專利名稱：聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物作為載體的美他沙酮前藥及其合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著高分子科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，聚合物藥物控制釋放體系(PDDS)已成為熱門的研究領(lǐng)域，根據(jù)藥物與高分子載體之間的作用方式，PDDS可分為兩類，一種是藥物以物理方式被高分子載體包埋的藥物緩慢釋放體系，即采用封裝或復(fù)合技術(shù)得到的藥物緩釋體系。另一種是采用共價(jià)鍵連接技術(shù)使高分子載體以共價(jià)化學(xué)鍵與小分子藥物相連接而得到的大分子前藥，也稱聚合物前藥。前藥是一種特殊的藥物形式，這種藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用位點(diǎn)前保持著非活性，當(dāng)在目標(biāo)位點(diǎn)通過(guò)特定的條件激活后便可釋放出活性藥物。以前的低分子藥物雖然療效高，使用方便，但是其中的許多品種卻存在著很大的副作用。一般低分子藥物都是通過(guò)口服或注射進(jìn)入人體，在進(jìn)藥后的短時(shí)間內(nèi)，血液中藥劑的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)治療所需的濃度，過(guò)高的濃度可能使人中毒、過(guò)敏等。同時(shí)它們?cè)谏矬w內(nèi)新陳代謝速度快，半衰期短，易排泄，故隨著時(shí)間的推延，藥劑的濃度很快降低而影響療效。另一方面，低分子藥物對(duì)進(jìn)入體內(nèi)指定部位也缺乏選擇性，這也是進(jìn)藥量增多，療效較低的原因之一。大分子藥物具有長(zhǎng)效、高效、低毒、緩釋、選擇性好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。提高藥物療效的一種有效的方法就是將具有藥理活性的低分子藥通過(guò)化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成不活潑的衍生物(也就是大分子前藥)，一般來(lái)說(shuō)大分子前藥的合成是通過(guò)共價(jià)鍵將低分子藥連接到合適的大分子上。這種大分子前藥在人體中可以通過(guò)水解或酶解成為低分子藥和大分子。 大分子前藥，一方面能有效地減少藥物的副作用，另一方面能延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，減少用量，增加溶解性。如果使用靶向性聚合物與低分子藥物結(jié)合，這種大分子前藥可能聚集在病變的細(xì)胞上，而不影響其它正常的細(xì)胞，既達(dá)到了治療的目的，又不會(huì)給人造成大的副作用。由此可見(jiàn)大分子藥具有非常大的實(shí)際意義?，F(xiàn)代社會(huì)快的生活節(jié)奏以及激烈的競(jìng)爭(zhēng)，使大多數(shù)人承受著巨大的生活壓力，因此，焦慮、腰背痛、腿痛、關(guān)節(jié)疼痛等疾病成為常見(jiàn)的健康問(wèn)題，尤其是扭傷、挫傷使人更為痛苦，造成生活艱難不能正常工作和學(xué)習(xí)。據(jù)資料報(bào)道，有70% 85%的成人遭受背痛的困擾，在世界范圍內(nèi)，肌肉疼痛成為第二大疾病。美他沙酮(化學(xué)名稱5-[(3，5_ 二甲基苯氧)甲基]-2-噁唑烷酮，metaxalone，簡(jiǎn)稱Met)是中樞性肌肉松馳藥，可阻斷脊髓多突觸通路，具有鎮(zhèn)靜作用，也具有抗膽堿和解熱鎮(zhèn)痛作用。臨床主要用于治療炎癥、外傷等引起的局部肌肉疼痛。2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。美他沙酮在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化物，經(jīng)腎臟排出。雖然美他沙酮作為新型非去極化型肌肉松弛藥，具有很明顯的優(yōu)勢(shì)，但也具有一些不良反應(yīng)，如嗜睡、厭食、惡心、嘔吐、 頭暈，口干、尿潴留、貧血及黃疸，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膿尿及腎結(jié)石。美他沙酮的水溶性差，半衰期只有2 3h，使它的應(yīng)用受到了一定的限制。水溶性大分子材料是非常好的藥物控制釋放載體，如果將小分子藥物通過(guò)可以水解或酶解的共價(jià)鍵與它們連接制備成大分子前藥，將能有效的延長(zhǎng)小分子藥的半衰期，增加溶解性，改善藥物的治療效果，減少副作用等。聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)具有良好的水溶性，可增加血漿滯留性， 減少蛋白免疫性，提高治療指數(shù)，因此，PEG成為合成大分子前藥的首選聚合物載體。1989 年聚乙二醇化技術(shù)的出現(xiàn)，為聚乙二醇修飾生物活性分子，或大分子前藥的合成提供了必要的技術(shù)保障。30多年來(lái)，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多技術(shù)，用以構(gòu)建聚乙二醇和藥物，或其它生物活性分子的連接物。聚乙二醇作為載體的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)(1) PEG具有兩親性， 既可以溶于水，又可以溶解于絕大多數(shù)的有機(jī)溶劑。O)無(wú)毒、無(wú)致畸性、無(wú)免疫原性，具有很好生物相容性。(3)與其它聚合物相比，PEG的分子量不僅分布寬，而且較低，非常適合用作合成大分子前藥的載體。(4)可以將它的許多優(yōu)良性質(zhì)賦予修飾后的生物分子。盡管聚乙二醇具有作為前藥的大分子載體的明顯優(yōu)勢(shì)，但是由于聚乙二醇分子鏈端只有1 2 個(gè)活性羥基，致使其裝載容量低，連接到聚合物鏈上的活性藥物分子少，往往很難得到高的裝載率。聚乙烯醇的活化基團(tuán)比較多，每一個(gè)結(jié)構(gòu)單元上面都有一個(gè)羥基，均可以與藥物連接，載藥量可以根據(jù)條件可以改變，但是其在水中的溶解速率比較慢，需要適當(dāng)加熱才能達(dá)到快速溶解。如果將聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物作為藥物載體，有可能既可保證聚合物良好的水溶性，又能增加聚合物載體的活化基團(tuán)，制備出高載藥量的大分子前藥，這正是本發(fā)明的創(chuàng)新所在。針對(duì)美他沙酮水溶性差，半衰期短等問(wèn)題，發(fā)明人利用聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物作載體，通過(guò)共價(jià)鍵與美他沙酮相連接，合成大分子前藥，提高小分子藥物美他沙酮的水溶性，延長(zhǎng)其半衰期，使其在人體內(nèi)能有效地控制其藥物的釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物相容性好、水溶性好，具有控制緩釋功能的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮大分子前藥。本發(fā)明的另一目的在于提供聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥的合成方法。本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下
結(jié)構(gòu)通式(I)所示的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥，
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)通式(I)所示的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥，
2.權(quán)利要求1所述的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥的合成方法，包括如下步驟(1)5-芳氧甲基-2-噁唑烷酮與氯乙酰氯反應(yīng)得到N-氯乙?；鵢5-[ (3，5- 二甲基苯氧)甲基]-2-噁唑烷酮；(2)聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物與N-氯乙?；?5-[(3，5-二甲基苯氧)甲基]-2-噁唑烷酮反應(yīng)得到聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥的合成方法，其特征在于步驟(2 )中，反應(yīng)在40 70 V進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥的合成方法，其特征在于反應(yīng)在55 65°C進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥的合成方法，其特征在于步驟(2)中，反應(yīng)溶劑是DMF。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)通式(I)所示的聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物-美他沙酮前藥，其中R為n為10-100，X為3-10的整數(shù)。本發(fā)明合成的PEG-PVA-Met大分子前藥，不僅能增加小分子藥物美他沙酮的水溶性，延長(zhǎng)其半衰期，而且在人體內(nèi)還能有效地控制其藥物的釋放。這無(wú)疑是很多慢性病患者的福音。
文檔編號(hào)A61P21/02GK102228696SQ201110162519
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者劉毅鋒, 周永柱, 張亞洲, 張娟 申請(qǐng)人:西北大學(xué)