專(zhuān)利名稱(chēng)：四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
急性胰腺炎是常見(jiàn)的急腹癥之一，不僅是胰腺局部炎癥病變，而且常累及全身多個(gè)器官。多數(shù)急性胰腺炎為水腫型，無(wú)明顯并發(fā)癥，呈自限性病理生理過(guò)程，但急性胰腺炎中約20%為重癥，預(yù)后兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)30% 40%。急性重癥胰腺炎是指急性胰腺炎伴有器官功能障礙，或胰腺出現(xiàn)壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發(fā)癥。多器官功能障礙綜合征 (MODS)和全身性感染是重癥胰腺炎患者最突出的問(wèn)題。嚴(yán)密的生命體征、器官功能監(jiān)測(cè)和加強(qiáng)治療是影響重癥胰腺炎患者預(yù)后的關(guān)鍵。根據(jù)病理生理發(fā)展過(guò)程，可將急性重癥胰腺炎分為全身炎癥反應(yīng)期和全身性感染期兩個(gè)階段。全身炎癥反應(yīng)期以急性全身炎癥反應(yīng)為特征。自發(fā)病至2周左右，常發(fā)生休克、 呼吸衰竭、腎衰竭和胰性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。胰酶的異常釋放和激活是導(dǎo)致胰腺局部炎癥反應(yīng)的原因，而大量胰酶消化和破壞胰腺及其周?chē)M織，導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板激活，向全身釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致失控的炎癥反應(yīng)，患者出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸頻速、心動(dòng)過(guò)速和白細(xì)胞升高等表現(xiàn)，即全身炎癥反應(yīng)綜合征。炎癥介質(zhì)與胰酶均可引起組織細(xì)胞損害，導(dǎo)致肺、腎、心、肝、腦等器官損害。全身性感染期急性重癥胰腺炎病程1-2周至2月，以全身性細(xì)菌或(和)真菌感染為主要表現(xiàn)。主要包括胰腺壞死組織、腹膜后結(jié)締組織感染，彌散性腹膜炎和全身性感染 (膿毒癥)。患者表現(xiàn)為腹痛、腹脹不緩解，腹膜刺激征加重，腸蠕動(dòng)不恢復(fù)，高熱，外周血白細(xì)胞進(jìn)行性升高。腸道細(xì)菌/毒素移位作為“二次打擊”是急性重癥胰腺炎發(fā)生全身性感染和多器官功能不全綜合征的重要原因。盡可能避免腸道缺血，早期恢復(fù)腸道功能，是防止重癥胰腺炎發(fā)生多器官功能不全綜合征的主要措施之一。目前，治療胰腺炎的藥物包括生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物如奧曲肽，可抑制胰酶對(duì)膽囊收縮素和促胰液素的反應(yīng)減少胰液滲入到胰腺及胰酶對(duì)對(duì)胰腺組織的消化。胰酶抑制劑薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑肽酶可以降低胰腺炎患者的死亡率，但是抑肽酶在體內(nèi)半衰期極端，無(wú)法制成制劑所謂藥用，因此臨床尚未應(yīng)用。因此，目前應(yīng)用的小分子非肽類(lèi)蛋白酶抑制劑為加貝酯和烏司他丁?？股仡A(yù)防性使用抗生素對(duì)胰腺炎有一定的價(jià)值，但是其治療一、價(jià)值目前尚存在爭(zhēng)議。糖皮質(zhì)激素研究表明，地塞米松、甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素對(duì)胰腺炎有一定的治療所用，但是胰腺炎發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，且糖皮質(zhì)激素會(huì)引發(fā)應(yīng)激性潰瘍及感染擴(kuò)散等不良反應(yīng)，因此，對(duì)其應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量及療程等尚存在爭(zhēng)議。前列腺素研究顯示前列腺素對(duì)胰腺炎有一定的治療作用，其治療作用可能是通過(guò)前列腺素對(duì)腺泡內(nèi)的溶酶體膜的穩(wěn)定作用。鈣離子拈抗藥維拉帕米、硝苯地平等鈣離子拈抗藥可減輕胰腺炎模型動(dòng)物的胰腺組織病變程度，提高動(dòng)物存活率。1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱(chēng)四氫嘧啶，英文名為ectoine，CAS號(hào)為 96702_03_3，化學(xué)名為 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_tet rahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid,是 1985年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，具有調(diào)節(jié)微生物細(xì)胞滲透壓、保濕等作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關(guān)。除此之外1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用， 特別是1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用。所述的四氫嘧啶為1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸。所述的四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸。一種治療胰腺炎的藥物，由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成的。四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用方法四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料制成片劑、膠囊或注射劑使用，四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為 0. 04mg/kg-100mg/kg。所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量?jī)?yōu)選為4. 0mg/kg-60mg/kg。所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量進(jìn)一步優(yōu)選為5mg/kg-10mg/kg。發(fā)明人在研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)胰腺炎具有出乎意料的治療作用。與現(xiàn)有的美司鈉等藥物相比，本發(fā)明的1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)胰腺炎具有更顯著的治療作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸對(duì)胰腺炎的治療作用造模SD大鼠，體質(zhì)量230_280g，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)。用10g/L巴比妥鈉溶液腹腔注射麻醉大鼠，嚴(yán)格消毒、鋪巾，正中線(xiàn)剖腹，置管于膽胰管內(nèi)，在微量輸液泵的控制下向膽胰管內(nèi)注射5%?；悄懰徕c溶液，劑量lmL/kg，留置導(dǎo)管IOmin后拔管，術(shù)后皮下注射生理鹽水OmL/100g)，術(shù)后自由飲水。 造模成功后，取造模成功的大鼠M只，隨機(jī)分為9組，每組6只大鼠，對(duì)照組靜脈注射給予生理鹽水，給藥組分別給藥如下A組灌胃給予1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸(8mg/kg)
B組灌胃給予1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(20mg/kg)
C組靜脈注射給予1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(iang/kg)
D組皮下注射給予奧曲肽(5mg/kg)
E組靜脈注射給予烏司他丁 10萬(wàn)單位/至
F組靜脈注射給予前列環(huán)素50t μ g/kg
G組灌胃給予硝苯地平20mg/kg
H組地塞米松5mg/kg
各組動(dòng)物每天給藥1次，連續(xù)給藥5天。給藥結(jié)束結(jié)束后觀察給藥動(dòng)物M小時(shí)的
生存時(shí)間，每6小時(shí)觀察1次，然后取胰腺體尾部組織，10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋、 切片、HE 染色。盲法按照文獻(xiàn)(Rongione AJ, Kusske AM, Ashley Sff, et al. Interleukin 10 reduces the severity of acute pancreatitis in rat[J]. Gastroenterology,1997,1 12(3) :960-967.)提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織病理評(píng)分，從組織水腫、炎性浸潤(rùn)、細(xì)胞壞死、出血4 個(gè)方面的輕重程度評(píng)分。各組生存率見(jiàn)表1 表 權(quán)利要求
1.四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是，所述的四氫嘧啶為1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是，所述的四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
4.一種治療胰腺炎的藥物，其特征是，由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成的。
5.權(quán)利要求1所述的四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用方法，其特征是，四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料制成片劑、膠囊或注射劑使用，四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為0. 04mg/kg-100mg/kgo
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用方法， 其特征是，所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為4. 0mg/kg-60mg/kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應(yīng)用。四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料制成片劑、膠囊或注射劑使用，四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為0.04mg/kg-100mg/kg。1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)胰腺炎具有出乎意料的治療作用。與現(xiàn)有的美司鈉等藥物相比，本發(fā)明的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)胰腺炎具有更顯著的治療作用。
文檔編號(hào)A61P1/18GK102225066SQ20111010948
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子 申請(qǐng)人:濟(jì)南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司