專利名稱:穩(wěn)定的維生素c緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域,尤其涉及穩(wěn)定的維生素C制劑及其制備方法。
背景技術(shù):
維生素C又名抗壞血酸,在臨床上應(yīng)用很廣泛,是聯(lián)合國工業(yè)發(fā)展組織和世界衛(wèi)生組織共同確定的人類沈中基本藥物之一,具有增強機體免疫力,預(yù)防和治療壞血病及其他各種急慢性傳染性疾病的的輔助治療。但維生素C是一種不穩(wěn)定的物質(zhì),易受光、熱、水、氧氣、金屬等環(huán)境的影響,在制備和儲存過程中極易被破壞,而失去藥理活性。由于人類自身不能合成維生素C,因此只能從膳食中獲取維持人體必須的物質(zhì)。目前臨床上大劑量服用維生素C的時候,往往需要患者頻繁服用,患者依從性較差。如何研制一種穩(wěn)定且具有較長緩釋效果的維生素C制劑,一直為人們所追求。國內(nèi)外的研究成果表明,使維生素C穩(wěn)定的主要方法有①用包衣材料或脂肪、β -環(huán)糊精等包被維生素C。②用化學方法制成維生素C的衍生物。用包衣材料像乙基纖維素包衣后的維生素C顆粒,這種雖然在一定程度上可以解決維生素C的氧化變色問題,但由于他的制備過程等不足以提供更長期的穩(wěn)定性,也不能提供較好的緩釋作用。脂肪包被最早用于改善抗壞血酸的穩(wěn)定性,但是任何高溫處理都會融化脂肪。脂肪也會被氧化,隨之就通過自動氧化和傳遞去氧化維生素C。用化學合成的抗壞血酸衍生物,合成的工藝條件苛刻,設(shè)備投資較大,生產(chǎn)成本較高。維生素C的吸收有濃度依賴性的局限,隨著單劑量的增大,維生素C的生物利用度甚至下降。有資料顯示,口服Ig維生素C,其在機體的生物利用度只有60%-75%,如果劑量達3g或12g,生物利用度甚至下降到16-40%。緩釋劑型的維生素C在人體內(nèi)的滯留時間為13. 4h,與非緩釋劑型相比,體內(nèi)滯留時間延長5. 5h。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供穩(wěn)定性高、生物利用度高、能在較長時間內(nèi)持續(xù)有效的維生素C緩釋制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑的制備方法。為了解決背景技術(shù)中存在的問題,實現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,包括維生素C、抗氧增效劑、金屬離子螯合劑。所述的抗氧增效劑為酒石酸、核黃素、硫脲、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或多種混合。所述的金屬離子螯合劑為依地酸二鈉或二巰乙基甘氨酸。所述的維生素C緩釋制劑的劑型為片劑、混懸劑、干混懸劑或微丸。所述的維生素C緩釋片劑包括維生素C 10% 30%,填充劑10% 60%,高分子骨架材料15 % 55 %,抗氧增效劑0. 01 % 0. 5 %,金屬離子螯合劑0. 01 % 0. 1 %,粘合劑0% 20%,潤滑劑0. 1% 3%。
所述的維生素C緩釋干混懸劑包括維生素C15% 30%,填充劑40% 80%,抗氧增效劑0. 01 % 0. 5 %,金屬離子螯合劑0. 01 % 0. 1 %,粘合劑1 % 20 %,潤滑劑0. 3%,助懸劑0. 5% 5%。所述的維生素C緩釋微丸包括空白丸芯8% 20%、維生素C 60% 80%、金屬離子螯合劑0.01 0. 05%、抗氧增效劑0. 1% 5%、抗氧化劑1% 5%、包衣材料3% 10%。所述的填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種。所述的粘合劑是聚維酮、羥丙甲纖維素及一些高分子材料乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、明膠中的一中或幾種。潤滑劑是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸中一種或多種混合。助懸劑是羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種混合。所述的高分子骨架材料是羥丙甲纖維素及乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、明膠中的一中或幾種。所述的抗氧化劑為L-半胱氨酸。穩(wěn)定的維生素C緩釋片劑的制備,首先將抗氧增效劑和金屬離子螯合劑溶于乙醇溶液中,稱取維生素C、填充劑、高分子骨架材料、粘合劑置于濕法混合制粒機中混合均勻,再加入上述的乙醇溶液制粒,再經(jīng)烘干、整粒,再加入潤滑劑混合均勻后壓片得到。制備穩(wěn)定的維生素C緩釋干混懸劑,首先稱取維生素C原料置于濕法混合制粒機中,然后將粘合劑溶解于95 %乙醇溶液中,再加入抗氧增效劑和金屬離子螯合劑攪拌溶解,再將此溶液加入到濕法混合制粒機中,進行包合造粒,將得到的顆粒干燥,再混入潤滑劑和助懸劑即得。 制備穩(wěn)定的維生素C緩釋微丸的方法,包括如下步驟(1)負載主藥,在空白丸芯上噴灑含金屬離子螯合劑、抗氧化增效劑的粘合劑溶液,同時加入主藥維生素C,直至上完主藥;( 抗氧化層,在載藥層外面用粘合劑溶液包被抗氧化層;C3)包衣,用乙醇溶液配制一定濃度的包衣輔料溶液進行包衣,同時加入潤滑劑;(4)得到的微丸進行干燥老化。本發(fā)明采用專利號為ZL200920113742. X的專利設(shè)備“老化鍋”對微丸進行老化,將含藥包衣微丸置于“老化鍋”內(nèi),在特定的環(huán)境中嚴格控制鍋內(nèi)流動空氣的風量、溫度、濕度以及微丸的翻轉(zhuǎn)速度,在微丸內(nèi)部結(jié)構(gòu)不發(fā)生破環(huán)的前提下,使微丸致密,達到使含藥層充分隔絕空氣中氧氣的目的。同時將微丸水分控制在一定范圍內(nèi),并通過老化,使緩釋衣膜充分愈合,微丸長期放置的緩釋效果和釋放均一性得到保證。本發(fā)明維生素C緩釋制劑中,金屬離子螯合劑、抗氧增效劑有防止維生素C氧化降解的作用,具有穩(wěn)定性好,對外界因素變化不敏感;長效緩釋,本發(fā)明維生素C緩釋制劑能夠以均一、穩(wěn)定、逐步釋放維生素C,不僅可以減少服藥次數(shù),而且可以提高藥物的生物利用度和患者依從性;此外,本發(fā)明公開的制備方法工藝設(shè)計合理,便于操作,適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1 制備維生素C緩釋微丸。
處方維生素C 1000克,蔗糖丸芯150克,聚維酮40g,酒石酸40g,乙二胺四乙酸二鈉0. 4g,L-半胱氨酸40g,乙基纖維素60g,鄰苯二甲酸二乙酯6g,滑石粉6g。制備工藝1)負載主藥將蔗糖丸芯置離心造粒機中,調(diào)節(jié)離心造粒機參數(shù),進風量中,進風溫度20 30°C,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm,噴液5 15rpm,噴灑含有酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉的4%聚維酮65%乙醇溶液。同時逐漸適量加入主藥維生素C,直至加完所有主藥,取出,將載藥微丸60°C條件置熱風循環(huán)烘箱中干燥6小時。2)抗氧化層將L-半胱氨酸溶于4%聚維酮65%乙醇溶液中,將載藥微丸置離心造粒機中,調(diào)節(jié)離心造粒機參數(shù),進風量中,進風溫度35 40°C,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm,噴液4 IOrpm,噴灑上述溶液直至完畢,取出微丸置老化鍋中調(diào)節(jié)溫度為40°C,鍋體轉(zhuǎn)速為6R/min,風機風量為200立方米/h,控制濕度在30%以下,干燥6小時。3)包衣用乙醇配制10%乙基纖維素溶液,攪拌溶解后加入鄰苯二甲酸二乙酯及滑石粉,攪拌均勻,作為包衣液。繼續(xù)將干燥后的微丸放入離心造粒機中,調(diào)節(jié)參數(shù),進風量中,進風溫度25 :35°C,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm,噴液5 IOrpm ;4)干燥老化將包衣后的微丸取出放入老化鍋中,調(diào)節(jié)溫度為40°C,鍋體轉(zhuǎn)速為6R/min,風機風量為200立方米/h,控制濕度在30%以下,老化4小時得到。實施例2 制備維生素C緩釋微丸。處方維生素C 850克,蔗糖丸芯50克,蟲膠60g,酒石酸40g,乙二胺四乙酸二鈉0. 4g,L-半胱胺酸45g,滑石粉6g。制備工藝1)負載主藥將蔗糖丸芯置離心造粒機中,調(diào)節(jié)離心造粒機參數(shù),進風量中,進風溫度15 25°C,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm,噴液5 20rpm,噴灑含有酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉的15%蟲膠95%乙醇溶液。同時逐漸適量加入主藥維生素C,直至加完所有主藥,取出,將載藥微丸60°C條件置熱風循環(huán)烘箱中干燥3小時。2)抗氧化層將載藥微丸置離心造粒機中,調(diào)節(jié)離心造粒機參數(shù),進風量中,進風溫度25 30°C,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm,噴液4 lOrpm,噴灑15%蟲膠95%乙醇溶液,同時撒入L-半胱胺酸,直至L-半胱胺酸使用完畢,取出微丸60°C條件置熱風循環(huán)烘箱中干燥6小時。3)包衣用乙醇配制30%蟲膠溶液,作為包衣液。繼續(xù)將干燥后的微丸放入離心造粒機中,調(diào)節(jié)參數(shù),進風量中,進風溫度25 35°C,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm,噴液5 IOrpm,同時加入適量的滑石粉。4)干燥老化將包衣后的微丸取出放入老化鍋中,調(diào)節(jié)溫度為40°C,鍋體轉(zhuǎn)速為6R/min,風機風量為300立方米/h,控制濕度在30%以下,老化6小時得到。
實施例3 制備維生素C緩釋片劑
維生素C微晶纖維素二氧化硅依地酸二鈉制備過程
IOOOg羥丙甲纖維素K4M 360g
260g滑石粉12g
12g酒石酸1. 5g
Ig乙醇適量
首先將酒石酸、依地酸二鈉溶于適量的75%乙醇中;稱取維生素C、羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素置濕法混合制粒機中混合均勻,再加入上述乙醇溶液制粒。濕粒50°C烘箱干燥,干顆粒過20目篩整粒;再稱取滑石粉、二氧化硅加入到上述顆粒中,混合均勻,壓片即得維生素C緩釋片劑。實施例4 制備維生素C干混懸劑維生素C250g 酒石酸2g依地酸二鈉Ig 乙基纖維素 45g單硬脂酸甘油酯 IOg 蔗糖672g羧甲基纖維素鈉 15g 二氧化硅5g操作過程1、將酒石酸、依地酸二鈉、-
L硬脂酸甘油酯加入到適量95%乙醇中攪拌溶解;將乙基纖維素溶于95%中配制成10%濃度;再將上述兩溶液混合攪拌均勻。2、將維生素C放入流化床中,設(shè)置參數(shù),用上述混合溶液包衣。包衣完畢后,繼續(xù)在流化床中干燥;3、將處方量的蔗糖與羧甲基纖維素鈉混合均勻,再用純化水制軟材,20目篩制顆粒,濕顆粒60°C烘箱干燥。4、將包衣原料顆粒與輔料顆粒及二氧化硅混合均勻即得。實施例5:釋放度檢測。取實施例1、實施例2、實施例3和實施例4制得的維生素C緩釋制劑,采用中國藥典2005版所規(guī)定的釋放度測試第一法,溶出檢測第二法的裝置,以剛煮沸的冷水的L-半胱氨酸溶液為介質(zhì),進行檢測。溶液的顏色,按照中國藥典2005版所規(guī)定的紫外-可見分光光度法,在440nm的波長處測定吸光度,不得過0. 07。結(jié)果樣品在池、他和20h的釋放度結(jié)果如下表所示;各樣品在aijh和20h的平均釋放度分別為標示量的15% 45%、35% 75%和75%以上,均符合質(zhì)量標準。表1 樣品的釋放度檢測結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于包括維生素C、抗氧增效劑、金屬離子螯合剤。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于所述的抗氧增效劑為酒石酸、核黃素、硫脲、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的ー種或多種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于所述的金屬離子螯合劑為依地酸ニ鈉或ニ巰乙基甘氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于所述的維生素C緩釋制劑的劑型為片劑、干混懸劑或微丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于所述的維生素C緩釋片劑包括維生素C 10 % 30 %,填充劑10 % 60 %,高分子骨架材料15 % 55 %,抗氧增效劑0. 01 % 0. 5 %,金屬離子螯合劑0. 01 % 0. 1 %,粘合劑0 % 20 %,潤滑劑0. 1 % O /O O
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于所述的維生素C緩釋干混懸劑包括維生素C15 % 30 %,填充劑40 % 80 %,抗氧增效劑0. 01 % 0. 5 %,金屬離子螯合劑0.01% 0. 1%,助懸劑0. 1%,包衣材料 10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑,其特征在于所述的維生素C緩釋微丸包括空白丸芯8 % 20 %、維生素C 60 % 80 %、金屬離子螯合劑0. 01 0. 05 %、抗氧增效劑0. 1% 5%、抗氧化劑1% 5%、包衣材料3% 10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑的制備方法,其特征在于所述的維生素C緩釋片劑的制備,首先將抗氧增效劑和金屬離子螯合劑溶于乙醇溶液中,稱取維生素C、填充劑、高分子骨架材料、粘合劑置于濕法混合制粒機中混合均勻,再加入上述的乙醇溶液制粒,再經(jīng)烘干、整粒,再加入潤滑劑混合均勻后壓片得到。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑的制備方法,其特征在于制備維生素C緩釋干混懸劑,首先將抗氧增效劑、金屬離子螯合劑和包衣材料溶于乙醇得包衣溶液, 然后將維生素C置于流化床中,用包衣溶液進行包衣,包衣完畢后干燥得包衣顆粒,再將填充劑和助懸劑混合均勻,制軟材,過篩制成顆粒后干燥得輔料顆粒,將包衣顆粒和輔料顆?;旌暇鶆虻玫骄S生素C緩釋干混懸劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑的制備方法,其特征在于制備維生素C緩釋微丸的方法,包括如下步驟(1)負載主藥,在空白丸芯上噴灑含金屬離子螯合剤、 抗氧化增效劑的粘合劑溶液,同時加入主藥維生素C,直至上完主藥;(2)抗氧化層,在載藥層外面用粘合劑溶液包被抗氧化層;C3)包衣,用乙醇溶液配制一定濃度的包衣輔料溶液進行包衣,同時加入潤滑劑;(4)得到的微丸進行干燥老化。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的維生素C緩釋制劑及其制備方法。所述的維生素C緩釋制劑包括維生素C、抗氧增效劑、金屬離子螯合劑。本發(fā)明具有穩(wěn)定性好,對外界因素變化不敏感;長效緩釋,能夠以均一、穩(wěn)定、逐步釋放維生素C,不僅可以減少服藥次數(shù),而且可以提高藥物的生物利用度和患者依從性;此外,本發(fā)明公開的制備方法工藝設(shè)計合理,便于操作,適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/22GK102579318SQ20111000501
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者劉華, 周學來, 徐海, 范敏華 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 浙江瑞達藥業(yè)有限公司, 海南普利制藥有限公司