專利名稱：嘧啶并嘧啶酮類化合物及其藥用組合物和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及具有一類嘧啶并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子，含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
無論在世界范圍內(nèi)還是在中國，以惡性腫瘤(癌癥)、心血管疾病以及糖尿病等為代表的慢性病(或者說非傳染性疾病)，卻正在成為更主要的長期威脅。2008年5月19日，世界衛(wèi)生組織在其最新公布的報告中就明確指出，非傳染性疾病正在成為人類最為致命的“殺手”。其中，癌癥位列首位。2004年，全球有740萬人死于癌癥，其中，中國的情況則更為嚴(yán)峻。2008年4月底公布的第三次全國死因回顧調(diào)查表明，中國城鄉(xiāng)居民的癌癥死亡率在過去30年中增長了八成以上；其中每四到五個死亡的中國人中就有一個人死于癌癥。中國 每年死于癌癥的總?cè)丝?，接?00萬人。近年來，各種各樣的治療途徑以及藥物的發(fā)現(xiàn)雖對癌癥患者帶來的希望，但是常規(guī)治療的弊端，副作用大，治療效果不佳，腫瘤預(yù)后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象迫切需要新的治療技術(shù)來解決這類瓶頸作用。國際醫(yī)學(xué)界將分子分型基礎(chǔ)上的個體化化療和靶向治療看作是突破目前肺癌治療瓶頸的希望所在。腫瘤分子靶向治療是基于對腫瘤生長密切相關(guān)的關(guān)鍵分子通過化學(xué)或生物學(xué)手段選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。靶向治療的特點為特異性高，選擇性強，毒副作用較輕；聯(lián)合應(yīng)用時，它可加強傳統(tǒng)化療、放療的療效，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。以伊馬替尼甲磺酸鹽(STI571) (Novartis, 2001)，吉非替尼(ZD1839) (AstraZeneca, 2003)，厄羅替尼(0SI774) (Genentechand 0SIP, 2004),索拉菲尼對甲苯橫酸鹽(Bay 43-9006) (Bayer and0nyx，2005)，舒尼替尼蘋果酸鹽(SUl 1248) (Pfizer，2006)以及達(dá)沙替尼(BMS-354825)(Bristol-Myers Squibb, 2006)為代表的祀向藥物為腫瘤化療開創(chuàng)了一個新時代。腫瘤革巴向治療在短短幾年內(nèi)得到了迅速發(fā)展。腫瘤靶向治療的出現(xiàn)已對傳統(tǒng)給藥觀念和模式構(gòu)成沖擊，例如，因毒副作用小靶向藥物在I期臨床試驗中往往無法達(dá)到劑量限制性毒性和最大耐受劑量；用靶向治療藥物時無需用最大耐受劑量即可達(dá)到滿意療效。腫瘤靶向治療是腫瘤治療的熱點和發(fā)展趨勢。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化多種重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酚羥基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活功能蛋白的功能的蛋白質(zhì)酶系。人體內(nèi)的520多種蛋白激酶中大約有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它們在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理化過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調(diào)會引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病。研究表明，半數(shù)以上的原癌基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此夕卜，酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。以酪氨酸激酶為靶點進(jìn)行抗腫瘤藥物研發(fā)成為國際上的一個熱點，也是各國藥物開發(fā)機(jī)構(gòu)研究投入的重點。表皮生長因子受體(EGFR)，一種受體酪氨酸蛋白激酶，調(diào)控了細(xì)胞的增值，存活，粘連，遷移與分化。EGFR在多種腫瘤細(xì)胞中過度活化或持續(xù)活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。EGFR是一種跨膜蛋白，其家族有四種亞型=EGFR-I (后來被稱為EGFR，Erb-Bl或Her-1)，HER-2 (Erb-B2,或 neu)，HER-3 (Erb-B3)，和 HER-4 (Erb-B4)。其中 EGFR 和 Erb-B2的異?；罨谀[瘤的轉(zhuǎn)化與增長中起著關(guān)鍵性的作用。阻斷EGFR和Erb-B2的活化已被臨床驗證為主導(dǎo)的方法來靶向治療腫瘤細(xì)胞。以肺癌為例，EGFR在50%的NSCLC病例中有表達(dá)，而且其表達(dá)與預(yù)后不佳相關(guān)。這兩個因素使得EGFR及其家族成員成為開展靶向治療的主要候選者。兩種靶向EGFR的小分子抑制劑，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美國FDA的快速批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC患者，這些患者對常規(guī)化療已經(jīng)失去了反應(yīng)。早期的臨床數(shù)據(jù)表明，10%的NSCLC患者對吉非替尼和厄洛替尼有反應(yīng)。這種顯著的臨床療效可見于特定的患者群體，包括非吸煙的東亞地區(qū)女性和表現(xiàn)為支氣管肺泡性病理類型的腺癌患者。分子水平的分析表明，在多數(shù)情況下，對藥物有反應(yīng)的患者在編碼EGFR基因上帶有特定的突變。第19外顯子的第747 750位氨基酸的缺失占突變的45%，還有10%的突變在第18和第20外顯子。EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的突變高度激活激酶，使得腫瘤 細(xì)胞的生存對突變激酶具有依賴性。已有多項前瞻性臨床研究證實，EGFR活化突變陽性的NSCLC患者對EGFR-TKI的反應(yīng)率顯著高于EGFR野生型NSCLC患者，無進(jìn)展生存(PFS)期和總生存(OS)期也顯著延長。但盡管如此，大部分EGFR突變陽性患者的PFS不超過12 14個月，即對TKI發(fā)生了耐藥。獲得性耐藥的機(jī)制及其臨床應(yīng)對策略成為靶向治療領(lǐng)域的又一研究熱點。靶向EGFR抑制劑耐藥機(jī)制可分為兩類耐藥突變和旁路激活途徑。耐藥機(jī)制I :T790M突變是EGFR 20外顯子中的一個點突變，是目前較為認(rèn)可的耐藥機(jī)制之一。T790M導(dǎo)致TKI耐藥的機(jī)制尚不完全清楚。最初的研究顯示，T790M可能改變了激酶區(qū)腺苷三磷酸(ATP)結(jié)合口袋的晶體結(jié)構(gòu)，封閉了 TKI與激酶區(qū)的結(jié)合。最新研究顯示，L858R合并T790M突變對ATP的親和力比單純L858R強，而TKI是ATP競爭性激酶抑制劑，故導(dǎo)致TKI與激酶區(qū)結(jié)合率降低。關(guān)于T790M的爭議之一是，該突變是在TKI治療后產(chǎn)生還是原本就存在、經(jīng)TKI治療選擇后才被發(fā)現(xiàn)。最初，T790M只在TKI治療失敗的NSCLC患者標(biāo)本中被發(fā)現(xiàn)，但隨后在未經(jīng)任何治療的標(biāo)本中也被發(fā)現(xiàn)，故目前認(rèn)為，該突變也存在于未經(jīng)TKI治療的腫瘤組織中，但僅見于少數(shù)細(xì)胞克隆，由于這些細(xì)胞克隆對TKI的抵抗性而在治療后被選擇出來。與T790M相似的耐藥突變還有D761Y、L747S和T854A等，這些突變統(tǒng)稱為“非T790M繼發(fā)突變”，其總發(fā)生率低于5%。耐藥機(jī)制2 =MET擴(kuò)增是2007年發(fā)現(xiàn)的又一 EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制。MET是一種跨膜酪氨酸激酶受體。在對TKI獲得性耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者中，約20%有野生型MET基因擴(kuò)增，且大部分在治療前無MET擴(kuò)增。MET聯(lián)合ErbB家族成員，繞過EGFR活化下游AKT介導(dǎo)的信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制其凋亡。在體外實驗中，通過RNA干擾技術(shù)抑制MET信號通路，可恢復(fù)耐藥者對吉非替尼的敏感性。同時抑制EGFR和MET，可克服MET擴(kuò)增介導(dǎo)的TKI耐藥。其他還有些受體與MET作用類似。最近的體外TKI耐藥模型顯示，胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)也可繞過EGFR，激活其下游信號通路，但由于技術(shù)原因，很難在患者標(biāo)本中進(jìn)行IGF-IR活化檢測。這些繞過EGFR、激活其下游信號通路的耐藥機(jī)制統(tǒng)稱為“旁路激活途徑”。對TKI耐藥的EGFR突變陽性患者，約30% 40%既無繼發(fā)突變，也無MET擴(kuò)增，這些患者的耐藥機(jī)制還在探索中。針對耐藥性，臨床上采用的策略是策略I，繼續(xù)使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛替尼的交叉使用。總之，TKI進(jìn)展后繼續(xù)使用TKI似有一定益處，但獲益程度非常有限。策略2，開發(fā)新型EGFR-TKI。臨床前研究顯示，EGFR不可逆抑制劑可在體外抑制T790M，此后，很多EGFR不可逆抑制劑被研制出來，稱為“二代EGFR-TKI ”，目前已從臨床前研究逐漸走向臨床，研究較多的有 neratinib、XL647、BIBff 2992 和 PF-00299804。Neratinib 是泛ErbB (EGFR、ErbB2和ErbB3)不可逆TKI。基于I期研究結(jié)果，目前正在開展臨床研究，探討在吉非替尼或厄洛替尼治療后進(jìn)展的NSCLC患者中，neratinib (240mg/d)是否能克服T790M突變或MET擴(kuò)增導(dǎo)致的TKI耐藥。但一些臨床前研究顯示了不利結(jié)果，一種EGFR 19外顯子缺失的細(xì)胞株P(guān)C-9在暴露于neratinib時，產(chǎn)生了 T790M突變；在鼠L858R-T790M腫瘤模型中，單用neratinib未使腫瘤緩解。故neratinib對T790M突變者是否有效尚不得知。XL647能不可逆抑制EGFR、HER2、血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGFR-2)和EphB4，在L858R-T790M突變模型中，可抑制腫瘤生長。2008年，一項關(guān)于XL647的II期臨床研究初步顯示，在34例吉非替尼或厄洛替尼治療緩解超過3個月后發(fā)生疾病進(jìn)展或伴有T790M突變的NSCLC患者中，用XL647 (300mg/d)治療后，僅I例部分緩解，該患者不吸煙，19外顯子缺失，血漿中無T790M突變；而T790M突變陽性的患者無一緩解，大部分在2個月內(nèi)進(jìn)展。BIBW 2992是EGFR和ErbB2的不可逆TKI。在II期臨床研究中，BIBff 2992使有19 外顯子缺失，L858R、L861Q及G719S/S768I突變患者出現(xiàn)緩解。一項BIBW 2992三線治療化療失敗、吉非替尼或厄洛替尼獲益后進(jìn)展NSCLC的臨床研究正在開展。BIBW 2992對比安慰劑，三線治療吉非替尼或厄洛替尼治療失敗NSCLC的隨機(jī)Ilb/III期臨床研究也在進(jìn)行中。這些研究將有助于確定BIBW 2992能否給吉非替尼或厄洛替尼耐藥患者帶來益處。PF-00299804是泛ErbB TKI抑制劑。在I期臨床研究中，I例T790M突變陽性者出現(xiàn)疾病緩解。PF-00299804 (45mg/d)治療KRAS野生型、化療和厄洛替尼治療失敗NSCLC患者的II期臨床研究正在開展。策略3，針對其他靶點治療。由于“旁路激活途徑”在EGFR-TKI耐藥中發(fā)揮重要作用，針對這些旁路的靶向藥物不斷涌現(xiàn)。MET-TKI可能在伴有MET擴(kuò)增的患者中發(fā)揮作用。臨床前研究顯示，EGFR-TKI與MET-TKI聯(lián)合，對EGFR突變陽性且伴有MET擴(kuò)增的細(xì)胞株有效，但兩者單獨使用均無效。一個重要的問題是，約一半具有MET擴(kuò)增的患者同時具有T790M突變，故MET-TKI可能需要與T790M抑制劑聯(lián)合。XL184是一種新型TKI，對 MET、VEGFR-2 和 RET 有抑制作用。其他 MET 抑制劑，如 ARQ197、PF-2341066、SGX523 等，也有相關(guān)臨床研究在進(jìn)行。PF-2341066是一種選擇性c-MET和ALK受體酪氨酸激酶抑制齊U，在I期臨床研究中展示了較好的腫瘤控制效果，尤其是對ALK-EML4融合基因陽性患者。關(guān)于PF-2341066的II/III期臨床研究正在開展，其已然成為靶向治療領(lǐng)域的一個新熱點。針對其他可能的旁路激活途徑，一些藥物，如IGF-IR抑制劑、熱休克蛋白90抑制劑等的相關(guān)研究也在進(jìn)行之中?？傊?，目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現(xiàn)有的藥物多是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對野生型細(xì)胞的選擇性差帶來的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切需要新類型的，尤其是新穎骨架的化合物來解決耐藥性，選擇性差等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是提供一種新的嘧啶并嘧啶酮類化合物。
解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下具有式(I)或(II)結(jié)構(gòu)的7_(取代氨基)-3，4_ 二氫嘧啶[4，5_d]吡啶_(1氫)-酮類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
權(quán)利要求
1.具有式⑴或(II)結(jié)構(gòu)的7-(取代氨基)-3，4_二氫嘧啶[4，5-d]吡啶-α氫)-酮類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-(取代氨基)-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]吡啶-(I氫)-酮類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥分子，其具有式III結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-(取代氨基)-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]吡啶_(1氫)_酮類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥分子，其具有式IV結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的7-(取代氨基)-3，4_ 二氫嘧啶[4，5-d]吡啶-(I氫)_酮類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述化合物選自 N-(3-(3-甲基-7-(甲氨基)-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶_1(2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-甲基-2-氧-7-(苯胺基)-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶_1(2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-甲基-7-(4-甲基哌嗪-I-取代)-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶-I (2氫)_取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-I-取代)苯胺基)-3-甲基_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(哌啶-I-取代)苯胺)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(吡咯-I-取代)苯胺)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-嗎啡啉苯胺)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶-I (2氫)_取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-硫啡啉苯胺)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶-I (2氫)_取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪_1_取代)哌啶_1_取代)苯胺)_3_甲基-2-氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (7- (4- (4- ( 二甲氨基)哌啶-I-取代)-2-甲氧基苯胺)-3-甲基-2-氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-I-取代)苯胺)_3_甲基-2-氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； (R) -N- (3- (7- (4- (3- ( 二甲氨基)吡咯-I-取代)-2-甲氧基苯胺)_3_甲基-2-氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； (S) -N- (3- (7- (4- (3- ( 二甲氨基)吡咯-I-取代)-2-甲氧基苯胺)_3_甲基-2-氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (7- (4- (4-乙酰基哌嗪-I-取代)-2-甲氧基苯胺)-3-甲基-2-氧_3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(4-( 二甲氨基)-2-甲氧基苯胺)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶-I (2氫)_取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-I-取代)苯胺基)-3-甲基_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-異丙基-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪_1_取代)苯胺基)_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-I-取代)苯胺基)-3-(4-甲氧基苯)_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-環(huán)丙基-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪_1_取代)苯胺基)_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-甲基-7-(4-(4-4-甲基哌嗪_1_取代)苯胺基)_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I(2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-甲基-2-氧-7-(4-(哌啶-I-取代)苯胺基)-3，4_ 二氫嘧啶[4，5_d]嘧啶-I (2氫)_取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-甲基-7-(4-(4-(4-甲基哌嗪-I-取代)哌啶_1_取代)苯胺基)_2_氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(4-(4-( 二甲氨基)哌啶-I-取代)苯胺基)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (3-甲基-2-氧-7- (4-硫啡啉苯胺基)-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶_1 (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-異丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-I-取代)苯胺基)-3-甲基-2-氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (3-甲基-7- (4-嗎啡啉苯胺基)-2-氧-3，4- 二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶- I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-甲氧基-4-(2-嗎啡啉乙氧基)苯胺基)-3-甲基_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-I-取代)苯胺基)-3-甲基_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(3-甲基-7-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪_1_取代)苯胺基)_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(7-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-I-取代)苯胺基)-3-甲基_2_氧-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]嘧啶-I (2氫)-取代)苯基)丙烯酰胺。
5.一種治療腫瘤的藥用組合物，其藥學(xué)活性成份為權(quán)利要求1-4任一項所述的7-(取代氨基)-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]吡啶-(I氫)-酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。
6.權(quán)利要求1-4任一項所述7-(取代氨基)-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]吡啶-(I氫)_酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征是所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤、白血病、組織細(xì)胞性淋巴癌、鼻咽癌中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了由通式(I)或(II)表示7-(取代氨基)-3，4-二氫嘧啶[4，5-d]吡啶-(1氫)-酮類化合物及其在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。經(jīng)研究證實，它們能過抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，可用于靶向抑制表皮生長因子受體激酶(EGFR)，尤其有效抑制EGFR(T790M)突變株的單點突變或多點突變癌細(xì)胞。因此可作為EGFR抑制劑用于抗癌藥物的使用，有較大的應(yīng)用價值。
文檔編號A61K31/541GK102816162SQ201110156399
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者丁克, 常少華, 徐石林, 張連文, 涂正超, 丁健, 耿美玉, 陳奕 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院