專(zhuān)利名稱(chēng)：治療食管癌或鼻咽癌用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物，尤其涉及一種治療食管癌或鼻咽癌用藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
我國(guó)是世界上食管癌發(fā)病率和病死率最高的國(guó)家之一。食管癌系我國(guó)華北、蘇北及川北等地區(qū)的常見(jiàn)惡性腫瘤，因其解剖結(jié)構(gòu)的特殊性薄壁、串連器官，緊貼脊柱行走，互不連接的粘膜多點(diǎn)起源，多發(fā)病灶，食管粘膜下有豐富的淋巴管網(wǎng)結(jié)構(gòu)等，患者就醫(yī)時(shí)，有 2/3的患者已處于中晚期，無(wú)手術(shù)指征，甚至失去了放療的機(jī)會(huì)?；熥鳛榫C合治療的手段之一，可以達(dá)到姑息治療的目的。即使約1/3 1/2食管癌患者接受了手術(shù)并輔以放療和化療等治療，食管癌切除術(shù)后3年生存率也僅為30% -35%，5年生存率仍不足20%。近年來(lái)，隨著新的抗癌藥物不斷涌現(xiàn)，為晚期食管癌患者帶來(lái)了新的希望。迄今為止，尚沒(méi)有治療效果滿(mǎn)意的治療晚期食管癌的藥物。另一方面，鼻咽癌是我國(guó)南方及新加坡、馬來(lái)西亞等東南亞地區(qū)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，我國(guó)是世界上鼻咽癌發(fā)病率最高的國(guó)家，中國(guó)的廣東、廣西、福建、湖南、湖北等地為多發(fā)區(qū)，發(fā)病年齡大多在40-60歲，亦有青少年患病者，男性較多見(jiàn)，其5年平均生存率均低于50%。病因與種族易感性(黃種人較白種人患病多)、遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)。鼻咽癌是一種侵入性很強(qiáng)的腫瘤，早期侵犯深部結(jié)構(gòu)，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌患者主要死亡原因。我國(guó)有大量的研究資源，但鼻咽癌的整體研究、治療水平仍然較低，因此深入開(kāi)展大規(guī)模的多中心的臨床研究，改善治療效果，不僅有可能使我國(guó)鼻咽癌治療水平與其發(fā)病相稱(chēng)，處于世界前列，還可使大量人群受益，意義重大。在鼻咽癌的治療中，早期鼻咽癌可行根治性放療，但放射治療僅用于治療原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)。鼻咽癌是一種化療治療較敏感的腫瘤。迄今為止，沒(méi)有一種對(duì)鼻咽癌治療效果滿(mǎn)意的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種有效治療晚期食管癌或鼻咽癌的藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。本發(fā)明的第一方面，關(guān)于治療晚期食管癌的藥物，本發(fā)明人開(kāi)展了如下調(diào)查和研究洛鉬(Lobaplatin，LBP)是德國(guó)ASTA藥廠(chǎng)研發(fā)、中國(guó)海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)的第三代鉬類(lèi)抗腫瘤藥物。LBP抗癌譜與順鉬相似，抗癌活性與順鉬相當(dāng)，且具有與順鉬、卡鉬無(wú)交叉耐藥，毒副反應(yīng)顯著降低的鮮明特點(diǎn)。發(fā)明人研究洛鉬的治療效果后表明， 洛鉬50mg/m2單藥對(duì)食管鱗癌的總有效率為觀(guān)％，其中初治患者有效率高達(dá)36%。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，LBP聯(lián)合5-Fu/CF對(duì)晚期食道癌的總有效率為9%，其中初治患者有效率高達(dá)68.2% ；對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)移性食道癌的總有效率為53. 1%，其中初治患者63. 2%，復(fù)治患者 38. 5% ；LBP聯(lián)合5-Fu/CF的毒副反應(yīng)較標(biāo)準(zhǔn)的順鉬方案顯著減低，耐受性和安全性更好。 發(fā)明人認(rèn)為，含LBP的聯(lián)合化療方案，可能在晚期食道癌治療中具有重要臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步研究證明。同時(shí)，發(fā)明人注意到，多烯紫杉醇(Docetaxel，DTX)是一種半合成的紫杉類(lèi)藥物，能加強(qiáng)微管聚合和抑制微管解聚，從而破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂。DTX無(wú)論是單藥還是聯(lián)合用藥，在食管癌一線(xiàn)和二線(xiàn)輔助化療中均獲得顯著療效，成為食管癌化療中最有活性的藥物之一。因此，發(fā)明人進(jìn)行了深入研究后發(fā)現(xiàn)，將LBP和DTX聯(lián)合用于治療食管癌能夠取得出乎意料的治療效果。因而，關(guān)于治療食管癌的藥物，發(fā)明人提供了如下一組技術(shù)方案(1) 一種治療食管癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的多烯紫杉醇。(2)根據(jù)技術(shù)方案(1)所述的組合物，以重量份計(jì)，含有20-50份洛鉬和65_90份多烯紫杉醇，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和65-75份多烯紫杉醇、更優(yōu)選含有30份洛鉬和75份多烯紫杉醇。其中，上述組合物在給藥于患者時(shí)，洛鉬日劑量為20-50mg/m2，多烯紫杉醇日劑量為65-90mg/m2，優(yōu)選將洛鉬在用藥周期的第二天給藥于患者，將多烯紫杉醇在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為21天。(3) 一種治療食管癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元。(4)根據(jù)技術(shù)方案(3)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(5)根據(jù)技術(shù)方案C3)或(4)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. 8mg、更優(yōu)選120. 8mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(6)根據(jù)技術(shù)方案( 所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括1-3個(gè)104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. 8mg、更優(yōu)選120. 8mg
日劑量/單元的多烯紫杉醇單元。其中，上述試劑盒中每一個(gè)洛鉬單元和每一個(gè)多烯紫杉醇單元聯(lián)合作為用于治療食管癌患者的一個(gè)周期藥物。對(duì)食管癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。因此，在制作試劑盒時(shí)，每個(gè)洛鉬單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量符合上述日劑量范圍要求；每個(gè)多烯紫杉醇單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小多烯紫杉醇單元，各小多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇總量符合上述日劑量的范圍要求。(7) 一種包裝治療食管癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有洛鉬的第一包裝單元和含有多烯紫杉醇的第二包裝單元。(8)根據(jù)技術(shù)方案(7)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(9)根據(jù)技術(shù)方案(7)或(8)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. &iig、更優(yōu)選120. 8mg日劑量 /單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(10)根據(jù)技術(shù)方案(9)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括1-3個(gè)104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. 8mg、更優(yōu)選120. 8mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元。其中，上述包裝件中每一個(gè)洛鉬單元和每一個(gè)多烯紫杉醇單元聯(lián)合作為用于治療食管癌患者的一個(gè)周期藥物。其中，對(duì)食管癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。因此，在制作包裝件時(shí)，每個(gè)洛鉬單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量符合上述日劑量范圍要求；每個(gè)多烯紫杉醇單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小多烯紫杉醇單元，各小多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇總量符合上述日劑量的范圍要求。(11)根據(jù)技術(shù)方案(3)-(6)中任一項(xiàng)所述的試劑盒或技術(shù)方案7-10中任一項(xiàng)所述的包裝件，還包含說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬在用藥周期的第二天給藥于患者，所述多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為21天。(12)根據(jù)技術(shù)方案(11)所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述多烯紫杉醇為注射制劑；軟膠囊；或片劑。(13)洛鉬和多烯紫杉醇的組合在制備治療食管癌藥物中的應(yīng)用。(14)根據(jù)技術(shù)方案(1 所述的應(yīng)用，所述洛鉬和多烯紫杉醇用量以重量計(jì)為 (20-50) / (65-90)，優(yōu)選(20-30) / (65-75)。在本發(fā)明中，所述洛鉬和所述多烯紫杉醇在組合用于治療食管癌時(shí)，可以是任意已知?jiǎng)┬偷慕M合，優(yōu)選，洛鉬和多烯紫杉醇各自以獨(dú)立的注射制劑相組合用于治療食管癌。 本發(fā)明中采用洛鉬和多烯紫杉醇可以為市面上出售的各種劑型。上述試劑盒或包裝件的制備方法是采用試劑盒常用的包裝試劑的材料或容器， 將市購(gòu)或本發(fā)明實(shí)施例中制備的洛鉬和多西紫杉醇藥物制劑，按照本發(fā)明規(guī)定的上述日劑量進(jìn)行分裝。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療食管癌時(shí)，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，將洛鉬和多西紫杉醇聯(lián)合能夠有效治療鼻咽癌。具體來(lái)說(shuō)，關(guān)于治療鼻咽癌的藥物本發(fā)明人開(kāi)展了如下調(diào)查和研究。本發(fā)明人綜合了近年發(fā)表于PubMed、MEDLINE的最新研究資料，其中兩項(xiàng)薈萃分析以及至少6個(gè)隨機(jī)研究結(jié)果顯示，對(duì)于伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌患者，鉬類(lèi)為基礎(chǔ)的、
7與健擇或紫杉類(lèi)的兩藥聯(lián)合化療可獲得傳統(tǒng)多藥化療方案同樣的療效，且更易于耐受。由于一、二代鉬類(lèi)顯著的腎毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性，以及對(duì)生活質(zhì)量的影響，在臨床使用上受到限制。洛鉬為第三代鉬類(lèi)。洛鉬的I期臨床研究表明，臨床研究表明其腎毒性、耳毒性和神經(jīng)毒性輕微，本品的劑量限制性毒性是血小板減少，多為WH02-3度，常于注射后7-14 天發(fā)生，并在注射后3周內(nèi)自動(dòng)恢復(fù)。白細(xì)胞減少平均發(fā)生于注藥后第19天，恢復(fù)迅速。洛鉬對(duì)某些順鉬抗藥性人腫瘤細(xì)胞株(結(jié)腸、乳腺、肺)有明顯抑制作用。這些研究均表明， 洛鉬具有明顯的抗癌活性，且與順鉬、卡鉬不交叉耐藥特性。洛鉬的II期臨床試驗(yàn)表明，單劑量洛鉬對(duì)鼻咽癌、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等多種腫瘤有活性。在我國(guó)進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)表明，洛鉬單藥治療鼻咽癌有明顯療效，其有效率似優(yōu)于順鉬及卡鉬，鑒于洛鉬在鼻咽癌治療中良好的前景，本發(fā)明研究人員進(jìn)行洛鉬 (LBP)聯(lián)合多烯紫杉醇(DTX)的前瞻性開(kāi)放性臨床研究，以探討該方案在鼻咽癌的綜合治療中的有效性和安全性。紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取出的一種高效抗腫瘤活性的天然物質(zhì)，其基本結(jié)構(gòu)10-脫乙?；涂ǘII (10-DAB)是紫杉類(lèi)藥物家族中第一個(gè)被證實(shí)具有抗腫瘤活性的物質(zhì)。1985年。法國(guó)羅納普朗克樂(lè)安公司和法國(guó)國(guó)家自然科學(xué)研究中心以10-DAB作為母核骨架，通過(guò)半合成的方法制造了多烯紫杉醇.其細(xì)胞毒作用與紫杉醇機(jī)制相同.通過(guò)與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚集和形成穩(wěn)定的微管，抑制微管解聚，最終使微管束形成功能喪失，抑制細(xì)胞有絲分裂。與秋水仙素、長(zhǎng)春堿類(lèi)或紫杉醇等作用于細(xì)胞有絲分裂期的其他藥物相比。與微管結(jié)合的多烯紫杉醇并不改變微管束的原纖維絲數(shù)量.同時(shí)其抑制微管解聚、促進(jìn)微管二聚體聚合成微管的能力是紫杉醇的2倍。因此，關(guān)于治療鼻咽癌的藥物，發(fā)明人銳意研究的結(jié)果，提供了如下技術(shù)方案(1) 一種治療鼻咽癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的多烯紫杉醇。(2)根據(jù)技術(shù)方案(1)所述的組合物，以重量份計(jì)，含有20-50份洛鉬和65_90份多烯紫杉醇，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和65-75份多烯紫杉醇、更優(yōu)選含有30份洛鉬和75份多烯紫杉醇。其中，上述組合物在給藥于患者時(shí)，洛鉬日劑量為20-50mg/m2，多烯紫杉醇日劑量為65-90mg/m2，優(yōu)選將洛鉬和多西紫杉醇均在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為21天。(3) 一種治療鼻咽癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元。(4)根據(jù)技術(shù)方案(3)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(5)根據(jù)技術(shù)方案C3)或(4)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括104-lMmg、優(yōu)選104-120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(6)根據(jù)技術(shù)方案( 所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個(gè) 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括1-3個(gè)104-lMmg、優(yōu)選104_120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫
杉醇單元。其中，上述試劑盒中每一個(gè)洛鉬單元和每一個(gè)多烯紫杉醇單元聯(lián)合作為用于治療鼻咽癌患者的一個(gè)周期藥物。對(duì)鼻咽癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。因此，在制作試劑盒時(shí)，每個(gè)洛鉬單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量符合上述日劑量范圍要求；每個(gè)多烯紫杉醇單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小多烯紫杉醇單元，各小多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇總量符合上述日劑量的范圍要求。(7) 一種包裝治療鼻咽癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有洛鉬的第一包裝單元和含有多烯紫杉醇的第二包裝單元。(8)根據(jù)技術(shù)方案(7)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(9)根據(jù)技術(shù)方案(7)或(8)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括104-lMmg、優(yōu)選104-120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元， 所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(10)根據(jù)技術(shù)方案(9)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個(gè) 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括1-3個(gè)104-lMmg、優(yōu)選104_120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉
醇單元。其中，上述包裝件中每一個(gè)洛鉬單元和每一個(gè)多烯紫杉醇單元聯(lián)合作為用于治療鼻咽癌患者的一個(gè)周期藥物。其中，對(duì)鼻咽癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。因此，在制作包裝件時(shí)，每個(gè)洛鉬單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量符合上述日劑量范圍要求；每個(gè)多烯紫杉醇單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小多烯紫杉醇單元，各小多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇總量符合上述日劑量的范圍要求。(11)根據(jù)技術(shù)方案(3)-(6)中任一項(xiàng)所述的試劑盒或技術(shù)方案(7)-(10)中任一項(xiàng)所述的包裝件，還包含說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬和所述多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇均在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為21天。(12)根據(jù)技術(shù)方案(11)所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述多烯紫杉醇為注射制劑；軟膠囊；或片劑。(13)洛鉬和多烯紫杉醇的組合在制備治療鼻咽癌藥物中的應(yīng)用。(14)根據(jù)技術(shù)方案(1 所述的應(yīng)用，所述洛鉬和多烯紫杉醇用量以重量計(jì)為 (20-50) / (65-90)，優(yōu)選(20-30) / (65-75)。
在本發(fā)明中，所述洛鉬和所述多烯紫杉醇在組合用于治療鼻咽癌時(shí)，可以是任意已知?jiǎng)┬偷慕M合，優(yōu)選，洛鉬和多烯紫杉醇各自以獨(dú)立的注射制劑相組合用于治療鼻咽癌。 本發(fā)明中采用洛鉬和多烯紫杉醇可以為市面上出售的各種劑型。上述試劑盒或包裝件的制備方法是采用試劑盒常用的包裝試劑的材料或容器， 將市購(gòu)或本發(fā)明實(shí)施例中制備的洛鉬和多西紫杉醇藥物制劑，按照本發(fā)明規(guī)定的上述日劑量進(jìn)行分裝。本發(fā)明的藥物組合物在鼻咽癌的治療中效果顯著，安全性好，毒副作用小，能夠保護(hù)骨髓造血功能，并能有效改善化療期間患者生活質(zhì)量的作用。
具體實(shí)施例方式洛鉬抗腫瘤活性源于DNA-藥物加合物的形成，主要是GC和AG的鏈內(nèi)交聯(lián)。研究表明LBP能影響腫瘤細(xì)胞c-myc基因的表達(dá)，而c-myc的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、凋亡和細(xì)胞增殖有關(guān)。對(duì)于食管癌、鼻咽癌等實(shí)體瘤，LBP的DNA交聯(lián)作用被認(rèn)為是其抗腫瘤作用的主要機(jī)制。鉬類(lèi)與DNA鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，可阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是一種僅在增殖細(xì)胞中合成和表達(dá)的多肽，在靜止細(xì)胞其含量很少，Gl晚期開(kāi)始增加，S期達(dá)到高峰，G2/M期明顯下降，因此可以作為細(xì)胞增殖狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。通過(guò)測(cè)定增殖細(xì)胞核抗原的熒光強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)LBP可使癌細(xì)胞PCNA含量明顯降低，證實(shí)了 LBP對(duì)癌細(xì)胞增殖過(guò)程起明顯抑制作用。洛鉬的不良反應(yīng)中胃腸道反應(yīng)較輕，未見(jiàn)腎及神經(jīng)毒性，與其他鉬類(lèi)藥物交叉耐藥較少，抗癌療效好，毒性低，能與多種抗癌藥物聯(lián)合用藥，提高療效。多烯紫杉醇，又名多西他賽，是一種半合成的紫杉類(lèi)藥物，其作用機(jī)制與紫杉醇相同，其抗癌機(jī)理主要是通過(guò)促進(jìn)微管蛋白裝配微管及阻止其解聚，從而使細(xì)胞的微管失去正常的功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。多烯紫杉醇穩(wěn)定微管的作用比紫杉醇大2倍，并能誘導(dǎo)微管束的裝配，但不改變?cè)z數(shù)量多烯紫杉醇作為食管癌、鼻咽癌輔助化療的二線(xiàn)和一線(xiàn)用藥均能獲得顯著療效，是近年來(lái)備受關(guān)注的化療藥物。上述兩種藥物的治療機(jī)理不同，在癌癥的治療上起著相互補(bǔ)充的作用，協(xié)同治療癌癥。本發(fā)明經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期反復(fù)的大量實(shí)驗(yàn)，驚奇的發(fā)現(xiàn)，洛鉬和多烯紫杉醇組成的藥物組合物在食管癌以及鼻咽癌的治療中療效顯著，安全性好，保護(hù)骨髓造血功能，提高機(jī)體免疫力， 并能有效改善化療期間患者生活質(zhì)量的作用。下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明如何實(shí)施本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于實(shí)施例中所揭示的內(nèi)容。實(shí)驗(yàn)例關(guān)于治療食管癌的實(shí)施例如下實(shí)施例A-I 本實(shí)驗(yàn)對(duì)比觀(guān)察了洛鉬聯(lián)合多烯(多西)紫杉醇與洛鉬單品治療食管癌有效性及安全性的臨床研究。所用藥品1.注射用洛鉬(LBP) =IOmg,白色凍干粉，批號(hào)20070101，每瓶含洛鉬以無(wú)水物計(jì) IOmg ；海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)。2.多西他賽注射液規(guī)格，0. 5ml :20mg,每支0. 5ml溶液中含20mg無(wú)水多西他賽，淡橙黃色至橙黃色澄明液體。輔料為吐溫80、95%乙醇和注射用水，深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司。治療方案一、一般資料60例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者經(jīng)病理確診，患者癥狀相同或相類(lèi)似，具有可測(cè)量和/或可評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)移性或局部晚期病變，隨機(jī)分為兩組，治療組30例，對(duì)照組30例。治療組患者，其中男12例，女18例；年齡四-72歲，平均47歲；患者身高1.66士0. 12M，體重 60±^(g，體表面積1.61 士0. 19m2。對(duì)照組患者，其中男15例，女15例；年齡四_72歲，平均 47歲；患者身高1.67士0. 12M，體重60±^(g，體表面積1.62士0. 19m2，兩組在年齡、性別方面無(wú)顯著差異。治療前做血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查均無(wú)明顯異常，無(wú)化療禁忌癥。二、治療方法治療組采用LBP聯(lián)合DTX，DTX 75mg/m2，加入0. 9% N. S (生理鹽水)250ml，靜脈滴注3小時(shí)，平均日劑量為120. 8mg，第1天給藥；LBP 30mg/m2，加入5% G. S(葡萄糖注射液)250ml中，靜脈滴注2小時(shí)，平均日劑量為48. 3mg，第2天給藥。21天為一個(gè)周期。使用多烯紫杉醇前常規(guī)口服地塞米松預(yù)處理，化療前30min應(yīng)用西米替丁、苯海拉明預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，化療前30min常規(guī)給予格拉司瓊防治嘔吐；化療后如有白細(xì)胞血小板下降給予升白細(xì)胞及升血小板常規(guī)藥物(白細(xì)胞介素11)治療。對(duì)照組僅采用洛鉬治療，用法用量同前。如果因?yàn)槭茉囌叩亩拘曰謴?fù)未滿(mǎn)足下一周期治療標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲后續(xù)周期的開(kāi)始時(shí)間，但推遲時(shí)間最長(zhǎng)不能超過(guò)14天。兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。注中國(guó)人適用的成人體表面積通式為體表面積S = 0. 0061 X身高 (cm) +0.0128 X 體重(Kg)-O. 1529，簡(jiǎn)化公式為體表面積 S =[身高(m) -0. 587] X 1.5(本申請(qǐng)中采用簡(jiǎn)化公式)，治療時(shí)針對(duì)個(gè)人差異，針對(duì)病人具體情況可以適當(dāng)調(diào)整使用劑量， 已達(dá)到最佳治療效果。如身高170cm、體重60kg成年男性，其體表面積S約為1.66m2。三、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按WHO實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展 (PD)。CR 腫塊完全消失，維持1個(gè)月以上；PR 腫塊縮小> 50%，維持< 1個(gè)月；NC 腫塊縮小< 50%或增大< 25% ；PD 腫塊增大> 25%或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR，化療兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效；疾病控制率(CR+PR+SD)指病灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定超過(guò)2個(gè)月。四、毒副反應(yīng)評(píng)定在患者接受1個(gè)周期治療時(shí)，進(jìn)行安全性分析。毒性反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀(guān)察記錄和判斷，分為0-4級(jí)。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 10. 0統(tǒng)計(jì)分析軟件，率的比較用χ檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果
一、療效觀(guān)察結(jié)果，見(jiàn)表A-I。表A-I兩組療效比較(％ )
權(quán)利要求
1.一種治療食管癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的多烯紫杉醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，以重量份計(jì)，含有20-50份洛鉬和65-90份多烯紫杉醇，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和65-75份多烯紫杉醇、更優(yōu)選含有30份洛鉬和75份多烯紫杉
3.一種治療食管癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/m2、 優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. 8mg、更優(yōu)選120. 8mg日劑量 /單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括1-3個(gè)104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. 8mg、更優(yōu)選120. 8mg 日劑量/單元的多烯紫杉醇單元。
7.一種包裝治療食管癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有洛鉬的第一包裝單元和含有多烯紫杉醇的第二包裝單元。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/m2、 優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. &iig、更優(yōu)選120. 8mg日劑量 /單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括1-3個(gè)104. 7-144. 9mg、優(yōu)選104. 7-120. 8mg、更優(yōu)選120. 8mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元。
11.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的試劑盒或權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的包裝件，還包含說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬在用藥周期的第二天給藥于患者，所述多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為 21天。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述多烯紫杉醇為注射制劑；軟膠囊；或片劑。
13.一種治療鼻咽癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的多烯紫杉醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，以重量份計(jì)，含有20-50份洛鉬和65-90份多烯紫杉醇，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和65-75份多烯紫杉醇、更優(yōu)選含有30份洛鉬和75份多烯紫杉醇。
15.一種治療鼻咽癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/ m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括104-lMmg、優(yōu)選104-120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個(gè) 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括1-3個(gè)104-lMmg、優(yōu)選104_120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元。
19.一種包裝治療鼻咽癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有洛鉬的第一包裝單元和含有多烯紫杉醇的第二包裝單元。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/ m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二試劑盒單元包括65-90mg/m2、優(yōu)選65_75mg/m2、更優(yōu)選75mg/m2日劑量/單元的多烯紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括104-lMmg、優(yōu)選104-120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元， 所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個(gè) 32-80mg、優(yōu)選32-48mg、更優(yōu)選48mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有多烯紫杉醇的第二包裝單元包括1-3個(gè)104-lMmg、優(yōu)選104_120mg、更優(yōu)選120mg日劑量/單元的多烯紫杉醇單元。
23.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的試劑盒或權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)所述的包裝件，還包含說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬和所述多烯紫杉醇單元中多烯紫杉醇均在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為21天。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述多烯紫杉醇為注射制劑；軟膠囊；或片劑。
25.洛鉬和多烯紫杉醇的組合在制備治療食管癌或鼻咽癌藥物中的應(yīng)用。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，所述洛鉬和多烯紫杉醇用量以重量計(jì)為Q0-50)/ (65-90)，優(yōu)選(20-30) / (65-75)。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療食管癌或鼻咽癌用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。所述藥物組合物、試劑盒及包裝件含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的治療有效量的洛鉑和治療有效量的多西紫杉醇。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療食管癌和鼻咽癌時(shí)，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。
文檔編號(hào)A61K31/282GK102178672SQ201110061810
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者馮志剛, 秦叔逵, 竇啟玲, 隋東虎 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司