專(zhuān)利名稱(chēng)：瑞格列奈和二甲雙胍為活性成份的藥用組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
瑞格列奈，其化學(xué)名稱(chēng)為S(+)-2_乙氧基-4-{2-[(3_甲基-l-(2-(l-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。分子式=C27H36N2O4,分子量452. 59，其結(jié)構(gòu)式如下瑞格列奈為苯甲酸衍生物，非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑，是一種迅速作用的新型口服降糖藥物，與胰島β細(xì)胞膜外依賴(lài)ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類(lèi)，故餐后降血糖作用快。二甲雙胍，化學(xué)名1，1_ 二甲基雙胍，用于治療非胰島素依賴(lài)型(II型)糖尿病的常用藥，其分子式如下 二甲雙胍是雙胍類(lèi)降血糖藥物，因其能明顯降低糖尿病患者的血糖，并可減少糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)，減少糖耐量受損患者發(fā)展為糖尿病的發(fā)生率，且副作用較小，在2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新頒布的全球2型糖尿病治療指南中，在糖尿病的預(yù)防和治療中，二甲雙胍的作用倍受重視。二甲雙胍降糖藥物作用機(jī)制①促進(jìn)周?chē)M織細(xì)胞(肌肉等)對(duì)葡萄糖的利用；②抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出；③抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無(wú)促使脂肪合成的作用，對(duì)正常人無(wú)明顯降血糖作用， 因此，一般不引起低血糖。二甲雙胍可用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的非胰島素依賴(lài)型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本類(lèi)藥物不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。二甲雙胍在歐洲和美國(guó)的銷(xiāo)量分別占所有口服降糖藥的25%和28%。近10年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)二甲雙胍的藥理作用和它在臨床治療糖尿病中的一些優(yōu)點(diǎn)逐漸有了新的認(rèn)識(shí)，特別是它在改善胰島素抵抗方面的作用，是磺脲類(lèi)降糖藥所沒(méi)有的。因?yàn)槠浣堤亲饔貌灰蕾?lài)于胰島素，它是通過(guò)抑制肝臟的糖異生并促使外周胰島素靶組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，以改善機(jī)體的胰島素敏感性。鹽酸二甲雙胍可以降低糖尿病人的高血糖，但當(dāng)血糖正常時(shí)又不會(huì)使血糖再降低。因此單獨(dú)使用二甲雙胍不會(huì)有低血糖反應(yīng)。因此，二甲雙胍現(xiàn)已成為輕、中度2型糖尿病患者， 特別是肥胖患者的首選治療藥。有研究表明，二甲雙胍能增加胰高血糖素樣多肽-I(GLP-I) 的分泌，GLP-I可促進(jìn)2型糖尿病患者葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善B細(xì)胞功能，緩解高胰島素血癥。顧鳴.二甲雙胍與瑞格列奈(諾和龍)聯(lián)合應(yīng)用體會(huì)[J].中外健康文摘，2008年 08月第5卷第8期。此文獻(xiàn)所得結(jié)論二甲雙胍聯(lián)用瑞格列奈即具有協(xié)同作用，又沒(méi)有使低血糖、體重增加等副反應(yīng)增加，肝腎功能亦無(wú)損害，因此是安全、有效及耐受性良好的聯(lián)合治療方案，值得推廣。FDA批準(zhǔn)諾和諾德公司(Novo Nordi sk)的瑞格列奈/ 二甲雙胍復(fù)方片 (PrandiMet)上市，用于治療2型糖尿病。本品劑量規(guī)格為瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍 lmg/500mg和2mg/500mg。本品是首個(gè)也是至今惟一獲準(zhǔn)上市的速效促分泌藥瑞格列奈和胰島素增敏劑鹽酸二甲雙胍的固定劑量制劑。本品lmg/500mg和2mg，500mg與相應(yīng)劑量的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍單一藥物制劑聯(lián)用生物等效性相近。兩藥合用對(duì)HbAlc、FPG和2hPG的控制效果明顯高于單用瑞格列奈或單用鹽酸二甲雙胍。瑞格列奈與二甲雙胍合用有協(xié)同作用，對(duì)于口服其他降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者，可選用兩藥合用。CN101516347A公開(kāi)了一種包含二甲雙胍和瑞格列奈的藥物制劑。本發(fā)明涉及藥物組合物，包括瑞格列奈，其結(jié)合二甲雙胍或其鹽，為單位劑型形式，其中瑞格列奈的預(yù)制劑在與二甲雙胍或其鹽混合之前具有與PH值無(wú)關(guān)的溶出特性和小于大約25%的相對(duì)濕度； 和任選一種或多種可藥用賦形劑，還涉及其制備方法。CN101756971A公開(kāi)了一種含有鹽酸二甲雙胍瑞格列奈的固體藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受載體，其制備工藝簡(jiǎn)單，有效解決了裂片，同時(shí)瑞格列奈含量均勻性、溶出度良好，用于II型糖尿病的治療。此固體藥物組合物，含有瑞格列奈和粒徑D90為10 μ m-200 μ m 的鹽酸二甲雙胍及藥學(xué)上可接受的載體。CN101822672A公開(kāi)了一種以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為活性成份的復(fù)方組合物及其制備方法和用途。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。是以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為藥用活性成分， 以載體混合形成的藥用組合物，并可制備成緩釋片、緩釋顆粒、緩釋膠囊、普通片劑、膠囊； 顆粒劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸等口服制劑。本復(fù)方組合物用于I型糖尿病或II型糖尿病(非胰島素依耐性)患者的治療。對(duì)控制血糖有協(xié)同作用。但是由于瑞格列奈溶解度小，在水中的溶解度為0. 005mg/mL，而鹽酸二甲雙胍為水溶性藥物，采用常規(guī)的工藝進(jìn)行壓片會(huì)導(dǎo)致如果鹽酸二甲雙胍釋藥速率合適，瑞格列奈就會(huì)釋放不出來(lái)。而瑞格列奈釋藥速率合適的話(huà)，就會(huì)控制不住鹽酸二甲雙胍的釋放，而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍的突釋。為此，CN101843617A將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍分別采用不同的骨架材料壓制雙層緩釋片，得到兩個(gè)藥物均有合適釋藥速率的處方工藝，或者將瑞格列奈、 鹽酸二甲雙胍分別采用不同的骨架材料分別壓制小片，然后按照比例灌裝膠囊，以解決難溶性藥物瑞格列奈和水溶性藥物鹽酸二甲雙胍同步緩釋的問(wèn)題。上述雙層緩釋片或分別壓制小片的缺點(diǎn)在于其制備對(duì)設(shè)備要求過(guò)高，難以工業(yè)化生產(chǎn)，且雙層緩釋片在制備過(guò)程會(huì)導(dǎo)致片劑硬度過(guò)大，影響藥物釋放，上下雙層片連接面則難以釋放出藥物。而且由于瑞格列奈在水中幾乎不溶，造成藥物體外溶出度差，導(dǎo)致其生物利用度低。本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于原料藥瑞格列奈和二甲雙胍、以及它們的藥用組合物的研究，將超聲波引入原料藥瑞格列奈的結(jié)晶過(guò)程中，得到了一種粒度很小的瑞格列奈晶體，在隨后進(jìn)行的藥用組合物的研究中更加驚喜地發(fā)現(xiàn)采用該瑞格列奈晶體與二甲雙胍和藥用輔料制備而成的藥用組合物可實(shí)現(xiàn)同步釋放的目的，溶出度也得到了明顯的改善，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物，該藥用組合物可實(shí)現(xiàn)同步釋放的目的，體外溶出優(yōu)良，其生物利用度高。本發(fā)明的第二目的在于提供一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物的制備方法，采用該方法所制備的瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物不僅具有純度高、安全有效、外觀(guān)好、穩(wěn)定性更佳的優(yōu)點(diǎn)，而且可實(shí)現(xiàn)同步釋放的目的，體外溶出優(yōu)良，其生物利用度高；該方法工藝簡(jiǎn)單、方便、可行、重現(xiàn)性好。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物，其中，該藥用組合物由 a)藥物活性成分瑞格列奈和二甲雙胍和b)藥用輔料組成；所述藥物活性成分的重量份為瑞格列奈0. 1 10份、二甲雙胍100 1500份；所述的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合齊U、矯味劑、潤(rùn)滑劑和溶脹性輔料；其中所述的瑞格列奈為瑞格列奈晶體。根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述的瑞格列奈晶體的粒徑為1 5μπι。根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述的瑞格列奈晶體使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4. 8°、13. 6°、14. 9° ,15. 2° ,16.0° ,19. 1°、 21. 2° 和 24. 1° 顯示。根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述的瑞格列奈晶體采用如下方法制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中，繼續(xù)超聲，離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥，即得瑞格列奈晶體。根據(jù)前述的藥用組合物，其中，步驟2)中所述的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液的濃度為0. 05 0. 3mol化―1 ；步驟3)中所述超聲場(chǎng)的功率為0. 1 0. 3KW，所述的超聲為超聲1 3分鐘，所述的離心為在9000 IlOOOr -min"1的條件下離心，所述的洗滌離心操作為重復(fù)洗滌離心操作2 4次，所述的真空干燥為真空干燥8 12h。根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述的填充劑占藥用組合物總重量的8% 15%、 所述的崩解劑占藥用組合物總重量的8% 15%、所述的粘合劑占藥用組合物總重量的
2%、所述的矯味劑占藥用組合物總重量的0. 2% 1. 0%、所述的潤(rùn)滑劑占藥用組合物總總量的0. 2% 1. 0%、所述的溶脹性輔料占藥用組合物總重量的0. 5% 2%。
根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述的填充劑為糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣或甘露醇中的一種或幾種；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙基纖維素鈉的一種或幾種；所述的粘合劑為水、聚維酮、乙醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或幾種；當(dāng)所述粘合劑為羥丙甲纖維素時(shí)，其為羥丙甲纖維素的醇溶液，優(yōu)選2. 5 %的羥丙甲纖維素醇溶液。所述的矯味劑為山梨醇、檸檬酸或青蘋(píng)果香精中的一種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種；所述的溶脹性輔料為瓜耳膠、蒼耳膠或羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案—種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物的制備方法，其中，該方法包括如下步驟1)將藥物活性成分二甲雙胍和藥用輔料分別過(guò)60目篩，備用；2)分別稱(chēng)取所述用量的瑞格列奈晶體和二甲雙胍，按等量遞增法進(jìn)行混合，得到混合物；3)將步驟2)所得的混合物與填充劑、崩解劑、溶脹性輔料、矯味劑按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后得到濕顆粒；4)濕顆粒經(jīng)干燥、整粒得到干顆粒；5)將干顆粒與潤(rùn)滑劑混合后壓片，得到所述藥用組合物的素芯片；6)將步驟5)所得的素芯片進(jìn)行包衣得到所述藥用組合物。根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟4)中所述的干燥為于55°C下干燥。根據(jù)前述的制備方法，其中，所述制備方法的整個(gè)過(guò)程濕度控制在45% 65%。以下詳細(xì)描述本發(fā)明瑞格列奈在水中幾乎不溶，在水中的溶解度僅為0. 005mg/mL,不僅造成藥物體外溶出度差，導(dǎo)致其生物利用度低，而且由于二甲雙胍為水溶性藥物，因此采用常規(guī)的工藝進(jìn)行壓片會(huì)導(dǎo)致如果二甲雙胍釋藥速率合適，瑞格列奈就會(huì)釋放不出來(lái)。而瑞格列奈釋藥速率合適的話(huà)，就會(huì)控制不住二甲雙胍的釋放，而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍的突釋?，F(xiàn)有技術(shù)采用改進(jìn)工藝的方法來(lái)解決上述問(wèn)題，如CN101843617A采用將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍分別采用不同的骨架材料壓制成雙層緩釋片或分別壓制成小片的方法。但該方法對(duì)設(shè)備要求過(guò)高， 難以工業(yè)化生產(chǎn)，且雙層緩釋片在制備過(guò)程會(huì)導(dǎo)致片劑硬度過(guò)大，影響藥物釋放，上下雙層片連接面則難以釋放出藥物。本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于原料藥瑞格列奈和二甲雙胍、以及它們的藥用組合物的研究，將超聲波引入原料藥瑞格列奈的結(jié)晶過(guò)程中，得到了一種粒度很小的瑞格列奈晶體，在隨后進(jìn)行的藥用組合物的研究中更加驚喜地發(fā)現(xiàn)采用該瑞格列奈晶體與二甲雙胍和藥用輔料制備而成的藥用組合物可實(shí)現(xiàn)同步釋放的目的，溶出度也得到了明顯的改善。因此，本發(fā)明的第一目的就在于提供這種瑞格列奈晶體和二甲雙胍作為藥物活性成分組成的藥用組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明所述的藥用組合物由a)藥物活性成分瑞格列奈和二甲雙胍和 b)藥用輔料組成；所述藥物活性成分的重量份為瑞格列奈0. 1 10份、二甲雙胍100 1500份；所述的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和溶脹性輔料；其中所述的瑞格列奈為瑞格列奈晶體。優(yōu)選下列重量份的活性物質(zhì)組成瑞格列奈晶體0. 2 6. 0份、二甲雙胍150 1300 份。更優(yōu)選下列重量份的活性物質(zhì)組成瑞格列奈晶體0. Img/ 二甲雙胍1500mg、瑞格列奈晶體0. 15mg/ 二甲雙胍1300mg、瑞格列奈晶體0. 2mg/ 二甲雙胍1200mg、瑞格列奈晶體 0. 3mg/ 二甲雙胍lOOOmg、瑞格列奈晶體0. 4mg/ 二甲雙胍850mg、瑞格列奈晶體0. 5mg/ 二甲雙胍500mg、瑞格列奈晶體0. 8mg/ 二甲雙胍750mg、瑞格列奈晶體1. Omg/ 二甲雙胍500mg、 瑞格列奈晶體2. Omg/ 二甲雙胍500mg、瑞格列奈晶體3. Omg/ 二甲雙胍450mg、瑞格列奈晶體4. Omg/ 二甲雙胍350mg、瑞格列奈晶體5. Omg/ 二甲雙胍300mg、瑞格列奈晶體6. Omg/ 二甲雙胍250mg。本發(fā)明所述的瑞格列奈晶體的粒徑為1 5 μ m。藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前， 必須經(jīng)過(guò)崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過(guò)程，如果藥物不易從制劑中釋放出來(lái)或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問(wèn)題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，維持藥效的時(shí)間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應(yīng)予以控制。本發(fā)明中，瑞格列奈幾乎不溶于水，而二甲雙胍溶于水，因此采用普通的瑞格列奈與二甲雙胍和藥用輔料制成普通的片劑會(huì)存在如果二甲雙胍溶出速度合適，瑞格列奈就不易從復(fù)方制劑中釋放出來(lái)；而瑞格列奈溶出速度合適的話(huà)，二甲雙胍就會(huì)溶出速度太快。本發(fā)明中，所提供的瑞格列奈為一種粒徑為1 5 μ m的超細(xì)微晶，可顯著改善瑞格列奈的溶解性，使瑞格列奈能以較快的速度從復(fù)方制劑中釋放出來(lái)，實(shí)現(xiàn)瑞格列奈和二甲雙胍同步釋放、溶出速度較一致的目的，從而提高藥物的溶出速率和改善其生物利用度。本發(fā)明所述的瑞格列奈晶體采用如下方法制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中，繼續(xù)超聲，離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥，即得瑞格列奈晶體。本發(fā)明將超聲波和微乳液復(fù)合使用的方法方便地制備出了粒徑為1 5 μ m的瑞格列奈超細(xì)微晶，而且制備過(guò)程中，可以方便地實(shí)現(xiàn)瑞格列奈微粉與表面活性劑的分離與純化，表面活性劑及有機(jī)溶劑也可方便地回收利用。上述方法中，其中，步驟2)中所述的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液的濃度為 0. 05 0. 3mol -Γ1 ；步驟3)中所述超聲場(chǎng)的功率為0. 1 0. 3KW，所述的超聲為超聲1 3分鐘，所述的離心為在9000 IlOOOr · HiirT1的條件下離心，所述的洗滌離心操作為重復(fù)洗滌離心操作2 4次，所 述的真空干燥為真空干燥8 12h。本發(fā)明還提供所述由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物的制備方法，該方法包括如下步驟1)將藥物活性成分二甲雙胍和藥用輔料分別過(guò)60目篩，備用；2)分別稱(chēng)取所述用量的瑞格列奈晶體和二甲雙胍，按等量遞增法進(jìn)行混合，得到混合物；3)將步驟2)所得的混合物與填充劑、崩解劑、溶脹性輔料、矯味劑按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后得到濕顆粒；4)濕顆粒經(jīng)干燥、整粒得到干顆粒；5)將干顆粒與潤(rùn)滑劑混合后壓片，得到所述藥用組合物的素芯片；6)將步驟5)所得的素芯片進(jìn)行包衣得到所述藥用組合物。本組合物中活性成份瑞格列奈晶體和二甲雙胍的重量比例較懸殊(瑞格列奈 0. 1 10份、二甲雙胍100 1500份)，在制備過(guò)程中不易混合均勻，本發(fā)明采用先過(guò)篩再用等量遞增法進(jìn)行混合，即稱(chēng)取處方量的瑞格列奈晶體，加入等量的二甲雙胍進(jìn)行混合，再取與混合物等量的二甲雙胍混合均勻，如此倍量增加，直至全部混合均勻，從而保證了組合物色澤一致。而且活性成份瑞格列奈晶體與輔料的重量比也較懸殊，為了使組份能夠混合均勻，本發(fā)明采用活性成份所得到的混合物再與輔料進(jìn)行等量遞增法混合。此外，瑞格列奈晶體和二甲雙胍混合過(guò)程中，由于瑞格列奈晶體的粒徑較小，而二甲雙胍的粒徑較大，在混合時(shí)，粒徑較小的瑞格列奈晶體粉末就會(huì)附著在大顆粒表面成為包衣?tīng)顟B(tài)，不會(huì)發(fā)生分離而且能形成規(guī)則的均勻混合。上述步驟6)中所述包衣用的包衣材料為薄膜包衣材料——?dú)W巴代，1000片本發(fā)明的復(fù)方瑞格列奈/ 二甲雙胍片約用5. 5g歐巴代包衣粉。具體地說(shuō)，包衣工藝包括薄膜衣溶液的配制和包衣兩個(gè)步驟，這兩個(gè)步驟其工藝如下薄膜衣溶液的配制稱(chēng)取處方量的純化水置攪拌罐中，開(kāi)啟攪拌使液面剛剛形成漩渦，將處方量的歐巴代粉末勻速加入至漩渦中，加料完畢后，調(diào)整攪拌速度使漩渦剛剛消失，繼續(xù)攪拌45分鐘，備用。包衣取素芯片置包衣鍋內(nèi)，開(kāi)啟壓縮空氣，啟動(dòng)包衣機(jī)，使包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，預(yù)熱片芯至約40°C時(shí)，打開(kāi)噴槍?zhuān)瑢乱簢婌F噴至轉(zhuǎn)動(dòng)的片芯上，噴霧同時(shí)用緩和的熱風(fēng)進(jìn)行干燥，至包衣液噴霧完畢，繼續(xù)吹熱風(fēng)使包衣溶劑揮發(fā)干。本發(fā)明所制備的一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物和所述制備方法具有如下優(yōu)勢(shì)(1)處方合理，所用輔料安全可靠，大大提高了患者的用藥安全；(2)所制得片芯外觀(guān)好，同時(shí)具有更優(yōu)良的溶出性能；(3)質(zhì)量穩(wěn)定，不易分解變質(zhì)，也不會(huì)因運(yùn)輸顛簸而對(duì)藥片產(chǎn)生破壞；(4)所述組合物可快速崩解并迅速分散，使得藥物均勻分散，消化道局部藥物濃度不至于過(guò)高，從而避免了因局部藥物濃度過(guò)高引起的刺激；(5)本發(fā)明所提供的藥用組合物可實(shí)現(xiàn)同步釋放的目的，體外溶出優(yōu)良，其生物利
用度高。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1 所制備的瑞格列奈晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖2為實(shí)施例1所制備的瑞格列奈/ 二甲雙胍片的瑞格列奈累積溶出量_時(shí)間曲線(xiàn).
一入 ，圖3為實(shí)施例1所制備的瑞格列奈/ 二甲雙胍片的二甲雙胍累積溶出量_時(shí)間曲線(xiàn).
一入 ，圖4為24名受試者單劑量口服復(fù)方瑞格列奈片受試制劑和參比制劑后的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作更具體的解釋?zhuān)景l(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，同樣這些實(shí)施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1瑞格列奈晶體的制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中，繼續(xù)超聲，離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥，即得瑞格列奈晶體。所制得的瑞格列奈晶體的粒徑為1 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖(見(jiàn)圖 1)中特征峰在 2 θ 為 4. 8° ,13. 6° ,14. 9° ,15. 2° ,16. 0° ,19. 1° ,21. 2° 和24. 1°顯示。實(shí)施例2瑞格列奈晶體的制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成0. 05mol · U'2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在功率為0. IKff的超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中， 繼續(xù)超聲1分鐘，在9000r .min-1的條件下高速離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作2次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥8h，即得瑞格列奈晶體。所得瑞格列奈晶體的粒徑為5 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例3瑞格列奈晶體的制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成0. 3mol · U'2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在功率為0. 3KW的超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中， 繼續(xù)超聲3分鐘，在IlOOOr · miiT1的條件下高速離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作4次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥12h，即得瑞格列奈晶體。所得瑞格列奈晶體的粒徑為3 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例4瑞格列奈晶體的制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成0. 2mol · 1^2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在功率為0. 2KW的超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中， 繼續(xù)超聲3分鐘，在IOOOOr · miiT1的條件下高速離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作3次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥10h，即得瑞格列奈晶體。所得瑞格列奈晶體的粒徑為4 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例5瑞格列奈晶體的制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成0. Imol · 1^2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在功率為0. 15KW的超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中， 繼續(xù)超聲1. 5分鐘，在9800r ^irT1的條件下高速離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作3次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥llh，即得瑞格列奈晶體。所得瑞格列奈晶體的粒徑為2 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例6瑞格列奈晶體的制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成0. 25mol · 1^2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在功率為0. 2KW的超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中， 繼續(xù)超聲2分鐘，在IOOOOr · miiT1的條件下高速離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛 烷洗滌離心操作3次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥9h，即得瑞格列奈晶體。所得瑞格列奈晶體的粒徑為5 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與實(shí)施例1的一致。制劑實(shí)施例1復(fù)方瑞格列奈/二甲雙胍片的制備處方規(guī)格(瑞格列奈0. Img/ 二甲雙胍1500mg)
權(quán)利要求
1.一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物，其特征在于，該藥用組合物包括a)藥物活性成分瑞格列奈和二甲雙胍和b)藥用輔料；所述藥物活性成分的重量份為瑞格列奈0. 1 10份、二甲雙胍100 1500份；所述的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合齊U、矯味劑、潤(rùn)滑劑和溶脹性輔料；其中所述的瑞格列奈為瑞格列奈晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的瑞格列奈晶體的粒徑為1 5 μ m0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述的瑞格列奈晶體使用 Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4. 8°、13.6°、14.9°、 15.2° ,16. 0° ,19. 1° ,21. 2° 和 24. 1° 顯示。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述的瑞格列奈晶體采用如下方法制備1)將瑞格列奈粉體溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作為分散相；2)將2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶于異辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液作為分散介質(zhì)；3)在超聲場(chǎng)下，用微量進(jìn)樣器將分散相溶液加入到分散介質(zhì)中，繼續(xù)超聲，離心分離出瑞格列奈超粉體，去上清液加異辛烷洗滌離心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉，真空干燥，即得瑞格列奈晶體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，步驟2)中所述的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉溶液的濃度為0. 05 0. 3mol · L—1 ；步驟3)中所述超聲場(chǎng)的功率為0. 1 0. 3KW，所述的超聲為超聲1 3分鐘，所述的離心為在9000 IlOOOr · mirT1的條件下離心，所述的洗滌離心操作為重復(fù)洗滌離心操作2 4次，所述的真空干燥為真空干燥8 12h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，所述的填充劑占藥用組合物總重量的8% 15%、所述的崩解劑占藥用組合物總重量的8% 15%、所述的粘合劑占藥用組合物總重量的 2%、所述的矯味劑占藥用組合物總重量的0.2% 1.0%、所述的潤(rùn)滑劑占藥用組合物總總量的0. 2% 1. 0%、所述的溶脹性輔料占藥用組合物總重量的 0. 5% 2%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述的填充劑為糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣或甘露醇中的一種或幾種；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙基纖維素鈉的一種或幾種；所述的粘合劑為水、聚維酮、 乙醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或幾種；所述的矯味劑為山梨醇、檸檬酸或青蘋(píng)果香精中的一種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種；所述的溶脹性輔料為瓜耳膠、蒼耳膠或羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種。
8.—種權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將藥物活性成分二甲雙胍和藥用輔料分別過(guò)60目篩，備用；2)分別稱(chēng)取所述用量的瑞格列奈晶體和二甲雙胍，按等量遞增法進(jìn)行混合，得到混合物；3)將步驟2)所得的混合物與填充劑、崩解劑、溶脹性輔料、矯味劑按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后得到濕顆粒；4)濕顆粒經(jīng)干燥、整粒得到干顆粒；5)將干顆粒與潤(rùn)滑劑混合后壓片，得到所述藥用組合物的素芯片；6)將步驟5)所得的素芯片進(jìn)行包衣得到所述藥用組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述的干燥為于55°C下干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的整個(gè)過(guò)程濕度控制在 45% 65%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的藥用組合物及其制備方法，該藥用組合物包括a)藥物活性成份瑞格列奈和二甲雙胍和b)藥用輔料；所述藥物活性成分的重量份為瑞格列奈0.1～10份、二甲雙胍100～1500份；所述的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和溶脹性輔料；其中所述的瑞格列奈為瑞格列奈晶體。本發(fā)明采用粒徑很小的瑞格列奈晶體與二甲雙胍和藥用輔料制備而成的藥用組合物可實(shí)現(xiàn)同步釋放的目的，而且由于本發(fā)明的瑞格列奈為粒徑很小的晶體，溶解性得到了明顯的改善，從而改善了溶出度，提高了生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/451GK102218064SQ20111010019
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月20日
發(fā)明者鐘正明, 馬鷹軍 申請(qǐng)人:海南錦瑞制藥股份有限公司