專(zhuān)利名稱(chēng)：青藤堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于大分子藥物分子技術(shù)領(lǐng)域，涉及青藤堿，具體涉及一種青藤堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
青藤堿(Sinomenine)為一種從防己科植物青風(fēng)藤及毛青藤根莖中提取得到的嗎啡類(lèi)生物堿。其鹽酸鹽已被臨床上廣泛用來(lái)治療風(fēng)濕痛、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)腫脹等疾病。 此外，青藤堿還具有鎮(zhèn)痛、降壓、抗癌及抗腦缺血等藥物活性，其它的藥物活性有待更深入的研究和探討。目前已有正清風(fēng)痛寧片、毛青藤總堿、鹽酸鹽注射液等臨床用藥，但是由于青藤堿本身具有劑量大、藥效微弱等缺點(diǎn)，通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以期得到結(jié)構(gòu)新穎、毒副作用小、活性更明顯的衍生物是目前國(guó)內(nèi)的一大研究熱點(diǎn)。青藤堿具有A、B、C和D四個(gè)環(huán)。目前對(duì)D環(huán)的結(jié)構(gòu)改造最多，次之為C環(huán)，針對(duì)B 和 A 環(huán)的結(jié)果改造相對(duì)較少。潘毅(CN1785976A、CN1785977A、CN1821244A 和 CN196^38A) 報(bào)道了一系列青藤堿17位N-烴基、磺?；?、?；陀倚鼵環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿衍生物及其制備方法；專(zhuān)利W02007070703A2中描述了此類(lèi)化合物的活性，發(fā)現(xiàn)C環(huán)連有苯甲?；虳環(huán)連有苯磺?；哪承┗衔锞哂休^好的活性。姚祝軍(CN1687070A，CN1687065A)合成一系列C環(huán)連有吡嗪環(huán)和五元雜環(huán)的青藤堿衍生物，通過(guò)抑制T、B細(xì)胞增值實(shí)驗(yàn)室研究，發(fā)現(xiàn)化合物1032 (代號(hào))具有較好的 Thl7 細(xì)胞免疫抑制作用(Biochemical and BiophysicalResearch Communications, 391, 1093-1098,2010)。此后又描述了 B環(huán)10位取代衍生化(CN101798258A)，測(cè)評(píng)了其對(duì)腫瘤壞死因子(TNF-α)的體外抑制作用。>ClJ 良 φ (Life Sciences, 77,3197-3209,2005 ；International Journal oflmmunopharmacology, 18,529-543,1996)研究了青藤堿在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)。然而， 到目前為止，青藤堿用于治療炎癥疾病的機(jī)理尚不完全清楚，而且對(duì)于其結(jié)構(gòu)改造得到的化合物仍未有理想的效果。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種青藤堿衍生物， 基于青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物的骨架特征，在其上連接一個(gè)連接物制備出新型的青藤堿衍生物單體和二聚體。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述青藤堿衍生物單體和二聚體的制備方法。本發(fā)明還有一目的是提供這類(lèi)青藤堿衍生物的在用于制備抗炎藥物中的用途。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為青藤堿衍生物，在青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物I骨架的4位或6位C上通過(guò)X連接linker后，形成的青藤堿衍生物單體或二聚體，結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.青藤堿衍生物，其特征在于，在青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物I骨架的4位或6位碳上通過(guò)X連接linker后，形成的青藤堿衍生物單體或二聚體，結(jié)構(gòu)通式為OCH3OCH3H3CO.—ρ Linker^-.H3CIST°~ 'NCH3OCHo H,COM3CiST ^OCH或其中，X為醚鍵、酯鍵、酰胺鍵、磺酰胺鍵或胺鍵，-H iNCH3H3COlinker為碳1到10的直鏈脂肪族化合物、二取代的芳香族化合物或聚乙: 所述的現(xiàn)有青藤堿衍生物I的通式為H3COR2=V"C00CH3 式中，R1 為H H或H，Ra為H、% vHCH丫 "ORb RaCH3或—cj/Hp^，η為1 8直連或支鏈烷烴；Rb為相同或不同于Ra的取代基；&、R3、R4為H、Cl、Br、CH3 或 OCH3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的青藤堿衍生物，其特征在于通式中，兩個(gè)磺?；幱陂g位或者對(duì)位，苯環(huán)上有C1^ltl的烷烴或不飽和烴、0013、0(2!15、^ 、(1、81~或1。
5.一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于在青藤堿的4位酚羥基上直接修飾，連
6. 一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于在青藤堿的4位酚羥基
7.一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于，先將青藤堿C環(huán)完全還原，或者先將青藤堿6位羰基轉(zhuǎn)換為氨基再修飾氨基，或者先將青藤堿C環(huán)水解再制得喹喔啉雜環(huán)衍生物， 最后通過(guò)6位氨基用不同的linker方式連接青藤堿衍生物單體
8.一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于，先將青藤堿C環(huán)6位羰基轉(zhuǎn)換為氨基，再通過(guò)6位氨基用不同的linker方式連接得到二聚體化合物
9.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物在制備用于治療抗炎、抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物在制備用于治療抗炎、抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎保健品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種青藤堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該青藤堿衍生物為在青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物I骨架的4位或6位C上通過(guò)X連接linker后，形成的青藤堿衍生物單體或二聚體，其中，X為醚鍵、酯鍵、酰胺鍵、磺酰胺鍵或胺鍵等，linker為脂肪族化合物、芳香族化合物或聚乙二醇等。該制備青藤堿衍生物方法新穎，具有獨(dú)特性，簡(jiǎn)便可行，所制備的青藤堿衍生物純度高，得率高，采用體外巨噬細(xì)胞RAW264.7評(píng)價(jià)其抑制NO生成的活性及大鼠體內(nèi)抗炎作用，其生物活性良好，可應(yīng)用于制備抗炎藥，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，免疫抑制劑和保健品，具有廣泛的用途和良好的療效，能夠產(chǎn)生很好的社會(huì)效益。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102260212SQ20111011474
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者李建新, 滕鵬 申請(qǐng)人:南京大學(xué)