專利名稱：：一種用于晚期食管癌的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于治療晚期食管癌的藥物組合物，具體地說是以天然動、植物提取物為活性成分的藥物組合物。技術背景食管癌是常見的消化系惡性腫瘤之一，其死亡率為16.7/10萬,，占全部惡性腫瘤的21.8%，其嚴重威脅著人民的生命。目前對食管癌的治療方法仍然是以外科手術、放化療為主。由于早期食管癌缺乏典型癥狀，不易早期發(fā)現(xiàn)，故大多患者在就診時已屬晚期。晚期食管癌患者其癌病變通常己發(fā)生遠處轉移，所以80%的患者已不適于采用手術治療。而放化療雖然能在近期緩解患者癥狀，縮小病灶，但其存在諸多不盡人意之處，如放化的毒副作用大、并發(fā)癥多；在殺死癌細胞的同時又嚴重損傷正常細胞組織；患者生存質量差；不適合年高體弱的患者使用等等。為解決這些問題，醫(yī)學專家在利用中草藥治療食管癌方面進行了積極的探索，如醫(yī)學研究人員研究發(fā)現(xiàn)許多中草藥具有一定的抗癌作用，諸如冬凌草、石蒜、苦楝、夾竹桃、長春花、三尖杉、斑蝥、蟾酥、半枝蓮等等都具有一定的抗癌活性。不過令人遺憾的是，這些單味中草藥或存在毒副作用大或存在藥物活性弱的缺點。目前，臨床上也有許多中成藥用于治療晚期食管癌，但其臨床療效有待進一步提高。本發(fā)明的目的就是要提供一種用于治療晚期食管癌的藥物組合物，其臨床療效好，毒副作用小，可有效減輕患者痛苦，改善患者的生存質量。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明人對許多植物的抗癌藥理活性作了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)其單獨應用時其抗癌活性不夠理想，特別是用于中晚期食管癌，其療效更差。經過大量的臨床實踐和實驗研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)依據三辨治癌的治療理論，從多耙點、多角度進行抗癌藥物組分的篩選、組合，再伍以扶正固本之成分，由此構成一個療效顯著、配伍合理，且可整體調節(jié)機體平衡的現(xiàn)代抗癌中藥。據此，本發(fā)明人完成了本發(fā)明藥物的組方配伍。本發(fā)明所提供的用于治療晚期食管癌的藥物組合物包括有以下重量份比的原料冬凌草20-120份，天龍20-40份，山豆根25-35份，法半夏5-15份，制南星5-15份，紅參15-30份，沙苑子20-30份，黃芩20-30份。本發(fā)明的優(yōu)選重量份比為-冬凌草80-120份，天龍25-30份，山豆根25-35份，法半夏5-10份，制南星5-10份，紅參20-30份，沙苑子25-30份，黃芩25-30份。本發(fā)明組分中的冬凌草中含有冬凌草素，其對人體食道癌Eca-109細胞株、人體食管癌細胞株CaEs-17具有抗癌作用。其抗癌機理主要是抑制腫瘤細胞DNA的合成作用環(huán)節(jié)，即抑制核甙酸底物聚合形成DNA的過程；山豆根主要成分為苦參堿、氧化苦參堿，其水提物對人食管癌細胞株(Eca-109)具有殺傷力，對腫瘤細胞DNA或RNA有抑制作用，可提高T細胞比值，增強或調整巨噬細胞吞噬功能，具有扶正祛邪固本之功用；法半夏對食管癌Eca-109細胞具有抑制作用；制南星對U14具有抑制作用；天龍可誘導腫瘤細胞凋亡，而且對腫瘤血管生成也具有抑制作用；沙苑子可抑制癌細胞，同時具有一定的增強機體免疫力的作用；黃芩中的黃芩甙能直接抑制食道癌細胞的分裂和增生；紅參中的人參皂甙、人參多糖可提高機體免疫力，同吋也可抑制癌細胞分裂、抑制腫瘤新生血管的生成，恢復骨髓造血功能；本發(fā)明正是通過組分的多重抗癌特性篩選、驗證，使整體配方具有良好的協(xié)同作用，使其同時具有直接殺傷癌細胞、抑制細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、誘生腫瘤細胞壞死因子、阻止腫瘤生長及轉移、增強機體免疫功能的作用，由此大大提高了藥物的整體抗癌效果。再則，由于本發(fā)明選用的組分完全為大然中草藥，而各組分的伍用又降低了單味植物藥的臨床應用量，從而大大降低了藥物的毒副作用。為了進一步增強本發(fā)明的臨床療效，在上述藥物組合物中還可以增加以下重量份比的原料香菇20-30份，黃芪15-25份。也可以是增加以下重量份比的原料靈芝孢子油20-30份，枸杞子15-25份、黃精20-30份。本發(fā)明中的黃芪、香菇、靈芝孢子油(可市購獲得)、枸杞子、黃精均具有提高機體免疫力，抑制腫瘤細胞增殖的作用，由此可進一步提高本發(fā)明扶正固本祛邪的作用。為了避免寒性藥所致脾胃失和以及進一步增強藥物療效，在上述組方中最好加入干姜1-15份。也可選用蓽茇或高良姜1-15份替代干姜。本發(fā)明藥物組合物可按常規(guī)制劑方法，制備成膠囊劑、片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、合劑、口服液等劑型。本發(fā)明藥物膠囊劑的商品名亦稱為冬龍祛噎膠囊。本發(fā)明藥物的用法用量為按常規(guī)提取方法制備的提取物計，成人口服用藥，每日2—3次，每次500—2000mg，三個月為一療程。臨床醫(yī)師也可根據病人的具體情況決定藥物的用法用量。本發(fā)明藥物主要用于治療中晚期食管癌患者，也可用于食管癌多種腫瘤標志物的檢査，指標陽性者，比如TSGF、CEA、CA199、HCG、CA153等的治療。本發(fā)明藥物在使用期間應注意本品須在醫(yī)師指導下服用；肝、腎功能嚴重障礙者以及妊娠或哺乳期婦女、兒童應用慎用；在服用過程中感覺不適者，應立即停止服藥，并及時咨詢醫(yī)師；個別病人可過敏，如服藥過敏可停用；本品可用于食管癌手術后鞏固治療；可用于手術前治療、化療前、化療后的治療；放療前、放療中、放療后的治療；可用于防止癌癥復發(fā)、防轉移的治療；可用于食管上皮增生患者的治療。本發(fā)明的有益效果通過以下試驗得到了進一步的驗證一、本發(fā)明藥物對動物移植性腫瘤生長的抑制作用受試藥物名稱本發(fā)明藥物組合物，即實施例l、2、3所制藥物，在試驗中依次稱為冬龍祛噎膠囊i號、冬龍祛噎膠囊n號冬龍祛噎膠囊m號。由石家莊華光中醫(yī)腫瘤醫(yī)院提供。批號分別為20070618，20070619，20070620。性狀棕色至棕褐色粉末，規(guī)格0.5g/粒，酉己制用蒸餾水配制成所需濃度。對照組藥品環(huán)磷酞胺(CTX):江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，批號07020121性狀白色結晶，規(guī)格200mg/瓶，配制用滅菌生理鹽水稀釋。■平消膠囊(成分郁金、馬錢子粉、仙鶴草、五靈脂、白礬、硝石、干膝(制)、枳殼、麩炒)，西安正大制藥有限公司生產。批號070317。規(guī)格023g^粒，配制用蒸餾水配制成所需濃度。受試動物昆明種小鼠，性別雌雄兼用，每批試驗同一性別。體重1S22g。來源:由河北省實驗動物中心提供。許可合格證號SCXK(冀)2003—l一003。每組動物數(shù)10只。移植性腫瘤小鼠S18。肉瘤、U14實體瘤，腹水型傳代，中國中醫(yī)科學院中藥所唐氏中藥研究中心提供。試驗方法取生長良好的S咖及U,4實體瘤腹水，用生理鹽水1:4稀釋后(細胞濃度約12X106個/mL)，分別接種，每只小鼠腋皮下接種0.2mL，隨機分組，設以下6組(1)空白對照組；(2)陽性對照組l:CTX(20mg/kg，腹腔注射7天)；(3)陽性對照組2:平消膠囊(0.77g/kg,灌胃給藥7天)；(4)試驗組l:冬龍祛噎膠囊I號G.3g/kg，灌胃給藥7天)；(5)試驗組2:冬龍祛噎膠囊II號(3.3g/kg,灌胃給藥7天)；(6)試驗組3:冬龍祛噎膠囊m號(3.3g/kg,灌胃給藥7天)。接種次日起按以上方案開始給藥，連續(xù)給藥7天，給藥體積為0.4mL/20g體重。給藥結束后24h脫頸處死動物，稱動物體重后，解剖取瘤塊并稱重，根據以下公式計算抑瘤率對照組平均瘤重一給藥組平均瘤重腫瘤抑制率(％)=-X100%對照組平均瘤重試驗結果詳見表1、表2。表1:本發(fā)明膠囊對小鼠S咖移植性腫瘤生長的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表l可以看出，本發(fā)明藥物對小鼠s咖肉瘤的生長有明顯的抑制作用。以上實驗共進行3次，三批實驗中試驗組l、試驗組2、試驗組3的抑瘤率％分別為47.29、49.35、61.88;50.20、54.04、60.61;48.91,52.53、59.22。統(tǒng)計分析表明，本發(fā)明各組的抑瘤作用與空白對照組之間差異非常顯著(P<0.01)。其效果接近陽性對照組1，優(yōu)于陽性對照組2。三批實驗結果重復性良好。表2本發(fā)明膠囊對小鼠1714移植性腫瘤生長的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表l可以看出，本發(fā)明藥物對小鼠1114實體瘤的生長有明顯的抑制作用。以上實驗共進行3次，三批實驗中試驗組l、試驗組2、試驗組3的抑瘤率％分別為為54.17、57.卯、66.67;55.77、58.92、67.59;55.89、58.08、65.29。統(tǒng)計分析表明，本發(fā)明各組的抑瘤作用與空白對照組之間差異非常顯著(P<0.01。效果接近陽性對照組l，優(yōu)于陽性對照組2。三批實驗結果重復性良好。二、本發(fā)明藥物對移植于裸鼠的人體食管癌Ecal09生長的抑制作用受試藥物與上述試驗相同；陽性對照組藥物與上述試驗中的陽性對照組2所用藥物相同。受試動物BALB/C裸鼠(SPF級)；性別雌性，每批試驗同一性別。體重1619g來源中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所；許可合格證號SYXKll—OO一0012;每組動物數(shù)10只。移植性腫瘤人體食管癌Eca109，中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所提供。試驗方法取生長良好的Ecal09瘤塊，用生理鹽水勻漿制備成約6X106個/mL細胞濃度的細胞懸液，每只小鼠腋皮下接種0.2mL，隨機分組，設以下5組(l)空白對照組；(2)陽性對照組2:平消膠囊(0.77g/kg，灌胃給藥10天)；(3)試驗組l:冬龍祛噎膠囊I號(3.3g/kg,灌胃給藥10天)；(4)試驗組2:冬龍祛噎膠囊II號(3.3g/kg,灌胃給藥10天)；(5)試驗組3:冬龍祛噎膠囊III號(3.3g/kg,灌胃給藥10天)。接種后7日全部動物接種部位可見一小腫塊，按以上方案開始給藥，連續(xù)給藥10天，給藥體積為0.5rnL/20g體重。每3天用游標卡尺測瘤塊長徑(a)和短徑(b)，計算腫瘤體積(v=ab2/2)。接種后1820日脫頸處死動物，稱動物體重后，解剖取瘤塊并稱重，根據以下公式計算抑瘤率對照組平均瘤重—給藥組平均瘤重腫瘤抑制率(％)=-xioo%對照組平均瘤重以上實驗共進行2次。試驗結果見表3。表3本發(fā)明膠囊對移植于裸鼠的人體食管癌Ecal09生長的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明膠囊口服給藥對移植于裸鼠的人體食管癌Ecal09生長有明顯的抑制作用，二批實驗中試驗組1、試驗組2、試驗組3的抑瘤率％分別為72.16、75.98、83.82,75.54、77.49、84.29，二批實驗結果重復性良好。統(tǒng)計分析表明，本發(fā)明組對移植于裸鼠的人體食管癌Eca109生長有明顯的抑制作用，其抑瘤作用與空白對照組之間差異非常顯著，效果優(yōu)于陽性對照組。三、本發(fā)明膠囊配合放療治療晚期食管癌的臨床效果-臨床資料一般情況分治療組、對照組，兩組共60例晚期食管癌病人。治療組中男性14例，女性16例，年齡從50—76歲，平均年齡為65.5歲。對照組中男性19例，女性11例，年齡從45—83歲，平均年齡為64.5歲。兩組病例在性別、年齡等一般情況無顯著差異。診斷標準60例病人均為晚期食管癌(病變長度^5厘米)病人，均有明確的食管造影診斷或病理診斷。納入標準-①診斷明確(均為晚期食管癌病人，病變長度》5厘米)，符合診斷標準。②年齡在45-85歲之間。③預計生存期》3個月。④卡氏評分》30分。排除標準①早中期食管癌病人，病變長度<5厘米的病人。②治療期間有配合介入治療、伽瑪?shù)吨委?、手術治療或其它抗癌藥物治療者均不記入本組病例。③年齡在45歲以下或85歲以上者。④合并有嚴重心、腦、肝、腎疾病而不能堅持治療者。⑤未按規(guī)定服藥，資料不全或中斷治療者。實驗方法分組共觀察60例，2004年6月~~2007年7月采用本發(fā)明合劑(實施例4所制藥品)配合Co-60放療的病例為治療組病例，2004年6月之前的病例單純Co-60放療故為對照組病例。給藥方案①治療組具體用藥為本發(fā)明合劑(實施例4所制)，每次1袋，每日3次。注意事項為忌食辛辣剌激性食物，忌煙酒。同時行Co-60根治性放療，單次劑量2Gy，總劑量60Gy，30次。②對照組單純行Co-60根治性放療，方案同治療組。③療程所有病人以一個半月為1個療程。評價有效性和安全性觀察指標療效性觀測完全緩解(CR):X射線食管鋇餐造影X射線征消失，基本恢復正常。體格檢查(簡稱體檢)無腫瘤存在的征象，超過一個月。部分緩解(PR):X射線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小50。/。以上，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)超過l個月。微效(MR):X射線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小25%以上，但不足50%，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)超過一個月。穩(wěn)定(SD):X射線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小不足25%，增大不足25%，持續(xù)超過l個月。進展(PD):X射線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤增大25y。以上，或有新病灶出現(xiàn)。安全性觀測(1)一般體格檢査(2)血尿便常規(guī)(3)肝腎功能(4)心電圖。生存質量(Karnofsky)評定標準100分能正常活動。甜-90分需要特殊護理。50-70分不能正常工作，能在家中生活，多數(shù)生活能自理，需要不同程度的幫助。0-40分生活不能自理，需醫(yī)院或相應機構護理，病情可能迅速惡化。提高治療后評分比治療前增加》10分；降低治療后評分比治療前減少》10分；穩(wěn)定治療后評分與治療前相比增加或減少不足10分。實驗結果治療組可評價病例30例，對照組可評價病例30例。治療組30例中，其中CR21例，PR7例，MR0例，SD0例，PDO例。CR+PR=21+9/30=100%。對照組中CR1例，PR15例，MR2例，SD5例，PD7例，CR+PR=16/30=53%。治療組顯效率明顯高于對照組。與對照組比較P〈0.01。詳見表4。表4;<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>毒副反應治療組在治療前后未見明顯的胃腸道反應、肝腎功能損害、白細胞下降、心電圖異常等反應。治療前后生活質量的變化詳見表5。表5分組n提高禾急定下降提高穩(wěn)定率(％)治療組30例250100%對照組30例1451163%由此可見，本發(fā)明毒副作用小，且可明顯提高抗癌療效，提高患者的生存質量。具體實施方式下面的實施例可更詳細地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1稱取冬凌草120g,天龍25g，山豆根25g，法半夏5g，制南星10g，紅參30g，沙苑子25g，黃芩30g。將上述藥材用乙醇滲漉提取，回收乙醇，按照常規(guī)方法濃縮干燥提取物。將所得干浸膏粉碎，混勻，制成膠囊劑。0.5g/粒。實施例2稱取冬凌草100g，天龍30g，山豆根25g，法半夏5g，制南星10g，紅參30g，沙苑子30g，黃芩20g，香菇20g，黃芪15g。將上述藥物粉碎成粗粉，加810倍量的7075%乙醇回流提取2次，每次11.5小時，濾過，合并濾液，濾液減壓回收乙醇，濃縮提取液，將濃縮液進一步濃縮、干燥成干膏，粉碎，混勻，制成膠囊劑。0.5g/粒。實施例3稱取冬凌草8g，天龍25g，山豆根30g，法半夏10g，制南星10g，紅參30g，沙苑子25g，黃芩30g，香菇30g，黃芪25g，干姜10g。按照實施例2所述方法制備成膠囊劑。0.5g/粒。實施例4本發(fā)明藥物組合物的合劑將實施例2中所制備的提取液，加入蒸餾水至1000ml，分裝成每袋100ml。實施例5按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成分-實施例1中所制備的干浸膏200mg淀粉70mg硬脂酸鎂3mg實施例68按照本領域已知的制備方法，制成口服液、膠囊及軟膠囊等口服制劑，各組分的配比重量如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上制劑實施例，只是藥物組分的配比與劑型有所不同，但均具有本發(fā)明所述效果。權利要求1、一種用于治療晚期食管癌的藥物組合物，其特征在于它包括以下重量份比的原料冬凌草20-120份，天龍20-40份，山豆根25-35份，法半夏5-15份，制南星5-15份，紅參15-30份，沙苑子20-30份，黃芩20-30份。2、一種根據權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于它包括以下重量份比的原料冬凌草80-120份，天龍25-30份，山豆根25-35份，法半夏5-10份，制南星5-10份，紅參20-30份，沙苑子25-30份，黃芩20-30份。3、一種根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于它還包括有以下重量份比的原料香菇20-30份，黃芪15-25份。4、一種根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于它還包括有以下重量份比的原料靈芝孢子油20-30份，枸杞子15-25份、黃精20-30份。5、一種根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于它還包括有以下重量份比的原料干姜或蓽茇或高良姜1-15份。6、一種根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于它還包括有以下重量份比的原料干姜1-15份。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于治療晚期食管癌的藥物組合物，它包括有以下重量份比的原料冬凌草20-120份，天龍20-40份，山豆根25-35份，法半夏5-15份，制南星5-15份，紅參15-30份，沙苑子20-30份，黃芩20-30份。本發(fā)明具有良好的協(xié)同作用，其毒副作用小且具有直接殺傷癌細胞、抑制細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、誘生腫瘤細胞壞死因子、阻止腫瘤生長及轉移、增強機體免疫功能的作用。文檔編號A61P1/00GK101391004SQ20071013944公開日2009年3月25日申請日期2007年9月18日優(yōu)先權日2007年9月18日發(fā)明者張士舜申請人:張士舜