專利名稱：制備依普沙坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備依普沙坦(eprosartan)的方法。此化合物作為血管緊張素II受體拮抗劑描述在美國專利5185351中，其能用于治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發(fā)明的背景技術(shù)美國專利5185351描述了制備咪唑化合物、尤其是制備依普沙坦的方法。雖然用在此專利中描述的方法制得了其中所要求保護的咪唑化合物，但是當以工業(yè)規(guī)模制備咪唑化合物例如依普沙坦時，此制備方法仍需要改進。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，依普沙坦可通過三步反應(yīng)制備。這三步是(步驟1)區(qū)域選擇性地保護2-正丁基-4-甲?；溥?；(步驟2)步驟1產(chǎn)物與(2-噻吩基甲基)丙二酸單C1-4烷基酯之間的反應(yīng)；和(步驟3)生成季鹽，然后進行堿處理和酸化。當大規(guī)模制備應(yīng)用于醫(yī)療事業(yè)的依普沙坦時，此合成路線的效率以及依普沙坦的質(zhì)量和產(chǎn)率就顯得特別重要。
本發(fā)明的描述本發(fā)明提供了制備依普沙坦，即式(I)所示的化合物(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸或其可藥用鹽的方法，
其中包括以下步驟
(i)用堿處理式(II)化合物，
然后與區(qū)域選擇性氮保護劑例如丙烯酸的C1-4烷基酯衍生物反應(yīng)；(ii)在催化劑存在下，用式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，
其中R1是氮保護基團，是由(1)連接所述氮原子與吸電子基團例如酯(COOR″，其中R″＝C1-4烷基)、酸、羰基、腈、砜或亞砜的亞乙基橋或(2)連接所述氮原子與新戊酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、甲氧基、叔丁氧基或芐氧基的亞甲基橋組成，
其中R′是C1-4烷基；(iii)在升高的溫度下，用式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，
其中R′和R1的定義同上
其中R是C1-4烷基，且X是鹵素或OR*，其中R*是CH3SO2-或p-CH3C6H4SO2-，然后除去N-3保護基，水解掉R′和R酯基，并且任選地形成可藥用鹽。
式(I)化合物的酸加成鹽是通過本領(lǐng)域已知方法用適當?shù)臒o機酸或有機酸形成的。合適的酸的代表性實例是馬來酸、富馬酸、乙酸、琥珀酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或甲磺酸。式(I)化合物的可藥用酸加成鹽優(yōu)選其甲磺酸加成鹽。
式(I)化合物的堿加成鹽是通過本領(lǐng)域已知方法用適當?shù)臒o機堿或有機堿形成的。陽離子鹽是通過將母化合物用過量的含有合適陽離子的堿性試劑如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽處理得到的；或者是用合適的有機胺處理而得到的。陽離子的代表性實例是Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4+。
如本說明書所使用的那樣，C1-4烷基表示有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基。C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。R′代表的C1-4烷基優(yōu)選為乙基，R″代表的C1-4烷基優(yōu)選為乙基或甲基，R代表的C1-4烷基優(yōu)選為乙基或甲基。
下面的反應(yīng)式I概述了制備依普沙坦的新的合成路線的三個步驟。
反應(yīng)式I
根據(jù)反應(yīng)式I，用堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍處理2-正丁基-4-甲?；溥颍缓笈c區(qū)域選擇性氮保護劑例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙酰溴、新戊酸氯甲酯(POM-Cl)或二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，以在咪唑環(huán)中位阻最小的氮原子上生成衍生物。此反應(yīng)可在乙酸乙酯、乙腈、甲苯、DMF、THF或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中進行。優(yōu)選在50-60℃、在乙酸乙酯中使用DBU和丙烯酸甲酯或乙酸乙酯來進行此反應(yīng)。一般情況下，然后是將反應(yīng)式I-1化合物與(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯在合適的溶劑如甲苯、乙腈、DMF、THF、NMP或DMSO中，在催化劑如哌啶或過量丙酸中的哌啶鎓丙酸鹽的存在下，在合適的溫度如約70℃-約100℃下反應(yīng)。優(yōu)選在甲苯中使用哌啶在65℃-70℃的回流溫度下進行此反應(yīng)；此回流溫度是通過將反應(yīng)混合物置于減壓條件下而獲得的。然后將反應(yīng)式I-2化合物與芐基鹵如4-(溴甲基)苯甲酸甲酯或乙酯或甲磺酸苯甲酯或甲苯磺酸苯甲酯在升高的溫度例如100-120℃，優(yōu)選105-110℃下反應(yīng)來制備反應(yīng)式I-2化合物的季鹽。水解掉酯基，用例如堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液除去N-保護基，以得到依普沙坦(反應(yīng)式I-3化合物)。然后，可按照上述方法制備其可藥用鹽。
或者，也可以用下面反應(yīng)式II所概述的反應(yīng)路線來制備依普沙坦。
反應(yīng)式II
依據(jù)反應(yīng)式II，將在反應(yīng)式I中所述的第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)的次序倒過來。在此合成順序中，2-正丁基-4-甲?；溥蚺c(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯在催化劑存在下反應(yīng)，然后將此反應(yīng)的產(chǎn)物區(qū)域選擇性地進行氮保護。按照反應(yīng)式I所述方法進行季化作用和堿性后處理以得到依普沙坦。
在制備依普沙坦過程中所用的新的中間體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些中間體在上文中已描述過。
通過下面的實施例來舉例說明本發(fā)明。這些實施例不是為了限制如上文所定義并且如下文權(quán)利要求書所要求保護的本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1制備(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸(依普沙坦)步驟1制備下式化合物
在室溫下，依次用丙烯酸甲酯(131.5kg，1527mol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，7.75kg，50.9mol)處理2-正丁基-4-甲酰基咪唑(155.0kg，1018mol)在乙酸乙酯(775.0L)中的均勻溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱到50-60℃(加熱時，混合物變得完全均勻)，在此溫度下攪拌直到反應(yīng)完全(約2小時)。在真空下將過量的丙烯酸甲酯和乙酸乙酯蒸餾掉，同時基礎(chǔ)溫度保持在60℃以下。用甲苯(1033L)稀釋含有上述步驟1產(chǎn)物的殘留青銅色油狀物，不用進一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟2制備下式化合物
用(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯(267.3kg @100％，1171mol)和哌啶(21.7kg，255mol)處理得自上面步驟1的粗產(chǎn)物。在減壓條件下將得到的溶液加熱至回流(65-70℃)；通過迪安-斯達克分水法除去反應(yīng)中生成的水。繼續(xù)回流直至反應(yīng)完全(約2-3小時)。將反應(yīng)混合物冷卻至55-60℃，依次用20％重量比的鹽水(485.3L)和軟化水(485.3L)洗滌，以除去大量的哌啶催化劑。然后在真空下蒸餾除去甲苯，同時基礎(chǔ)溫度保持在60℃以下。含有步驟2產(chǎn)物的殘留青銅色油狀物不用進一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3制備下式化合物
用甲苯(583.0L)稀釋含有步驟2粗產(chǎn)物的殘留油狀物。用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯固體(291.6kg @100％，1273mol)處理得到的溶液，然后在70-75℃攪拌30分鐘以確保溶液均勻。在真空下蒸餾除去甲苯，蒸餾溫度保持在60-75℃。將得到的粘稠油狀物在95-100℃加熱直到反應(yīng)顯示完全(約6-10小時)。將反應(yīng)混合物冷卻至75-80℃，用IMS(含有1％體積比甲醇的乙醇，1534.0L)稀釋。制備氫氧化鈉水溶液[203.7kg(5093mol)氫氧化鈉溶在軟化水(936.0L)中]，將其加到季鹽中間體的乙醇溶液中。將混合物加熱至回流(約80℃)，繼續(xù)回流直到季鹽完全水解成標題化合物(約2小時)。將反應(yīng)混合物冷卻至50-60℃，用6N的鹽酸處理(約479.0L，2874mol)直至pH達到5.1-5.3。將得到的漿液冷卻至10-15℃，，在此溫度下放置約2小時直至沉淀完全。過濾漿液，將此濕的餅狀產(chǎn)物依次用50％體積比的含水IMS(約520L)和水(約1790L)洗滌，得到了344.9kg淡棕色標題化合物，為潮濕固體(三步反應(yīng)的估計產(chǎn)率為66.9％)。
應(yīng)當知道，上述具體實施方案不是對本發(fā)明的限制，并且本發(fā)明保留保護所列舉的具體實施方案以及在后面權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作的所有改進的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.制備依普沙坦，即式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中包括以下步驟(i)用堿處理式(II)化合物，
然后與區(qū)域選擇性氮保護劑反應(yīng)；(ii)在催化劑存在下，用式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，
其中R1是氮保護基團，是由(1)連接所述氮原子與吸電子基團例如酯(COOR″，其中R″＝C1-4烷基)、酸、羰基、腈、砜或亞砜的亞乙基橋或(2)連接所述氮原子與新戊酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、甲氧基、叔丁氧基或芐氧基的亞甲基橋組成，
其中R′是C1-4烷基；(iii)在升高的溫度下，用式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，
其中R′和R1的定義同上
其中R是C1-4烷基，且X是鹵素或OR*，其中R*是CH3SO2-或p-CH3C6H4SO2-；然后水解掉R′和R酯基，除去N-3保護基，并且任選地形成可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備依普沙坦即式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中包括以下步驟(i)用堿處理式(II)化合物，
然后與丙烯酸的C1-4烷基酯衍生物反應(yīng)；(ii)在催化劑存在下，用式(IIIb)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，
其中R″是C1-4烷基，
其中R′是C1-4烷基；以及(iii)在升高的溫度下，用式(Vb)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，
其中R′和R″的定義同上
其中R是C1-4烷基，且X是鹵素，然后水解掉R′和R酯基，除去N-3保護基，并且任選地形成可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備依普沙坦即式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中包括以下步驟(i)用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯處理式(II)化合物，
然后與丙烯酸甲酯反應(yīng)；(ii)在哌啶存在下，用式(IIIa)化合物
與式(IVa)化合物反應(yīng)，
(iii)在升高的溫度下，用式(Va)化合物
與式(VIa)化合物反應(yīng)，
然后水解掉酯基，除去N-3保護基，并且任選地形成可藥用鹽。
4.制備依普沙坦，即式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中包括以下步驟(i)在催化劑存在下，用式(II)化合物
與式(IV)化合物反應(yīng)，
其中R′是C1-4烷基；(ii)用堿處理式(VII)化合物，
然后與區(qū)域選擇性氮保護劑反應(yīng)；(iii)在升高的溫度下，用式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，
其中R′的定義同上，R1是氮保護基團，是由(1)連接所述氮原子與吸電子基團例如酯(COOR″，其中R″＝C1-4烷基)、酸、羰基、腈、砜或亞砜的亞乙基橋或(2)連接所述氮原子與新戊酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、甲氧基、叔丁氧基或芐氧基的亞甲基橋組成，
其中R是C1-4烷基，且X是鹵素或OR*，其中R*是CH3SO2-或p-CH3C6H4SO2-；然后水解掉R′和R酯基，除去N-3保護基，并且任選地形成可藥用鹽。
5.化合物
其中R″是C1-4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，它是
7.化合物
其中R′和R″獨立地為C1-4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，它是
9.化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，它是
全文摘要
本發(fā)明涉及制備依普沙坦的方法。
文檔編號C07D409/06GK1247538SQ98802483
公開日2000年3月15日 申請日期1998年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月14日
發(fā)明者R·T·馬特索卡, P·劉 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司