專利名稱：芳香雙酰肼類plk1抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及芳香雙酰胼類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為polo樣激酶1抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
近年來，腫瘤已超越心血管疾病，成為全球第一大死亡疾病，抗腫瘤藥物研究具有重要的學(xué)術(shù)和現(xiàn)實意義。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的腫瘤都與細胞周期調(diào)控機制紊亂所導(dǎo)致的細胞生長失控、 分化受阻、凋亡異常有關(guān)。腫瘤細胞分裂頻率較正常細胞快，各種調(diào)控微管聚合、中心體復(fù)制、紡錘體形成以及胞質(zhì)分裂的蛋白常常過度表達，且活性增強。傳統(tǒng)的抗腫瘤化療藥物中重要的一類就是通過作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，從而達到干擾腫瘤細胞分裂，抑制腫瘤生長的目的，如臨床廣泛使用的長春堿類藥物和紫杉醇類藥物。但是微管蛋白在正常細胞中也具有極其重要的作用，還參與神經(jīng)突觸信號傳導(dǎo)，因此傳統(tǒng)的微管蛋白干擾劑存在較大的毒副作用，如紫杉醇對外周神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的毒性，另外它們的吸收分布性能也不太理想。所以現(xiàn)在人們將目光投向那些在腫瘤細胞中過度表達且能調(diào)控微管蛋白功能、影響紡錘體作用的特異性蛋白，如微管驅(qū)動蛋白(kinesin)、Aurora激酶、Polo-like 激酶(PLKs)等。PLKs為絲/蘇氨酸激酶，在多種有機體中結(jié)構(gòu)保守。人類細胞內(nèi)共包含3個緊密相關(guān)的成員，即PLKU PLK2(也稱為Serum-Inducible Kinase, Snk)、PLK3 (也稱為 Fibroblast Growth Factor-Inducible Kinase, Fnk 或 Prk),另夕卜還有一個相對較遠的成員，即PLK4 (又稱SNK akin Kinase, Sak)。通常PLKs具有高度保守的N端絲/蘇氨酸蛋白激酶域(約252個氨基酸殘基)，同時根據(jù)亞型不同包含1個(PLK4)或2個(PLK1-3)位于C端保守的磷酸肽結(jié)合部位一polo-box (60-70個殘基)，兩個串聯(lián)起來的polo-box構(gòu)成了 polo-box domain(PBD)0迄今對PLKl的研究最多，其功能和調(diào)控機制較為清晰。PLKl主要參與調(diào)節(jié)中心體成熟；活化⑶Kl-cyclin B,以進入有絲分裂；募集Y 微管蛋白環(huán)狀復(fù)合物，促進雙極紡錘體形成、姐妹染色體分離；磷酸化分裂后期促進復(fù)合物(anaphase-promotingcomplex/cyclosome，APC/C)，抑制早期有絲分裂抑制子(early mitotic inhibitor, EMI-1)，驅(qū)動有絲分裂進程。研究發(fā)現(xiàn)，PLKl能促進分裂細胞中膜形成，磷酸化驅(qū)動蛋白樣動力蛋白MKLPl和nuclear distributiongene C (NUDC)，參與胞質(zhì)分裂。實際上在分裂后期PLKl能促進他0 GTP酶交換因子Ect2定位至紡錘體中部，啟動胞質(zhì)分裂，Ect2在細胞皮質(zhì)處激活MioA，MioA觸發(fā)肌動球蛋白收縮環(huán)的聚集，同時促進細胞中間凹陷縊縮。亞細胞區(qū)域定位實驗表明，PLKl在不同時期定位于中心體、赤道板、著絲粒及胞質(zhì)分裂處。在GO期到S期之間，PLKl的表達量和活性停留在較低水平，從G2期開始上升，于M期達到頂峰。但PLKl并不是從G2期到分裂前期的必需因子，而PLKl受到抑制時，則會較大程度地延長過渡到前中期(prometaphase)所需的時間。許多證據(jù)表明，PLKl是一個很有吸引力的抗腫瘤治療靶標(biāo)。首先，PLKl在多種腫瘤(乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、腦腫瘤、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、 胃癌、前列腺癌)中均過度表達，它的表達在特定腫瘤中是不良預(yù)后的標(biāo)志之一，而且在正常細胞中(除胎盤、脾臟、卵巢、睪丸等生長增殖較快的細胞外)PLKl的表達水平很低，有時甚至無法測出。第二，PLKl的組成性活化可誘導(dǎo)NIH 3T3成纖維細胞的惡性轉(zhuǎn)化。第三，PLKl磷酸化p53，使后者喪失促腫瘤細胞凋亡作用。第四，無論是野生型還是失活型 (Lys82Met mutant)，PLKl的過度表達均引起多核化。第五，高活性PLKl (Thr2IOAspmutant) 的表達可越過DNA損傷引起G2期停滯檢查。重要的是，許多學(xué)者的工作表明，用反義技術(shù)、 siRNA技術(shù)或小分子抑制劑敲除腫瘤細胞中的PLKl能造成瘤細胞雙極紡錘體形成受阻，生長抑制，甚至凋亡。向Hela細胞中注射特異性抗體可明顯抑制細胞的迷亂增殖，分裂細胞呈單極紡錘體現(xiàn)象(指染色體聚集在示分離的中心體附近組成一個單中心核)，在10種細胞系中使病毒表達PLKl顯性負基因，可致兩種細胞系發(fā)生“有絲分裂災(zāi)難”。與此相反，敲除正常細胞系中的PLKl并沒有表現(xiàn)出明顯的細胞周期受阻和生長抑制，如正常上皮細胞中表達顯性負性PLKl僅表現(xiàn)為生長緩慢，但中心體成熟正常，較少引發(fā)細胞凋亡，另外，抑制PLKl活性可以抑制腫瘤細胞在軟瓊脂上形成細胞群落，還能抑制鼠腫瘤畸形嫁接模型的腫瘤生成。目前，許多公司都開展了針對PLKl的抑制劑研究，對PLKs的分子生物學(xué)功能的研究文獻日益增多，相關(guān)專利也不斷出現(xiàn)。Cyclacel、GlaxoSmithKline, Onconova、 Boehringer Ingelheim, SuperGen和日本新藥株式會社等公司均開發(fā)出了自己PLKl抑制劑，其中BI2536已進入臨床II期研究。但總體而言，目前PLKl抑制劑及其結(jié)構(gòu)類型尚不多，而且許多報道的PLKl抑制劑為非特異性抑制劑，如Wortmannin、Scytonemin、 Staurosporine,morin,0N-01910 及 HMN-214，僅 BI2536、GSK_461364 和 LFM-A13 為 PLKl 選擇性抑制劑。由于PLKs其它亞型表現(xiàn)出部分抑制腫瘤發(fā)生的作用，如PLK3在DAN損傷時促進檢查修復(fù)，因此研究PLKl選擇性抑制劑成為當(dāng)前熱點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明應(yīng)用分子動力學(xué)研究抑制劑與Polo like kinase 1的相互作用模式，分別構(gòu)建了基于配體和基于結(jié)構(gòu)的藥效團模型，結(jié)合已建立的的Docking模型，對含100萬個化合物的小分子庫進行虛擬篩選，依據(jù)ADME預(yù)測及經(jīng)驗原則，從命中化合物中選擇目標(biāo)化合物，經(jīng)體外酶活性和細胞活性篩選，獲得了芳香雙酰胼類先導(dǎo)化合物，根據(jù)結(jié)合模式與藥效團模型分析，對先導(dǎo)物進行改造，設(shè)計并合成了一系列衍生物。體外PLKl抑制活性及腫瘤細胞增殖抑制活性實驗均表明本類化合物具有較好的PLKl抑制活性和抑制腫瘤生長能力。本發(fā)明的目的在于，提供一類具有PLKl抑制活性的小分子有機化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明的又一目的是提供包含上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的還一目的在于，提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及其藥用組合物的醫(yī)療用途，尤其是在預(yù)防、延緩或治療PLKl單獨或兩者同時參與介導(dǎo)的疾病，特別是腫瘤的藥物中的用途。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供具有通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的
Trrt.
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，A表示，取代或非取代，至多兩環(huán)的30碳以下的芳基或雜芳 R2 r1基。如
3.權(quán)利要求1的化合物，B表示鍵或-CH2-。
4.權(quán)利要求1的化合物，C是取代的苯基。如
5.權(quán)利要求1的化合物，L表示鍵，-H，氧原子，硫原子，-NHCO-,-C0NH-。
6.權(quán)利要求1 的化合物，D 表示鍵，-H，-NO2, -NH2, CH3,-(CH2)mCH3, -CF3, -F，-Cl,-Br,-I，-OCH3, -OCH2CH3, -CO (NR19R20)，-NR21(CO)R22, -NR23R24 ；其中 R19、R2° 各獨立地表示-H, 1-甲基-4-哌啶基，苯基，異丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，芐基；R21、R22各獨立地表示-H，甲基，4-二甲氨基芐基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-環(huán)丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-IH-吡唑)-4-基，1-嗎啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺?；哙夯谆?；R23、R24各獨立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，環(huán)己基，環(huán)丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-嗎啉基丙基；m= 1-2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其結(jié)構(gòu)為3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-甲基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-I) 3-氯-6-甲硫基-N，-(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-2) 3-氯-6-氟-N，-(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-3) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-甲氨基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-4) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(3-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-5) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(2-甲氨基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-6) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-二甲氨基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-7) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-環(huán)己基氨基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-8) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-環(huán)丙基氨基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-9) 3-氯-6-甲氧基-N’-(哌啶-1-基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-IO) 3-氯-6-甲氧基-N’44-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (II-Il)3-氯-6-甲氧基-N’44-(1-甲基哌啶-4-氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-1 3-氯-6-甲氧基-N’嗎啉基丙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-13)3-氯-6-甲氧基-N’44-(2-( 二乙基氨基)乙氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-14)3-氯-6-甲氧基-N’ 44-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-15)3-氯-6-甲氧基-N’-(吡啶-3-氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-16) 3-氯-6-甲氧基-N’-(1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-17)3-氯-6-甲氧基-N’-(4-環(huán)己基甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-18) 3-氯-6-甲氧基-N’44-G2H-四氫吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-19)3-氯-6-甲氧基-N，44-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-20)3-氯-6-甲氧基-N’44-(嘧啶-2-氨基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-21)N-(4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?苯氧基)乙基)乙酰胺(11-22)3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-(二甲氨基)乙氧基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-23)3-氯-6-甲氧基-N’ 44-(2-嗎啉乙氧基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (11-24)3-氯-6-甲氧基-N’ 44-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-25)3-氯-6-甲氧基-N’-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-26)3-氯-6-甲氧基-N’ - (442-(苯氨基)乙氧基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-27)3-氯-6-甲氧基-N’44-(1-甲基吡咯烷-2-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-28)3-氯-6-甲氧基-N’44-(1-甲基-IH-咪唑-2-硫基)苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-29)3-氯-6-甲氧基-N’-(1H-苯并[d]咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-30)3-氯-5，6-二甲氧基-N’ -(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (II-31)3-氯-6-甲氧基_-N'‘_(3，4-二甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-32)3-氯-6-甲氧基_-N'‘42-(4-硝基苯基)乙?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-33)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-溴苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-34)3-氯-6-氯-N，-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-35)3-氯-N，-(3,4,5三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-36)3-氯-7-硝基’(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-37)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-苯甲酰基苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-38)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(2-甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-39)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-三氟甲基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-40)3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?苯甲酸乙酯(11-41)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-硝基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-42)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-43)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-44)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-45)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-氨基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-46)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-47)N'-(3J[，5-三甲氧基苯甲酰基)-IH-吲哚-2-甲酰胼(11-48)6-甲氧基；-N，-(3,4，5-三甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-49)442-(3-氯-6-(4-氰基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-50)2-甲氧基-4- (2- (6-甲基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲?；?胼?；?-N- (1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-51)2-甲氧基-4- (2- (6-甲氧基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲?；?胼?；?-N- (1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-52)2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲?；?胼酰基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-53)2-甲氧基-4- (2- (6-氰基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲?；?胼?；?-N- (1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-M)2-甲基-4-(2-(6-氰基-3-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲?；?胼?；?-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-55)N' -(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?-1Η-苯并[d]咪唑-2-甲酰胼(III-I) N' -(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?-1Η-苯并[d]咪唑-2-甲酰胼(III-2) N' _(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2-甲酰胼(IV-I) N' _(3，4，5_三甲氧基苯甲?；?-1Η-吡唑-5-甲酰胼(V-I) N' -(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-4H-呋喃并[3,2-b] 口比咯_5_甲酰胼(VI-I) N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)苯基)乙酰胺(VII-I) N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)苯基)乙酰胺(VII-2) N- (4- (2- (3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)苯基)-2- ( 二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-3)N- (4- (2- (3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)苯基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺(VII-4)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-5)N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-6)N- (3- (2- (3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?苯基)-2- ( 二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-7)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VIII)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VIIi)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-2-甲氧基苯基)-2- -(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-10)N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?-3-甲氧基苯基)-2- -(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-Il)N- (4- (2- (3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-2-甲氧基苯基)_2_ (二甲氨基)丙酰胺(VII-12)N- (4- (2- (3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-3-甲氧基苯基)_3_ (二甲氨基)丙酰胺(VII-13)N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-2-甲氧基苯基)-2- -(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-14)N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼酰基)-3-甲氧基苯基)-2- -(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-15)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?苯基)-2-嗎啉基乙酰胺(VII-16)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-17)N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?苯基)-2- -甲磺?；哙?1-基)乙酰胺(VII-18)N-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(VII-19)N- (4- (2- (3-氯-6-苯氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-20)4-(3-氯-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VII-21)442-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-N42-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基苯甲酰胺(VIII-I)4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-N-(1-甲基哌啶-4-基) 苯甲酰胺(VIII-2)4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-N-(2-二乙氨基乙基)苯甲酰胺(VII1-3)4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-N-苯基苯甲酰胺(VIII-4) 4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-N-(吡咯烷-1-基) 乙基)苯甲酰胺(VIII-5)442-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-N-異丙基苯甲酰胺 (VII1-6)3-氯-6-甲氧基-N’44-(哌啶-1-甲?；?苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (VII1-7)4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VII1-8)4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-9)4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-10)4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-Il)4- (2- (3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-12)N-(2-(3-氯-6-(3-羥基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?-3-甲氧基苯基)乙酰胺(IX-I)442-(3-氯-6-(3-羥基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(ΙΧ-2)4-(3-氯-6-(3-羥基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-3-甲氧基-N-異丙基苯甲酰胺(IX-3)N-(2-(3-氯-6-甲氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼?；?-3-甲氧基苯基)乙酰胺(X-I)4-(3-氯-6-苯氨基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(Χ-2)4-(3-氯-6-乙酰氨基苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼?；?-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(Χ-3)442-(3-氯-6-(4-氰基苯氨基)苯并[b]噻吩-2-甲?；?胼酰基)-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(Χ-4)3-氯-2- (2- (3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲?；?苯甲酰基)胼?；?-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(XI-I)3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲?；?苯甲?；?胼酰基)苯并[b] 噻吩-6-甲酰胺(XII-I)2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲?；?苯甲?；?胼?；?-3-苯基苯并 [b]噻吩-6-甲酰胺(XII-2)2- (2- (3-甲氧基-4- (1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲?；?胼?；?-3-環(huán)戊基苯并 [b]噻吩-6-甲酰胺(XII-3)2-(2-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲?；?胼酰基)-3-苯基苯并[b] 噻吩-6-甲酰胺(XI1-4)。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽包括通式(I) 化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、 檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸。
9.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與 Polo like激酶1抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求10的用途，其中PLKl抑制劑有關(guān)的臨床疾病是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性、白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤等。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類芳香雙酰肼化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為Polo like激酶1抑制劑的用途。
文檔編號A61K31/404GK102174035SQ201110058119
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月11日
發(fā)明者劉海春, 盧帥, 孔凱來, 孫善亮, 張陸勇, 陸濤, 陳亞東, 高毅平 申請人:中國藥科大學(xué)