專利名稱：可載藥栓塞用高分子聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可載藥栓塞用高分子聚合物。背景知識(shí)隨著介入栓塞療法的日趨成熟，其在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。將栓塞治療和藥物治療聯(lián)合用于治療腫瘤，已被廣泛接受和應(yīng)用。但目前所用栓塞材料均無(wú)載藥功能，只能簡(jiǎn)單的與藥物混合在一起使用，藥物在栓塞部位滯留時(shí)間短，且局部濃度短時(shí)間過(guò)高，造成居多不良反應(yīng)，限制藥物使用劑量，從而需要反復(fù)給藥，增加患者的痛苦和醫(yī)護(hù)人員的工作量。本發(fā)明所要提供一種可載藥栓塞用高分子聚合物，能主動(dòng)將藥物吸附至高分子聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，在水中不釋放，在人體血液中才按一定速度緩慢釋放。從而可以通過(guò)加載足夠量的藥物劑量，實(shí)現(xiàn)減少給藥次數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要提供一種可載藥栓塞用高分子聚合物其同時(shí)具有栓塞和載藥兩大功能。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的可載藥栓塞用高分子聚合物由具有一種或多種陰離子基團(tuán)的化合物與具有一種或多種不飽和雙鍵的化合物通過(guò)反應(yīng)聚合而成。其特征在于其具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)等官能團(tuán)。這種特征決定其能加載含有氨基基團(tuán)或其他陽(yáng)離子基團(tuán)的藥物。同時(shí)其結(jié)構(gòu)中引入一定比例的碘元素，使其在X射線下可見(jiàn)。上述可載藥栓塞用高分子聚合物中陰離子基團(tuán)為羧酸根陰離子、磺酸根陰離子等任何一種有機(jī)酸根中的一種或多種。上述可載藥栓塞用高分子聚合物中不飽和雙鍵來(lái)源于烯酰胺、烯酸酯、乙烯、烯腈等一種或多種組合。上述可載藥栓塞用高分子聚合物為不溶于水的微球，具有一定的彈性，能壓縮變形，其微球直徑分布在50 1500um任一較窄的范圍。上述可載藥栓塞用高分子聚合物，可直接用于栓塞，也可以載藥后用于栓塞。在水或生理鹽水溶液中能主動(dòng)吸附如平陽(yáng)霉素、阿霉素、表阿霉素以及博來(lái)霉素等具有氨基或其他陽(yáng)離子的藥物進(jìn)入其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，此過(guò)程一般在2-M小時(shí)以內(nèi)。在臨床使用時(shí)，可臨時(shí)提前加載藥物使用，也可以加載藥物后保存在適宜條件中，直接提供臨床使用。加載藥物后的可載藥栓塞用高分子聚合物中藥物按設(shè)計(jì)濃度在栓塞部位釋放，能在栓塞部位長(zhǎng)時(shí)間維持一定濃度的藥物濃度。上述可載藥栓塞用高分子聚合物，優(yōu)選聚丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸酰胺類聚合物、聚丙烯酸酯類聚合物等。本發(fā)明具有以下的有意效果1、目前國(guó)內(nèi)外，類似的該類高分子聚合物材料均難以在人體上使用，均具有一定毒性，而本發(fā)明所涉及的可載藥栓塞用高分子聚合物經(jīng)生物相容性實(shí)驗(yàn)證明該聚合物無(wú)遺傳毒性、無(wú)亞慢性毒性、無(wú)皮內(nèi)刺激反應(yīng)、無(wú)致敏反應(yīng)、無(wú)全身毒性反應(yīng)、細(xì)胞毒性小于II 級(jí)，植入人體沈周，無(wú)炎癥反應(yīng)，符合人體使用要求。2、區(qū)別市場(chǎng)上栓塞材料、和載藥材料，本發(fā)明所涉及的可載藥栓塞用高分子聚合物具有栓塞與載藥兩大功能，其內(nèi)部為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)等官能團(tuán)。能主動(dòng)將藥物加載入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，藥物必須在體內(nèi)的陽(yáng)離子交換，才能緩慢釋放出來(lái)。實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋，滿足一次或盡可能少給藥次數(shù)，并保證藥物在局部的濃度不過(guò)高過(guò)低。3、本發(fā)明所涉及的可載藥栓塞用高分子聚合物載藥方式簡(jiǎn)單，載藥的劑量可以根據(jù)臨床需要在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，可以臨時(shí)調(diào)配，更有利臨床治療需要。4、加載藥物后的可載藥栓塞用高分子聚合物中藥物按設(shè)計(jì)濃度在栓塞部位釋放， 能在栓塞部位長(zhǎng)時(shí)間維持一定濃度的藥物濃度。體外釋放實(shí)驗(yàn)證明，在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為90%以上；在血漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，36小時(shí)累計(jì)釋放率為90%以上。
具體實(shí)施例方式實(shí)施實(shí)例1采用反相懸浮聚合法，取丙烯酸、聚乙烯醇、NN-亞甲基雙丙烯、過(guò)硫酸鉀適量，加水IOml混合均勻，逐滴加入油相中，攪拌，再加入四甲基乙二胺，反應(yīng)4小時(shí)，分離出微球， 洗凈，即得可載藥栓塞用高分子聚合物。其為不溶于水的微球，具有一定的彈性，能壓縮變形，顯微鏡下觀察，內(nèi)部結(jié)構(gòu)為網(wǎng)狀。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為12mg/ml平陽(yáng)霉素10ml，浸泡 2小時(shí)，90. 2%以上的平陽(yáng)霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽(yáng)霉素的聚合物， 分別在水、磷酸鹽、血漿中測(cè)定體外累積釋放度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為90. 3% ；在血漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，36小時(shí)累計(jì)釋放率為91. 1%。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為10mg/ml阿霉素10ml，浸泡2 小時(shí)，93. 7%以上的阿霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載阿霉素的聚合物，分別在水、磷酸鹽、血漿中測(cè)定體外累積釋放度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，72小時(shí)累計(jì)釋放率為90.8% ；在血漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為91. %。實(shí)施實(shí)例2采用反相懸浮聚合法，取丙烯酸、聚乙烯醇、碘海醇、NN-亞甲基雙丙烯、過(guò)硫酸鉀適量，加水IOml混合均勻，逐滴加入油相中，攪拌，再加入四甲基乙二胺，反應(yīng)4小時(shí)，分離出微球，洗凈，即得可載藥栓塞用高分子聚合物，該聚合物在X射線下可見(jiàn)。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為12mg/ml平陽(yáng)霉素10ml，浸泡 2小時(shí)，93. 2%以上的平陽(yáng)霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽(yáng)霉素的聚合物， 分別在水、磷酸鹽、血漿中測(cè)定體外累積釋放度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為90. 7% ；在血
4漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，36小時(shí)累計(jì)釋放率為93. 1%。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為10mg/ml阿霉素10ml，浸泡2 小時(shí)，95. 9%以上的阿霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載阿霉素的聚合物，分別在水、磷酸鹽、血漿中測(cè)定體外累積釋放度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，72小時(shí)累計(jì)釋放率為92.4% ；在血漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為93. %。實(shí)施實(shí)例3采用反相懸浮聚合法，取丙烯酸、聚乙烯醇、碘海醇、NN-亞甲基雙丙烯、過(guò)硫酸鉀適量，加水IOml混合均勻，加入含吐溫-80的石油醚50ml，逐滴加入四甲基乙二胺，攪拌，反應(yīng)4小時(shí)，水浴蒸去石油醚，用水反復(fù)洗凈，即得可載藥栓塞用高分子聚合物，該聚合物在X射線下可見(jiàn)。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為12mg/ml平陽(yáng)霉素10ml，浸泡 2小時(shí)，93. 7%以上的平陽(yáng)霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽(yáng)霉素的聚合物， 分別在水、磷酸鹽、血漿中測(cè)定體外累積釋放度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為95. 7% ；在血漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，36小時(shí)累計(jì)釋放率為94. 6%。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為10mg/ml阿霉素10ml，浸泡2 小時(shí)，95. 9%以上的平陽(yáng)霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽(yáng)霉素的聚合物，分別在水、磷酸鹽、血漿中測(cè)定體外累積釋放度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放； 在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，72小時(shí)累計(jì)釋放率為92. 4%;在血漿液中，藥物呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式釋放，48小時(shí)累計(jì)釋放率為93. 7%。
權(quán)利要求
1.一種可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)等官能團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其能加載含有氨基基團(tuán)或其他陽(yáng)離子基團(tuán)的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其為不溶于水的微球，具有一定的彈性，能壓縮變形，其微球直徑分布在50 1500um任一較窄的范圍。
4.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于該栓塞劑可直接用于栓塞，也可以載藥后用于栓塞。所載藥物為抗腫瘤藥物。優(yōu)先選用平陽(yáng)霉素、阿霉素、表阿霉素以及博來(lái)霉素。
5.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于所選陰離子基團(tuán)為羧酸根陰離子、磺酸根陰離子等任何一種有機(jī)酸根中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于所選不飽和雙鍵來(lái)源于烯酰胺、烯酸酯、乙烯、烯腈等一種或多種組合。
7.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其含有一定比例的碘元素，在X射線下可見(jiàn)。
8.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其可以臨時(shí)根據(jù)臨床需要?jiǎng)┝考虞d藥物，也可以加載適量藥物后保存在適宜條件中，直接提供臨床使用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種可載藥栓塞用高分子聚合物，本發(fā)明所述的可載藥栓塞用高分子聚合物，具有栓塞和載藥雙重功能，能主動(dòng)將藥物吸附至高分子聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，在栓塞部位緩慢釋放。這種功能的實(shí)現(xiàn)主要通過(guò)該聚合物具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)等官能團(tuán)。同時(shí)可以在聚合物結(jié)構(gòu)中引入一定比例的碘元素，使其在X射線下可見(jiàn)。
文檔編號(hào)A61K49/04GK102250277SQ20111013411
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月17日
發(fā)明者易建勇, 鄭隆泗 申請(qǐng)人:鄭隆泗