酸卵磷脂制劑顯著減少大鼠胃部損傷。為了評(píng)價(jià)非乙酰水楊酸類的NSAID藥物，消炎痛和布洛芬的胃部毒性，應(yīng)用了以前公開(kāi)的的另一個(gè)潰瘍模型-終點(diǎn)為胃腸道出血。52在此模型中，通過(guò)胃部向禁食的大鼠單獨(dú)施用NSAIDs，或與卵磷脂油W1Osal35SB聯(lián)用，其中NSAID卵磷脂的重量比為11。對(duì)照組大鼠施用等體積的鹽水。為了使大鼠對(duì)NSAID胃腸道的損害作用更敏感，對(duì)所有的大鼠注射了氮氧化物(NO)合酶抑制劑，L-NAME(20mg/kg)，18-20小時(shí)的試驗(yàn)時(shí)間里注射三次，然后將動(dòng)物無(wú)痛致死，將胃腸道末端20cm用2ml鹽水沖洗，收集沖洗液(effusate)作血紅蛋白分析，此分析是作為胃腸道出血的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如以下圖2和3所示。如圖2，數(shù)據(jù)表明消炎痛在劑量為10mg/kg時(shí)導(dǎo)致胃腸道出血急劇上升。而通過(guò)胃腸道用同等劑量的消炎痛與Wiosal35SB聯(lián)合給藥的大鼠中，胃腸道出血顯著下降，其中NSAID卵磷脂的重量比為11。如圖3，數(shù)據(jù)表明布洛芬(被認(rèn)為是傳統(tǒng)NSAIDs在嚙齒類動(dòng)物模型系統(tǒng)中毒性最低的藥物之一)在劑量為100mg/kg時(shí)，引起胃腸道出血輕度上升，而通過(guò)胃腸道用同等劑量的布洛芬與Wiosal35SB聯(lián)合給藥的大鼠中，胃腸道出血顯著下降，其中NSAID卵磷脂的重量比為1:1。一種曾公開(kāi)的方法在這里用來(lái)評(píng)價(jià)NSAID-卵磷脂制劑的抗炎/止痛活性(與單獨(dú)使用NSAIDs相比)。該方法通過(guò)將0.Iml的全Freund氏佐劑(CFA)注入大鼠左后爪，以引起急性炎癥反應(yīng)。四天后，通過(guò)胃腸道向大鼠(整夜禁食)單獨(dú)施用NSAIDs(乙酰水楊酸，消炎痛或布洛芬)，或與Wiosal35SB聯(lián)合給藥，其中NSAID與卵磷脂的重量比為11(乙酰水楊酸除外，因?yàn)檫€評(píng)價(jià)了其他的比例)。2小時(shí)后，用Randall-Sellito技術(shù)(55)測(cè)量大鼠的壓痛敏感度。該方法是通過(guò)對(duì)有炎癥的爪，或?qū)?cè)的無(wú)炎癥的爪逐漸加大壓力，直到觀察到動(dòng)物有疼痛感的第一個(gè)信號(hào)(發(fā)出聲音，或被觀察的后爪上的趾伸展)，記錄為大鼠的疼痛閾值。所以，痛覺(jué)閾值低說(shuō)明炎癥爪對(duì)壓力很敏感，而痛覺(jué)閾值升高則表明疼痛敏感度低或痛覺(jué)消失。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4-6所示。如圖4，數(shù)據(jù)表明乙酰水楊酸在劑量為10mg/kg時(shí)輕度提高了大鼠受傷爪子的痛覺(jué)閾值，而將同等劑量的乙酰水楊酸與各重量比卵磷脂聯(lián)用時(shí)，測(cè)試發(fā)現(xiàn)止痛活性有顯著提尚。如圖5，數(shù)據(jù)表明布洛芬在劑量為25mg/kg時(shí)，能輕度但不顯著地提高大鼠發(fā)炎的爪子的壓痛閾值，而將同等劑量的布洛芬與卵磷脂油聯(lián)合用藥時(shí)，其止痛活性顯著提高，其中兩者重量比為1:1;如圖6，數(shù)據(jù)表明消炎痛的劑量為％ig/kg。數(shù)據(jù)表明與未修飾的INDO相比，糊狀組合物能提高止痛活性；與對(duì)照鹽水相比，糊狀組合物能極大提高止痛活性。NSAIDs和中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷炎癥過(guò)程在CNS的急性外傷，如脊髓損傷(SCI)[Al]以及慢性的，神經(jīng)變性疾病，如Alzheimers疾病(AD)[A2]引起的進(jìn)行性病理生理狀態(tài)中是一個(gè)重要組成部分。炎癥過(guò)程被認(rèn)為或直接導(dǎo)致或參與了運(yùn)動(dòng)功能的進(jìn)行性退化以及慢性疼痛的加重，如通常在SCI中觀察到的，以及在AD中觀察到的記憶力和感知功能的喪失。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)抗炎藥在外傷的SCI[A3]的嚙齒類動(dòng)物模型中能有效緩解組織缺損和功能不足。更值得注意的是，最近幾項(xiàng)流行病學(xué)研究表明長(zhǎng)期使用非留體抗炎藥(NSAIDs)使患AD[A4]的風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上?？梢韵胂蟮玫?，根據(jù)炎癥的性質(zhì)，急性或長(zhǎng)期的NSAID治療方案都可以使用，其中關(guān)鍵是NSAIDs在低劑量時(shí)有療效，并可以被很好地耐受，且副作用最小。已知40%的人由于長(zhǎng)期使用NSAID有胃腸道疾病癥狀，從消化不良到誘發(fā)危及生命的消化道潰瘍和出血[A5]。1995,PI的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，除了抑制環(huán)氧酶(COX)活性，NSAIDs還能使上胃腸道表面疏水屏障功能減弱，很可能是通過(guò)與表面磷脂層化學(xué)結(jié)合[A6]。而且，我們還證明了在動(dòng)物和人類的實(shí)驗(yàn)中，如果藥物與最重要的磷脂，合成的或純化提取的(如從大豆卵磷脂中)磷脂酰膽堿(PC)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合，NSAIDs的損害性作用可以避免[A6，A7]。有趣的是，還證實(shí)了除了低胃腸道毒性，PC-NSAIDs還能提高對(duì)發(fā)熱、炎癥和疼痛的臨床療效，其原因可能是由于提高了膜通透性和COX抑制活性[A6，A8，A9]。所以，本發(fā)明組合物能緩解神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，并能減少與嚴(yán)重的神經(jīng)性疾病(包括SCI和AD)相關(guān)的病理生理癥狀?？诜C-布洛芬緩解與外周神經(jīng)結(jié)扎有關(guān)的炎癥依賴性痛覺(jué)痛覺(jué)過(guò)敏曾有報(bào)道，通過(guò)觀察身體同側(cè)的后爪對(duì)壓力或熱的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，在坐骨神經(jīng)周圍放置四個(gè)松的鉻腸道縫合線結(jié)扎，會(huì)導(dǎo)致感染神經(jīng)產(chǎn)生嚴(yán)重的外周神經(jīng)炎癥，并且術(shù)后2-4天會(huì)誘發(fā)神經(jīng)性疼痛[A10，All]。在大鼠中使用這種誘導(dǎo)技術(shù)，就可以評(píng)價(jià)PC-NSAID對(duì)外周神經(jīng)炎癥的治療效果以及降低痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)。利用這種嚙齒類動(dòng)物模型誘發(fā)右或左側(cè)坐骨神經(jīng)神經(jīng)炎癥。在對(duì)側(cè)進(jìn)行Siam手術(shù)。手術(shù)后兩天，將大鼠隨機(jī)分成下列實(shí)驗(yàn)組(12只大鼠/組)；鹽水對(duì)照組，布洛芬(15mg/kg)組；和PC-布洛芬組(等劑量的NSAID)。接下來(lái)的兩天，每日兩次向大鼠施用NSAID實(shí)驗(yàn)制劑，評(píng)價(jià)兩天給藥前和給藥后在兩只后爪上疼痛感的幾種動(dòng)作指標(biāo)。用來(lái)評(píng)價(jià)療效的動(dòng)作分析方法為感染的后爪保護(hù)性行為；爪對(duì)熱的縮回反應(yīng)時(shí)間；爪對(duì)vonFrey毛刺激縮回反應(yīng)；以及后爪對(duì)壓力的疼痛反應(yīng)[A8]。將其安樂(lè)死，分離結(jié)扎的神經(jīng)和對(duì)照神經(jīng)，用肉眼和組織學(xué)檢查評(píng)價(jià)炎癥指標(biāo)。研究結(jié)果表明，在后爪炎癥模型中(用Freimd氏輔劑誘導(dǎo))，PC-布洛芬的止痛活性比單獨(dú)使用布洛芬顯著增強(qiáng)，并通過(guò)測(cè)量爪對(duì)熱和vonFrey毛刺激縮回反應(yīng)可知，PC-布洛芬還有效減輕坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的疼痛?？诜C-布洛芬減少大鼠挫傷的SCI模型中的組織缺失、運(yùn)動(dòng)功能受損，減輕慢性疼痛綜合征近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)給藥抗炎藥物能縮小成年大鼠脊髓損傷[A3]。這些用NSAID-治療的大鼠，相比未治療的大鼠，具有更好的運(yùn)動(dòng)功能，減輕了痛覺(jué)過(guò)敏癥狀、機(jī)械性異常疼痛(觸摸引起的疼痛)、神經(jīng)性疼痛的癥狀。長(zhǎng)期神經(jīng)性疼痛是一種出現(xiàn)在脊髓損傷后的非常普遍的癥狀，通常會(huì)成為患者終身的負(fù)擔(dān)。所以找到一種有效的、能被良好耐受的預(yù)防或減輕慢性中樞神經(jīng)疼痛的療法是當(dāng)務(wù)之急?？诜o藥PC-NSAIDs減少組織損傷，改善運(yùn)動(dòng)狀況，并預(yù)防SCI關(guān)聯(lián)的慢性疼痛綜合征。PC-布洛芬比布洛芬在轉(zhuǎn)基因大鼠的AD模型中能更有效減輕類似阿爾茨海默氏病理癥狀近來(lái)臨床研究表明，NSAIDs能顯著降低AD的發(fā)作。在設(shè)計(jì)治療AD策略中的主要問(wèn)題是缺少足夠的動(dòng)物模型。新近建立的人β-淀粉樣過(guò)表達(dá)Tg2576大鼠提供了方便的嚙齒類動(dòng)物模型，顯示出與年齡相關(guān)的記憶缺損，感知缺損，以及組織病理學(xué)的缺損，包括淀粉樣蛋白斑的形成，小膠質(zhì)細(xì)胞激活，星型膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良型神經(jīng)軸突[A19-A21]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)在Tg2576大鼠AD模型中，布洛芬能減少淀粉樣蛋白斑、營(yíng)養(yǎng)不良神經(jīng)突起和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞[A21]。PC-NSAIDs保存時(shí)間的優(yōu)化PC-NSAID的成功商業(yè)化需要找到一種室溫下長(zhǎng)期保持穩(wěn)定的制劑。雖然大多數(shù)NSAIDs不存在這個(gè)問(wèn)題，比如布洛芬，但對(duì)于乙酰水楊酸則要考慮這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)橐阴Ｋ畻钏嵊龅剿畷r(shí)迅速水解成水楊酸。本發(fā)明制劑基于將NSAID溶解和/或分散在非水載體中，如卵磷脂油或其他任何含有磷脂的生物相容性油。由于是處于疏水環(huán)境，它們能提高基于乙酰水楊酸的制劑中的乙酰水楊酸的穩(wěn)定性。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的實(shí)驗(yàn)結(jié)果這些實(shí)驗(yàn)表明PC-布洛芬能有效治療脊髓損傷(SCI)。大鼠中的結(jié)果驗(yàn)證了其治療效果。給藥方案為大鼠脊髓損傷(SCI)后，按25mgNSAID/kg體重每天兩次給藥，持續(xù)6星期，對(duì)PC-布洛芬、布洛芬和鹽水進(jìn)行比較。如圖7A和7B的圖表數(shù)據(jù)表明SCI使大鼠痛覺(jué)過(guò)敏，該結(jié)論從用RandallSellito技術(shù)測(cè)定的施用鹽水的SCI大鼠的壓痛閾值降低可以看出。相比之下，施用布洛芬或PC-布洛芬的SCI大鼠不表現(xiàn)出SCI引起的痛覺(jué)過(guò)敏，其中PC-布洛芬優(yōu)于未修飾的布洛芬。這些數(shù)據(jù)通過(guò)兩種方式給出。在圖7A，數(shù)據(jù)按照原始記錄直接作圖(未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化)，而在圖7B中，每只動(dòng)物的數(shù)據(jù)與其手術(shù)前的基數(shù)作對(duì)比。這個(gè)數(shù)據(jù)圖表有力地說(shuō)明了SCI之后施用NSAID的良好治療效果。如圖8，另一種動(dòng)作測(cè)試驗(yàn)證了PC-布洛芬在SCI大鼠中良好的止痛活性，實(shí)驗(yàn)中測(cè)定對(duì)加粗直徑的vonFrey纖維毛(對(duì)應(yīng)于力度大小)刺激的后爪反應(yīng)的百分率。請(qǐng)注意，數(shù)量低表示止痛，而用RandallSellito測(cè)試中較高的壓痛閾值表示痛覺(jué)喪失的指標(biāo)。從圖9可以看到，與施用鹽水或PC-布洛芬的大鼠相比，施用布洛芬的SCI大鼠6星期的實(shí)驗(yàn)期間未增加體重。這說(shuō)明單獨(dú)施用布洛芬對(duì)SCI大鼠有輕微毒性反應(yīng)，此結(jié)論可以通過(guò)血液中尿素氮(腎毒性的指標(biāo))和乳酸脫氫酶(LDH，肝毒性指標(biāo))的輕微上升得到驗(yàn)證。從圖10可看出，通過(guò)已知的BBB測(cè)試，施用未修飾的布洛芬的大鼠在SCI后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)削弱，而在鹽水和PC-布洛芬組中，這種運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的指標(biāo)沒(méi)有區(qū)別。PC-NSAIDs制劑有效治療血栓疾病本發(fā)明制劑含有磷脂，如磷脂酰膽堿(PC)以及NSAID，尤其是存在于生物相容性油的乙酰水楊酸制劑能有效治療血栓疾病，包括血栓，中風(fēng)和心肌梗塞。除了胃腸道安全性得到改善，PC-乙酰水楊酸比普通的乙酰水楊酸能更有效地抑制血小板凝集和血栓形成。乙酰水楊酸(ASA)與兩性離子磷脂化學(xué)結(jié)合形成結(jié)合復(fù)合物，該結(jié)合復(fù)合物具有與單獨(dú)的乙酰水楊酸相同的或更強(qiáng)的緩解發(fā)熱，疼痛，和炎癥的活性，而且，沒(méi)有乙酰水楊酸所具有的嚴(yán)重的潰瘍和出血等胃腸道副作用。更有興趣的是，在動(dòng)脈血栓的體內(nèi)模型中，磷脂復(fù)合的乙酰水楊酸比單獨(dú)的乙酰水楊酸更能預(yù)防血栓形成。所以，本發(fā)明PC-乙酰水楊酸制劑能抑制血小板凝集和血栓形成，緩解血栓疾病癥狀。形成血栓的動(dòng)脈堵塞疾病，如心肌梗塞(MI)以及中風(fēng)是美國(guó)和西方國(guó)家主要的致死因素。據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)，來(lái)年將有超過(guò)一百萬(wàn)的美國(guó)人會(huì)患上急性心肌梗塞。因此能有效降低動(dòng)脈血栓發(fā)病率的藥物具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于血栓形成是引發(fā)動(dòng)脈阻塞疾病和擴(kuò)散的關(guān)鍵過(guò)程，所以迫切需要研究新的特異性的抗血栓藥物。動(dòng)脈血栓是一個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程，包括一系列血細(xì)胞，血管壁和血漿蛋白之間的細(xì)胞和生化相互作用(Bi)。血小板在其中起關(guān)鍵作用(B》。血小板粘附在受傷的血管壁上，經(jīng)過(guò)細(xì)胞活化、分泌和聚集?；罨难“寮铀傺耗?，其分泌的分子促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生。由于血小板在動(dòng)脈血栓中的主要作用，這些年研究工作主要集中在開(kāi)發(fā)基于抑制血小板功能的抗血栓藥物(B3)。但是，極少化合物具有臨床療效。實(shí)際上，由于其臨床療效以及成本，乙酰水楊酸一直是主要的臨床用藥和抗血小板藥物的原型。它能有效治療原發(fā)性的和繼發(fā)性的MI和中風(fēng)(B4-B7)。但是，乙酰水楊酸最佳的治療劑量仍然不能確定，由于胃腸道毒性，高于40%患者不能使用乙酰水楊酸，或甚至包有腸溶衣的乙酰水楊酸。最近的一則報(bào)道中闡述了即使非常低劑量的乙酰水楊酸(IO-SOmg)也會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)一部分人胃糜爛損傷和出血。這或許解釋了為什么現(xiàn)在大部分的因?yàn)槲改c道出血入院治療的患者是為了減少心血管發(fā)病長(zhǎng)期服用低劑量的乙酰水楊酸的個(gè)體(B8)。早已發(fā)現(xiàn)，乙酰水楊酸和其他非留體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制前列腺素合成。環(huán)加氧酶的兩種同工酶，C0X-1和C0X-2都已被公開(kāi)闡述，并且NSAIDs能阻斷兩種COX同工酶的活性(B9-B12)。乙酰水楊酸是通過(guò)抑制血小板中C0X-1活性，阻斷血栓烷A2(TXA2)的產(chǎn)生，發(fā)揮其抗血小板作用。但是，乙酰水楊酸還抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞上相同的酶，從而預(yù)防前列環(huán)素(PGI2)的產(chǎn)生(B13，B14)。這種對(duì)內(nèi)皮COX抑制，可能會(huì)促進(jìn)血栓或動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，被稱為"乙酰水楊酸難題"，是其臨床應(yīng)用上的一個(gè)缺點(diǎn)。這一難題使乙酰水楊酸以低劑量使用，抑制TXA2的產(chǎn)生的同時(shí)而不抑制PGI2，從而得到最佳的抗血栓效果，以保持血管舒張的同時(shí)能減少血小板凝集。所以，一個(gè)最佳的？612與了乂4比例對(duì)于治療和預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、短暫缺血性發(fā)作，以及中風(fēng)具有重要意義。運(yùn)用適合的劑量服法、制劑和給藥速度，乙酰水楊酸也許能預(yù)防血小板TXA2的產(chǎn)生，而對(duì)血管PGI2的產(chǎn)生(B15-B17)產(chǎn)生最小干擾。NSAID在治療和/或預(yù)防血栓中的用途NSAIDs，包括乙酰水楊酸是患者中使用最多的藥物，并且過(guò)去幾十年里，由于此類藥物在治療發(fā)熱、疼痛和炎癥良好的治療效果，它們的用量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)(B18)。近期研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用乙酰水楊酸的人心血管疾病(心絞痛、心肌梗塞、血栓以及中風(fēng))發(fā)病率比一般人群低，使得越來(lái)越多的人自行服用此類藥物，占每年乙酰水楊酸總銷售量的35-40%(B19)。結(jié)果，估計(jì)的人每天都使用乙酰水楊酸。FDA現(xiàn)已批準(zhǔn)乙酰水楊酸用于減少中風(fēng)、心絞痛和心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)。但是，乙酰水楊酸的最佳治療劑量仍不確定。隨著人類平均壽命的增長(zhǎng)，NSAIDs類藥物用量會(huì)繼續(xù)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，所帶來(lái)的一個(gè)問(wèn)題就是此類化合物在相當(dāng)一部分使用者當(dāng)中引起非常嚴(yán)重的副作用，最常見(jiàn)的是胃腸道出血和潰瘍(B20)。近期的一個(gè)最相關(guān)報(bào)道中闡述了，即使非常低劑量的乙酰水楊酸(10-75mg)也會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)顯著的胃糜爛損傷和出血(B8)。當(dāng)與兩性離子磷脂如PC聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，乙酰水楊酸劑量可以大大降低，就可以顯著提高該藥的利益-風(fēng)險(xiǎn)比。磷脂復(fù)合的乙酰水楊酸相對(duì)于血管PGI2選擇性抑制血小板TXA2的生成?？梢韵胂?，與未復(fù)合的乙酰水楊酸相比，磷脂乙酰水楊酸復(fù)合物的對(duì)血小板和內(nèi)皮COX活性不同的作用對(duì)于其抗血栓活性的提高起重要作用。這個(gè)發(fā)現(xiàn)被下列事實(shí)進(jìn)一步證明在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，低劑量的磷脂復(fù)合的乙酰水楊酸在動(dòng)脈血栓的體內(nèi)模型有效預(yù)防血栓形成和血管阻塞，而在此亞閾值劑量的單獨(dú)的乙酰水楊酸則不能預(yù)防血栓形成，血管在一個(gè)小時(shí)內(nèi)阻塞。還應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，PC-乙酰水楊酸的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它比普通的乙酰水楊酸更少引起胃粘膜損傷，所以將PC-乙酰水楊酸復(fù)合物開(kāi)發(fā)成一個(gè)無(wú)胃腸道副作用的有效的抗血栓藥物，將具有廣泛的、廉價(jià)的臨床應(yīng)用。主要的研究者的研究結(jié)果1995年，Lichtenberger和及其合作者(B21)公開(kāi)了，向大鼠口服給藥乙酰水楊酸和一些其他的NSAIDs(包括雙氯酚酸、消炎痛、萘普生)，如果藥物預(yù)先與二棕櫚磷脂酰膽堿(DPPC)，一種合成的PC，或與一種大豆卵磷脂的純化提取物結(jié)合，其急性胃腸道損傷能顯著減輕。近年來(lái)，發(fā)明者公開(kāi)了引導(dǎo)性的雙盲交叉臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果(B22)，在實(shí)驗(yàn)中，十六個(gè)健康的志愿者口服乙酰水楊酸或乙酰水楊酸PC復(fù)合物(650mg每天三次)持續(xù)4天，通過(guò)視頻-內(nèi)窺鏡檢查粘膜損傷，如圖11所示，與同等劑量的未修飾的乙酰水楊酸相比，這些30PC-乙酰水楊酸復(fù)合物以70%的比例地顯著降低了易感人群胃糜爛。這種胃毒性的降低并不涉及藥物COX抑制活性的改變，因?yàn)橐阴Ｋ畻钏岷蚉C-乙酰水楊酸都能抑制大于85%的竇的COX活性，如圖12所示。發(fā)明者實(shí)驗(yàn)室還公開(kāi)了(B23)，當(dāng)NSAID與PC化學(xué)結(jié)合后給藥，乙酰水楊酸抑制大鼠發(fā)熱、炎癥和疼痛的臨床療效能持續(xù)提高，其治療活性比未修飾的NSAID提高5-10倍。利用嚙齒類動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型的其他的研究證實(shí)了當(dāng)NSAID與PC化學(xué)結(jié)合后通過(guò)胃部給藥，提高NSAID的抑制關(guān)節(jié)炎癥和疼痛的活性。人們對(duì)磷脂-乙酰水楊酸復(fù)合物(含有的兩種藥物克分子濃度相等)分別對(duì)血小板和血管組織內(nèi)TXA2和PGI2的生成的影響進(jìn)行了體外動(dòng)物研究。通過(guò)向大鼠以胃腸道給藥未修飾的乙酰水楊酸或與DPPC結(jié)合的乙酰水楊酸(劑量為20mg/kg)，30分鐘后，抽出血液，制備富含血小板血漿，用花生四烯酸凝集。與鹽水對(duì)照組相比，施用了未修飾的乙酰水楊酸或DPPC-乙酰水楊酸的大鼠，其血小板中TXB2CTXA2的一個(gè)穩(wěn)定的代謝物)的生成減少。而PC-乙酰水楊酸進(jìn)一步抑制TXB2的產(chǎn)生，如圖13A所示。然后用該體外方法測(cè)量血管(內(nèi)皮)PGI2。給藥1小時(shí)后，切離腹部主動(dòng)脈，通過(guò)與花生四烯酸一起培養(yǎng)(AA，25mM)評(píng)價(jià)其產(chǎn)生6-酮PGFla(PGI2的一個(gè)穩(wěn)定的代謝物)的能力。如圖13B所示，乙酰水楊酸顯著抑制6-酮PGFla的產(chǎn)生，而單獨(dú)的DPPC和DPPC與ASA復(fù)合物，與對(duì)照組相比，沒(méi)有抑制活性。所以，通過(guò)給藥PC-乙酰水楊酸，可能會(huì)選擇性抑制血小板環(huán)加氧酶并保護(hù)血管前列環(huán)素的生物合成。在動(dòng)脈血栓形成的體內(nèi)模型中評(píng)價(jià)了含有或不含有PC的乙酰水楊酸的抗血栓效果。根據(jù)方案(BM)，將麻醉了的兔子的左頸動(dòng)脈與陽(yáng)極電流接觸，直到平均的頸動(dòng)脈血流速比對(duì)照組數(shù)據(jù)上升50%，此時(shí)對(duì)應(yīng)于50%血管被形成的血栓阻塞。停止通電，靜脈給藥試驗(yàn)藥物，在接下來(lái)的2-3小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)血液流動(dòng)。從圖14A可看到，施用鹽水或單獨(dú)的磷脂的對(duì)照組兔子，頸動(dòng)脈血液流速在小于60分鐘的時(shí)間里慢慢降至0(說(shuō)明血管完全被血栓阻塞)(至閉塞的平均時(shí)間=40士17)。相比之下，施用未修飾的乙酰水楊酸的兔子，在5-20mg/kg劑量范圍內(nèi)，在整個(gè)2-3小時(shí)的實(shí)驗(yàn)時(shí)間里沒(méi)有血管阻塞(數(shù)據(jù)未公布)。有趣的是，當(dāng)乙酰水楊酸的劑量降至2.5mg/kg，可以觀察道乙酰水楊酸與磷脂的復(fù)合物仍能有效預(yù)防血栓形成(復(fù)合物給藥180分鐘后)，而單獨(dú)的乙酰水楊酸(在此亞閾值劑量)則不能預(yù)防血栓形成，血管在61士15分鐘內(nèi)阻塞(11=4)，如圖14六所示。而且，施用2.5mg/kg乙酰水楊酸-磷脂復(fù)合物的兔子形成血栓的重量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于施用單獨(dú)的乙酰水楊酸、鹽水或單獨(dú)的磷脂的血栓重量，如圖14B所示。還測(cè)量了受侵襲的頸動(dòng)脈中6-酮PGFla(PGI2代謝物)和TXA2的濃度。對(duì)于鹽水對(duì)照組兔子，在受侵襲的動(dòng)脈中，血栓已形成，PGI2與TXA2的比值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于(由于TXB2的產(chǎn)生增加)未受侵襲的(正常的，未形成血栓的)頸動(dòng)脈。對(duì)于施用乙酰水楊酸(2.5mg/kg)或單獨(dú)磷脂的兔子，PGI與TXA2的比值只有少量增加，并不能阻礙血栓形成。相比之下，施用相等劑量的PC-乙酰水楊酸的兔子的PGI2/TXA2比值顯著提高，并且和施用鹽水兔子的正常動(dòng)脈(未接到正極電流)的PGI2/TXA2比值無(wú)顯著差異。如圖14C所示。PC-對(duì)乙酰氨基酚制劑圖15中的數(shù)據(jù)表明，12的對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)P35SB能保護(hù)大鼠肝臟免受損害。評(píng)價(jià)方案為禁食的SpragueDawley大鼠口腔注入單獨(dú)的撲熱息痛或上述撲熱息痛P35SB復(fù)合物J4小時(shí)后觀察肝酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高(AST)。多種統(tǒng)計(jì)檢測(cè)結(jié)果表明，施用撲熱息痛的大鼠與鹽水對(duì)照組相比，其AST水平顯著提高，而施用了撲熱息痛P35SB重量比為12的復(fù)合物的大鼠，其AST水平升高不顯著。參考t獻(xiàn)1.FurstDE,PaulusHE.Aspirinandothernonsteroidalann-inflammatorydrugs.InArthritisandAlliedConditions(McCartyDJiKoopmanWJ，Eds)Lea&Febiger，Philadelphia，1993，pg567—602.2.PelletierJ-P.Pathologicalpathwaysofosteoarthritis.InNon-steroidalAntiinflammatoryDrugs:AResearchandClinicalPerspective.RoyalSocietyofMedicinePress，London，1994，1—14·3.JiangY，ZhaoJ，GenantHK,DequekerJ，GeusensP.Bonemineraldensityandbiomechanicalpropertiesofspineandfemurofovariectomizedratstreatedwithnaproxen.Bone22:509-514,1996.4.WaltR.，KatschinskiB,LoganRiAshleyJ,LangmanM.RisingfrequencyofulcerperforationinelderlypeopleintheUnitedKingdom.Lancet489—492，1986·5.AllisonMC，HowatsonAG，TorranceCJ,LeeFD，RusselRI!Gastrointestinaldamageassociatedwiththeuseofnonsteroidalanti—inflammatorydrugs.N.EnglJ.Med.327:749-754,1992.6.KurataJHiAbbeyDE.Theeffectofchronicaspirinuseonduodenalandgastriculcerhospitalizations.RClin.Gastroenterol.12(3):260-266,1990.7.SymmonsDPM.Mortalityinrheumatoidarthritis.Br.JRheum.27(Suppl1):44-54,1988.8.HenryDA,JohnstonA，DobsonA，DugganJ.Fatalpepticulcercomplicationsandtheuseofnon-steroidalanti~inflammatorydrugs,aspirinandcorticosteroids.Br.Med.J295:1227-1229,1987.9.VaneJR.Inhibitionofprostaglandinsynthesisasamechanismofactionofaspirinlikedrugs.Nature231:232-251,1971.10.FerreiraSHVaneJR.NewaspectsofthemodeofactionofNSAIDs.AnnRevPharmacol14:57-.70，197411.WhittleBJR,HiggsGA,EakinKE,MoncadaS,VaneJR.Selectiveinhibitionofprostaglandinproductionininflammatoryexudatesandgastricmucosa.Nature284:271273,1980.12.BergstromS，DunerH，vonEulerUS，PernowB，SjovallJ.ObservationsontheeffectsofinfusionsofprostaglandinEinman.ActaPhysiolScand.45145-152,1959.13.RobertA.NezamisJE,LancasterC，HancharAJ:Cytoprotectionbyprostaglandinsinrats!preventionofgastricnecrosisproducedbyalcohol,HCL,NaOH，hypertonicNaClandthermalinjury.Gastroenterology70:359-370,1979.14.MitchellJA,AkarasreenontP，ThiemermannC，F(xiàn)lowerRJ,Vane32JR.SelectivityofNSAIDsasinhibitorsofconstitutiveandinduciblecyclo-oxygenase.P.N.A.S.90:1169311697,1993.15.MasferrerJL,ZioeifelBS,ManningPT,HauserSD,LeahyKM,SmithWG,IsaksonPC，SeibertK.Selectiveinhibitionofinduciblecyclo-oxygenase-2invivoisantiinfl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施方案進(jìn)行了公開(kāi)，閱讀本說(shuō)明書后，本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員應(yīng)該能意識(shí)到可以有不偏離本發(fā)明上述描述及隨后的權(quán)利要求的范圍和實(shí)質(zhì)的變化和修改。權(quán)利要求1.一種非水組合物，包括治療有效量的非留體消炎藥，以粉末狀與含有磷脂的生物相容性油載體直接混合，其中磷脂的量足夠能預(yù)防、減少和/或治療病原性，包括胃腸道潰瘍、胃腸道出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)，并且其中治療有效量的非留體消炎藥足以能預(yù)防、減少、治療和/或減輕炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷及其癥狀、和/或阿爾茨海默氏疾病及其癥狀。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中載體中磷脂的濃度為10%至60%重量比。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中磷脂的濃度為10%至30%重量比。4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中磷脂的濃度為10%至20%重量比。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的組合物，其中非留體消炎藥與載體的重量比為101至110。6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中重量比為21至11。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的組合物，其中非留體消炎藥選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來(lái)克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來(lái)昔布、羅非克西、C0X2抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、或其混合物以及組合。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的組合物，其中該組合物能提高非留體消炎藥的預(yù)防、減少、治療和/或減輕炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷和/或阿爾茨海默氏疾病及其癥狀的療效和/或活性。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的組合物，其中生物相容性油選自卵磷脂油、必需油類、植物油、氫化植物油、動(dòng)物油及其混合物。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的組合物，其中磷脂能降低非留體消炎藥的胃腸道毒性。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物能提高非留體消炎藥治療/預(yù)防炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷和/或阿爾茨海默氏疾病的療效和/或活性。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物以漱口或沖洗的形式來(lái)治療口部潰瘍和/或粘膜炎引發(fā)的炎癥，其中口部包括口腔、牙齦和牙齒。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物以滴眼液或沖洗的形式用于治療葡萄膜炎引發(fā)的眼部炎癥。14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物可以飲用來(lái)治療口、食管和/或胃腸道的粘膜炎癥。15.一種制備如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求定義的非水組合物的方法，包括將治療有效量的粉末狀的非留體消炎藥與含有磷脂的生物相容性油載體直接混合的步驟。16.根據(jù)權(quán)利要求114中任一項(xiàng)定義的組合物，用于治療動(dòng)物包括人中的炎癥。17.根據(jù)權(quán)利要求114中任一項(xiàng)定義的組合物，用于治療動(dòng)物包括人中的組織潰瘍和/或炎癥。全文摘要本發(fā)明提供一種非水組合物及其制備方法，所述的非水組合物，包括治療有效量的非甾體消炎藥，以粉末狀與含有磷脂的生物相容性油直接混合，其中磷脂的量足夠能預(yù)防、減少和/或治療病原性，包括胃腸道潰瘍、胃腸道出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)，并且其中治療有效量的非甾體消炎藥足以能預(yù)防、減少、治療和/或減輕組織炎癥、疼痛、發(fā)熱、心血管疾病、卵巢癌、結(jié)腸癌、中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷及其癥狀、和/或阿爾茨海默氏疾病及其癥狀。文檔編號(hào)A61K9/06GK102258457SQ201110165238公開(kāi)日2011年11月30日申請(qǐng)日期2001年12月19日優(yōu)先權(quán)日2000年12月19日發(fā)明者萊納德·利希滕伯格申請(qǐng)人:得克薩斯系統(tǒng)大學(xué)董事會(huì)