專利名稱：苯胺嘧啶化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及新型苯胺嘧啶化合物，制備方法和應(yīng)用。具體涉及一種4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]_苯甲酰胺類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤已成 為嚴(yán)重危害人民生命健康的常見病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有2000萬的新發(fā)病例；我國每年的新發(fā)病例約為160-200萬，死亡130萬。由于腫瘤早期具有轉(zhuǎn)移的能力，臨床診斷原發(fā)腫瘤中約50%的患者已產(chǎn)生遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞増長快、易變異，從而產(chǎn)生多藥耐藥，導(dǎo)致化療失敗，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，其中90%以上與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥相關(guān)，目前臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物遠(yuǎn)不能滿足治療的要求。研究公開了費(fèi)城染色體是22號(hào)染色體與9號(hào)染色體發(fā)生易位而產(chǎn)生的融合異常基因，而BCR -ABL致癌基因就是費(fèi)城染色體的產(chǎn)物。費(fèi)城染色體(PhilacbphiaChromosome, Ph)為慢性粒細(xì)胞白血病的臨床診斷標(biāo)志物，約有95 %的慢性粒細(xì)胞白血病人和25%的急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)成年人和5%的ALL兒童體內(nèi)存在費(fèi)城染色體。Bcr/abl致癌基因編碼具酪氨酸激酶活性的蛋白(P210)。這種蛋白與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)蛋白相互作用，擾亂細(xì)胞信息傳遞過程，使CML細(xì)胞增殖和分化失控。BCR-ABL癌蛋白的連續(xù)不斷的激酶活性使多種多樣的底物發(fā)生磷酸化，包括RAS，從而激活了多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。RAS是信號(hào)從細(xì)胞膜向細(xì)胞核轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中一個(gè)非常重要的控制點(diǎn)，BCR-ABL引起的RAS的過度表達(dá)似乎能改變干細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致異常的細(xì)胞有絲分裂和癌細(xì)胞擴(kuò)增。另外，BCR-ABL癌蛋白能減少細(xì)胞粘附于基質(zhì)基底膜(stromal matrix)上,這樣就使生血干細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用以及細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的細(xì)胞膜信號(hào)中斷，從而使骨髓母細(xì)胞要經(jīng)歷更長的時(shí)間才能發(fā)生分化。BCR-ABL癌蛋白也能使細(xì)胞凋亡信號(hào)不起作用，從而有利于癌細(xì)胞的生存和分裂增殖。從理論上講，既然慢性粒細(xì)胞白血病有賴于BCR-ABL蛋白的激酶活性，那么一個(gè)有效的BCR-ABL氨酸激酶抑制劑應(yīng)當(dāng)是能夠消除BCR-ABL蛋白陽性克隆并恢復(fù)費(fèi)城染色體陰性血細(xì)胞生成的。BCR-ABL激酶抑制劑，能與ATP競爭性結(jié)合BCR-ABL酪氨酸激酶催化域上的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而使BCR-ABL激酶上沒有磷酸基團(tuán)向其底物轉(zhuǎn)移，而使信號(hào)傳遞中斷，達(dá)到疾病治療的目的。目前市場上有三種小分子BCR-ABL激酶抑制劑，如伊馬替尼(格列衛(wèi)，諾華公司)在2001被美國FDA批準(zhǔn)作為BCR-ABL過度表達(dá)的慢性粒細(xì)胞性白血?。贿_(dá)沙替尼(撲瑞賽，施貴寶公司)在2006年被美國FDA批準(zhǔn)作為一種治療慢性粒細(xì)胞性白血病(cml)的口服藥物，同時(shí)還批準(zhǔn)其用于治療成人Ph染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病(ph+all);尼洛替尼(達(dá)希納，諾華公司)在2008被美國FDA批準(zhǔn)對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞性白血病。
盡管以上三種藥物顯示了較佳的療效，但不斷增張的抗藥性，以及患者個(gè)體之間的差異，迫使人們不斷去研究和發(fā)展新的安全有效的小分子化合物，用以抑制BCR-ABL激酶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有良好抗腫瘤活性的新型苯胺嘧啶化合物，具體涉及一種4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物。本發(fā)明的另一目的是提供上述苯胺嘧啶化合物的制備方法，尤其涉及制備4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物的方法。本發(fā)明的苯胺嘧啶化合物具有下述通式(I )的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物，具有通式(I)的結(jié)構(gòu)，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物1，
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物2，
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物3，
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物4，
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物6，
8.權(quán)利要求I的苯胺嘧啶化合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
9.按權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤是BCR-ABL酪氨酸激酶功能失調(diào)所致相關(guān)疾病，其包括慢性髓性白血病、胃癌、胃腸道基質(zhì)瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病、胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤以及初治的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥及其并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及通式(Ⅰ)的苯胺嘧啶類化合物，具體涉及一種4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明通過體外抗腫瘤活性測試，結(jié)果顯示，所述的化合物對(duì)MKN-45胃癌腫瘤株的體外抗腫瘤活性IC50值均為nM級(jí)，本發(fā)明所述的化合物能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的活性，可以進(jìn)一步制備新型抗腫瘤藥物。通式(Ⅰ) 。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102796110SQ20111013389
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月23日
發(fā)明者趙偉利, 董肖椿, 張衛(wèi)星, 王 鋒, 李劍, 趙逸超, 趙鳳, 王雯 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)