專利名稱：氯沙坦鉀滲透泵控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種新型氯沙坦鉀滲透泵控釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯沙坦鉀為AT1受體拮抗劑，可以拮抗血管緊張素II所產(chǎn)生的各種藥理作用(包括促使血管收縮、醛固酮釋放等作用)，使血壓降低。臨床對降壓藥的基本要求是長效。氯沙坦鉀目前只上市了普通制劑，半衰期短(2小吋)，每天需服用1-2次；降壓作用的谷峰比較低(58% )，血壓波動大，特別是不能控制“清晨危險”時的血壓，因此有必要將其制成長效緩控釋制劑。短效降壓藥的普通制劑改為緩控釋長效制劑后，血藥濃度更平 穩(wěn)，谷峰比可提高，有利于使血壓平穩(wěn)，治療收益大幅増加。如毎日服用3次的硝苯地平普通制劑改為毎日服用I次的滲透泵控釋片后，能24小時恒速釋藥，谷峰比接近100%，血壓波動小，臨床應(yīng)用獲得了很大的成功。滲透泵制劑的原理是以藥物自身的滲透性及某些促滲透劑的作用作為釋藥動力，在服用后，水分從控釋衣膜(半透膜)進(jìn)入片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的釋藥孔釋出；其體積與單位時間內(nèi)滲透進(jìn)半透膜內(nèi)水的體積相等，從而達(dá)到恒速釋藥的效果。氯沙坦鉀適于制成滲透泵控釋片，有效血藥濃度持續(xù)時間長、血藥濃度波動小、谷峰比提高，血壓波動小、副作用小、個體差異小、患者依從性好。半透膜在ロ服滲透泵制劑中對藥物釋放的控制相當(dāng)重要。不同材料組成的半透膜，對水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數(shù)有關(guān)，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如こ基纖維素等也有文獻(xiàn)提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚こニ醇、乙基纖維素+聚こニ醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時間內(nèi)，其釋放性能良好，但儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說法為老化。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定釋放性能的新型單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片。我們經(jīng)過對半透膜材料的仔細(xì)研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用こ基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象，使用該種材料的半透膜制成的單室型氯沙坦鉀滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長有效血藥濃度時間，并可使血藥濃度更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)，而且能夠在其藥品有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定，釋藥殘留小。因此，本發(fā)明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的單室型氯沙坦鉀滲透泵型控釋片。為了考察膜組成與膜老化之間的關(guān)系，我們設(shè)計了膜減重試驗。膜減重試驗是通過測定半透膜經(jīng)過水浸泡處理后重量減少的程度來考察膜通透性的試驗。具體的說，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和こ基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的鄰苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔劑(例如聚こニ醇、聚維酮，溶于水)組成，當(dāng)膜在體內(nèi)或體外遇水時，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結(jié)合的增塑劑或致孔劑)即會溶解，使膜產(chǎn)生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進(jìn)入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關(guān)，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結(jié)合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進(jìn)入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時膜減重試驗的結(jié)果是減重下降。反之，如果在放置過程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進(jìn)入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時膜減重試驗的結(jié)果是減重也保持不變。膜減重試驗可以很好的反映膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結(jié)合的程度，也就是說，膜減重試驗可以直接反映膜的老化程度。膜減重試驗表明，醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇組合的半透膜在放置過程中均存在成膜高分子材料與聚こニ醇的持續(xù)相互結(jié)合，致使膜減重不斷下降，膜 通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過程中聚こニ醇與成膜高分子材料的相互結(jié)合不斷加強(qiáng)，而通過自身溶解產(chǎn)生的致孔作用不斷減弱；こ基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過程中二者不存在相互結(jié)合，膜減重試驗結(jié)果表明在整個放置過程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續(xù)結(jié)合，是由物質(zhì)的性質(zhì)決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。對比試驗表明，在同樣片芯的情況下，使用常見的半透膜材料包衣而得到的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇作為半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化現(xiàn)象；與之相比，本發(fā)明所述的采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，消除了老化現(xiàn)象，能夠在藥物制劑的有效期內(nèi)提供穩(wěn)定的釋放性能。こ基纖維素和聚維酮聯(lián)用，通常是作為緩釋微丸的成膜材料，至今沒有見到用于滲透泵型控釋片的半透膜的報道。究其原因，在于兩種劑型的機(jī)理不同，因而要解決的技術(shù)問題也不同。緩釋微丸的釋藥機(jī)理是基于擴(kuò)散機(jī)理，由于緩釋微丸的粒徑很小，一個制劑單位內(nèi)往往包含成百上千個微丸，因而表面積很大，膜控的目的在于提供合適的膜擴(kuò)散系數(shù)，從而使藥物緩慢釋放，其釋放特性符合Higuchi方程。其中最關(guān)鍵的一點(diǎn)，此時的膜并不是半透膜，不僅水能進(jìn)入，藥物也能經(jīng)膜釋放出來。而本發(fā)明所說的滲透泵型控釋片，其機(jī)理是基于滲透壓原理，其解決的技術(shù)問題是如何采用合適的半透膜來控制水分進(jìn)入膜內(nèi)，而藥物不能從半透膜釋放，必須從預(yù)先打好的釋藥孔來釋放，其釋放行為符合零級釋放。由于二者機(jī)理不同，釋放特性不同，要解決的技術(shù)問題不同，再加上こ基纖維素滲透性偏低的特性，使得本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無法意識到在滲透泵型控釋片中，半透膜可以采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，井能夠有效地克服半透膜老化現(xiàn)象。本發(fā)明所述的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚維酮占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，釋放越慢。其中，對于こ基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比例過大，則膜通透性過好導(dǎo)致釋放會過快，反之，聚維酮的比例過小，則膜通透性太小釋放會過慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過于敏感，使エ藝難于控制。一般可以選擇30 12 20，優(yōu)選二者的重量比為30 15，此時膜的通透性比較適中。對于半透膜的包衣增重而言，增重過小膜過薄容易導(dǎo)致包衣不均勻，同時存在釋放過程中膜破裂的危險；增重過大膜過厚導(dǎo)致エ藝冗長，經(jīng)濟(jì)性差。こ基纖維素/聚維酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當(dāng)減小聚維酮的比例或増加包衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當(dāng)増加聚維酮的比例或減小包衣增重。一般こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 12 20時，包衣增重為5% 18%，優(yōu)選こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 15時，包衣增重為7% 10%，此時膜的通透性比較適中，半透膜的包衣增重比較合適。本發(fā)明所述氯沙坦鉀滲透泵控釋片制劑片芯可以采用單室滲透泵片常用輔料，包括滲透活性物質(zhì)、粘合劑、潤滑劑等。本發(fā)明所述氯沙坦鉀滲透泵控釋片制劑，其制備方法可以按照現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域用以制備滲透泵控釋片制劑的一般性操作來進(jìn)行。含有こ基纖維素(EC)和聚維酮(PVP) 的半透膜的包衣增重為5% 18%，優(yōu)選7% 10%。作為本發(fā)明的ー個優(yōu)選實(shí)施方式之一，本發(fā)明提供了ー種具有抗半透膜老化性能的單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片，具有如下處方I)、片芯處方(以1000片計)
Γ
氯沙坦鉀25g
蔗糖7
微晶纖維素
8%聚維酮K30的70%乙醇溶液 Ι1 硬脂酸鎂^2)、半透膜包衣液處方
Γ
乙基纖維素NlOO 3
聚維酮K3012g 20g
こ醇IOOOml 3)、薄膜衣包衣液處方
權(quán)利要求
1.ー種單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為成膜材料。
2.如權(quán)利要求I所述的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 : 12 20。
3.如權(quán)利要求I所述的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 15。
4.如權(quán)利要求2所述的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是半透膜包衣增重為5% 18%。
5.如權(quán)利要求3所述的氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是半透膜包衣增重為 % 10%。
6.ー種改善單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片抗老化性能的方法，其特征是半透膜采用乙基纖維素和聚維酮作為成膜材料，こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 12 20，包衣增重為5% 18%。
7.如權(quán)利要求6所述改善單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片抗老化性能的方法，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 15,包衣增重為7% 10%。
8.こ基纖維素和聚維酮組合物用于改善單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片抗老化性能的用途，其特征是所述組合物中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 12 20，包衣增重為5% 18%。
9.如權(quán)利要求8所述用途，其特征是所述組合物中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 15，包衣增重為7% 10%。
10.ー種具有抗半透膜老化性能的單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是具有如下處方 1)、片芯處方(以1000片計)組成用量氯沙坦鉀25g蔗糖75g微晶纖維素IOg 8%聚維酮K30的70%乙醇溶液適量硬脂酸鎂3g 2)、半透膜包衣液處方 組成用量 こ基纖維素NlOO 30g 聚維酮K30 12g 20g こ醇 IOOOml 3)、薄膜衣包衣液處方 組成用量 胃溶型包衣粉IOg水100ml。
11.ー種具有抗半透膜老化性能的單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是具有如下處方 1)、片芯處方(以1000片計)組成用量 氯沙坦鉀50g庶糖150g 微晶纖維素20g 8%聚維酮K30的70%乙醇溶液適量硬脂酸鎂6g 2)、半透膜包衣液處方 組成用量 こ基纖維素NlOO 30g 聚維酮K30 12g 20g こ醇 IOOOml 3)、薄膜衣包衣液處方 組成用量 胃溶型包衣粉 IOg 水100ml。
12.如權(quán)利要求10或11所述具有抗半透膜老化性能的單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片，其特征是具有如下半透膜處方 組成用量 こ基纖維素NlOO 30g 聚維酮K3015g こ醇IOOOml。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片制劑，使用含有乙基纖維素(EC)和聚維酮(PVP)的半透膜包裹在藥物片芯表面，可以克服半透膜老化現(xiàn)象，降低藥物殘留。本發(fā)明還提供了一種改善單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料。此外，本發(fā)明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的單室型氯沙坦鉀滲透泵控釋片的用途。
文檔編號A61K47/32GK102670560SQ20111006464
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者劉偉, 劉俊軼, 呂玉珠, 姜慶偉, 姜靜, 梁希, 狄媛, 葛振中, 衣偉鋒, 黃翠玲 申請人:北京天衡藥物研究院