專利名稱：復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑，所述的復(fù)方藥物中以雷貝 拉唑鈉、碳酸氫鈉和任選存在的氫氧化鎂作為主藥，固體制劑可以為咀嚼片、膠囊劑或干混 懸劑。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中又以消化性潰瘍?yōu)橹鳎蛏鐣?huì)的發(fā)展，生 活節(jié)奏加快，胃腸疾病的發(fā)病率還有逐年升高的趨勢(shì)，此類疾病的藥物市場(chǎng)也將穩(wěn)步增長。 因此抗消化系統(tǒng)疾病的藥物已成為世界暢銷藥品。雷貝拉唑鈉，其化學(xué)名稱為2-114-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲 亞磺?；鶀-IH-苯并咪唑鈉，分子式=C18H2tlN3NaO3S,分子量381. 43，結(jié)構(gòu)式為
3雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是第二代質(zhì)子泵抑制劑，通過特異性地抑制胃 壁細(xì)胞H+、K+-ATP酶系統(tǒng)而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依賴性，并可使基礎(chǔ)胃 酸分泌和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。本品對(duì)膽堿和組胺吐受體無拮抗作用?，F(xiàn)有的質(zhì)子泵抑制劑為了避開胃液對(duì)其的分解破壞，多為口服腸溶制劑，生產(chǎn)時(shí) 需要包腸溶衣，這種設(shè)計(jì)有幾個(gè)缺點(diǎn)(1)生產(chǎn)工藝中需要專門的包衣設(shè)備，工藝要求較 高，增加了生產(chǎn)成本；( 腸溶衣制劑多數(shù)具有濕度敏感性；C3)由于在腸液中釋放，藥物起 效減慢，達(dá)峰時(shí)間延遲。本發(fā)明的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物及其固體制劑，該組合物可謂設(shè)計(jì)巧妙，處 方中碳酸氫鈉和/或氫氧化鎂不僅具有抑制胃酸分泌的直接效果，還能夠防止雷貝拉唑鈉 被胃酸降解，組方非常合理。而且該藥服用后，藥物吸收快速，很快可以達(dá)到峰濃度水平，有 效控制胃酸。本品所提供清晰的藥理曲線圖快速達(dá)到最大血藥濃度(約40分鐘)，可強(qiáng) 有力地抑制胃酸，一日1次方案，多日給藥后胃酸PH值大于4的持續(xù)時(shí)間為13. 9-18. 8小 時(shí)(取決于劑量和制劑類型)。復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑可方便的于任何時(shí)間 一日1次空腹(至少在餐前1小時(shí))服用?，F(xiàn)有技術(shù)中的雷貝拉唑鈉制劑均是緩釋制劑，采用包腸溶衣來保護(hù)藥物免受胃酸 破壞，但其延緩了藥物的吸收和對(duì)胃酸的初始抑制作用。本發(fā)明的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組 合物及其固體制劑與雷貝拉唑鈉緩釋制劑不同，利用碳酸氫鈉和/或氫氧化鎂代替腸溶包 衣。碳酸氫鈉具有緩沖雷貝拉唑鈉的作用，使其快速吸收和抑制胃酸，具有獨(dú)特的藥理作用 優(yōu)勢(shì)，在日后的臨床推廣中必定非常受歡迎。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物，本發(fā)明另一目的在于提 供所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物的固體制劑。其利用碳酸氫鈉和/或氫氧化鎂代替腸 溶包衣，能夠抑制和緩沖胃酸的作用，使雷貝拉唑鈉快速吸收，具有獨(dú)特的藥理作用優(yōu)勢(shì)。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物，其特征在于由雷貝拉唑鈉、碳酸氫 鈉和任選存在的氫氧化鎂作為復(fù)方藥物組合物的主藥。作為優(yōu)選，上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物，其特征在于按重量比計(jì)算，雷 貝拉唑鈉碳酸氫鈉為1 (55 168)。作為優(yōu)選，上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物，其特征在于按重量比計(jì)算，雷 貝拉唑鈉碳酸氫鈉氫氧化鎂為1 (30 60) (35 70)。本發(fā)明還提供一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑，其特征在于由上述所述 的一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。其中，上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑，其中所述的藥學(xué)上可接 受的輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或兩種以上。作為本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方式之一，提供一種復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，并且其特征 在于各組分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20 份
碳酸氫鈉600份
氫氧化鎂700份
蔗糖350份
甘露醇90份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60份
阿斯帕坦80份
羥丙纖維素60份
羥丙甲纖維素8份
硬脂酸鎂20份。
上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，其特征在于采用粉末直接壓片形式或者制粒
壓片形式制得。例如，上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，其特征在于通過包括如下步驟的方法 制得配制2%的羥丙甲纖維素20%乙醇溶液，作為粘合劑備用，將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鎂、蔗糖、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯帕坦、羥丙纖維素混合均勻，加入粘合 劑溶液制備軟材，過20目篩制濕粒，60°C干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片； 或者將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、蔗糖、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯帕坦、羥 丙纖維素、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。作為本發(fā)明另一實(shí)施方式，提供一種復(fù)方雷貝拉唑鈉膠囊劑，其特征在于各組分 及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20份
碳酸氫鈉1100份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 50份硬脂酸鎂10份。作為本發(fā)明另一實(shí)施方式，提供一種復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑，其特征在于各組 分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20份碳酸氫鈉1680份蔗糖900份木糖醇400份黃原膠60份阿斯帕坦50份香料10份。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其中填充劑選自淀粉、糊精、微晶纖維素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇 中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿 拉伯膠、海藻酸鈉中的一種或幾種；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉中的一種 或幾種；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠中的一種或幾種；潤滑 劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸中的一種或幾種；芳香劑選自桔子香精、草莓香精、牛奶香精、薄荷香精、蘋果香精中的一種；矯味劑 選自阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉中的一種或幾種。作為本發(fā)明又一優(yōu)選實(shí)施方案，其中填充劑選自蔗糖、木糖醇、甘露醇；粘合劑選自羥丙纖維素和羥丙甲纖維素；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠；潤滑劑選自硬脂酸鎂；芳香劑選自草莓香精；矯味劑選自阿斯帕坦。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，其各組 分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20 份
碳酸氫鈉600份
氫氧化鎂700份
蔗糖350份
甘露醇90份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60份
阿斯帕坦羥丙纖維素
80份 60份 8份 20份，羥丙甲纖維素硬脂酸鎂制備步驟包括(1)將蔗糖粉碎過80目篩，備用；(2)配制2%的羥丙甲纖維素20%乙醇溶液，作為粘合劑備用；(3)將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、蔗糖、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯 帕坦、羥丙纖維素混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過20目篩制濕粒，60°C干燥，18目 篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；或者將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、蔗糖、甘露醇、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯帕坦、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂混合均勻；(4)壓片。上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，其中制備工藝可以采用粉末直接壓片和制粒 壓片兩種形式。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種復(fù)方雷貝拉唑鈉膠囊劑，其各組 分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20份碳酸氫鈉1100份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 50份硬脂酸鎂10份，制備步驟包括(1)將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻；(2)填充膠囊。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑，其各 組分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20份碳酸氫鈉1680份蔗糖900份木糖醇400份黃原膠60份阿斯帕坦50份香料10份，制備步驟包括(1)將蔗糖粉碎過80目篩，備用；(2)配制70%乙醇溶液，加入香料混合均勻，作為潤濕劑備用；(3)將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、蔗糖、木糖醇、黃原膠、阿斯帕坦混合均勻，加入溶有 香料的潤濕劑制軟材，30目篩制濕顆粒，60°C干燥，30目篩整粒；或者將雷貝拉唑鈉、碳酸 氫鈉、蔗糖、木糖醇、黃原膠、阿斯帕坦和香料混合均勻；(4)分裝成袋。
上述所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑，其香料可以為固體粉末香精和液體香精， 固體粉末香精采用直接混合的方式加入，液體香精采用和潤濕劑一起制粒的方式加入。本發(fā)明提供的復(fù)方雷貝拉唑鈉固體制劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)制備工藝簡單，適合于規(guī)?；a(chǎn)；(2)其利用碳酸氫鈉或氫氧化鎂代替腸溶包衣，能夠抑制和緩沖胃酸的作用，使雷 貝拉唑鈉快速吸收，具有獨(dú)特的藥理作用優(yōu)勢(shì)；(3)制得的固體制劑副作用小，毒性小。


圖1 藥物釋放曲線效果圖本發(fā)明實(shí)施例2制備的復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片、實(shí)施例4制備的復(fù)方雷貝拉唑鈉 膠囊、實(shí)施例5制備的復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑和上市的雷貝拉唑鈉腸溶片的體外釋放度 曲線對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片的制備處方(1000片)雷貝拉唑鈉碳酸氫鈉氫氧化鎂蔗糖甘露醇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉阿斯帕坦羥丙纖維素羥丙甲纖維素硬脂酸鎂制備步驟包括(1)將蔗糖粉碎過80目篩，備用；(2)配制2%的羥丙甲纖維素20%乙醇溶液，作為粘合劑備用；(3)將IOg雷貝拉唑鈉、600g碳酸氫鈉、700g氫氧化鎂、350g蔗糖、90g甘露醇、60g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、80g阿斯帕坦、60g羥丙纖維素混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材， 過20目篩制濕粒，60°C干燥，18目篩整粒，加入20g硬脂酸鎂混合均勻；(4)壓片。
實(shí)施例2復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片的制備
處方(1000片)
雷貝拉唑鈉20g
碳酸氫鈉600g
氫氧化鎂700g0123]蔗糖350g0124]甘露醇90g0125]交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60g0126]阿斯帕坦80g0127]羥丙纖維素60g0128]羥丙甲纖維素8g0129]硬脂酸鎂20g0130]制備步驟包括0131](1)將蔗糖粉碎過80目篩，」各用；0132](2)將20g雷貝拉唑鈉、600g碳酸氫鈉、700g氫氧化鎂、350g蔗糖、90g甘露
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、80g阿斯帕坦、60g羥丙纖維素、8g羥丙甲纖維素、20g硬脂酸鎂混合 均勻；(3)壓片。實(shí)施例3復(fù)方雷貝拉唑鈉膠囊的制備
0135]處方(1000粒)
0136]雷貝拉唑鈉IOg
0137]碳酸氫鈉IlOOg
0138]交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50g
0139]硬脂酸鎂IOg
0140]制備步驟包括
0141](1)將IOg雷貝拉唑鈉、IlOOg碳酸氫鈉、50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和IOg硬脂酸鎂 昆合均勻；
0142](2)填充膠囊。
0143]實(shí)施例4復(fù)方雷貝拉唑鈉膠囊的制備
0144]處方(1000粒)
0145]雷貝拉唑鈉20g
0146]碳酸氫鈉IlOOg
0147]交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50g
0148]硬脂酸鎂IOg
0149]制備步驟包括0150](1)將20g雷貝拉唑鈉、IlOOg碳酸氫鈉、50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和IOg硬脂酸鎂 昆合均勻；
0151](2)填充膠囊。
0152]實(shí)施例5復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑的制備
0153]處方(1000袋)
0154]雷貝拉唑鈉IOg
0155]碳酸氫鈉1680g
0156]蔗糖900g
0157]木糖醇400g
黃原膠阿斯帕坦草莓香精
60g 50g IOg制備步驟包括(1)將蔗糖粉碎過80目篩，備用；(2)配制70%乙醇溶液，加入IOg草莓香精混合均勻，作為潤濕劑備用；(3)將IOg雷貝拉唑鈉、1680g碳酸氫鈉、900g蔗糖、400g木糖醇、60g黃原膠、50g 阿斯帕坦混合均勻，加入溶有草莓香精的潤濕劑制軟材，30目篩制濕顆粒，60°C干燥，30目 篩整粒；(4)分裝成袋。實(shí)施例6復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑的制備處方(1000袋)雷貝拉唑鈉20g碳酸氫鈉1680g蔗糖900g木糖醇400g黃原膠60g阿斯帕坦50g草莓香精粉末IOg制備步驟包括(1)將蔗糖粉碎過80目篩，備用；(2)配制70%乙醇溶液，加入IOg草莓香精混合均勻，作為潤濕劑備用；(3)將20g雷貝拉唑鈉、1680g碳酸氫鈉、900g蔗糖、400g木糖醇、60g黃原膠、50g 阿斯帕坦和草莓香精粉末混合均勻；(4)分裝成袋。實(shí)施例7體外釋放度比較選取本發(fā)明實(shí)施例2、實(shí)施例4和實(shí)施例5制備的復(fù)方雷貝拉唑鈉固體制劑和上市 的雷貝拉唑鈉腸溶片(江蘇豪森制藥有限公司)進(jìn)行體外釋放度模擬試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證本 發(fā)明獨(dú)特的藥理作用優(yōu)勢(shì)。試驗(yàn)條件先在0. 111101/1的鹽酸溶液中2小時(shí)，再置于？!1值6.8磷酸鹽緩沖液中 45分鐘，分別檢測(cè)溶液中雷貝拉唑鈉的含藥量。試驗(yàn)結(jié)果如下表1，釋放曲線見附圖1。表1體外釋放度比較數(shù)據(jù)樣品酸中 IOmin酸中 3 Omin酸中 60min酸中 IOOmin酸中 12 Omin緩沖液中 45min實(shí)施例245.53%89.67%96.23%97.58%98.16%99.07%實(shí)施例430.33%86.45%94.42%96.10%97.34%98.29%實(shí)施例540.01%88.12%95.84%96.47%97.88%99.15%上市制劑1.36%1.42%1.51%1.58%6.54%93.38% 試驗(yàn)結(jié)論由以上試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例2、實(shí)施例4、實(shí)施例5制備的 復(fù)方雷貝拉唑鈉固體制劑釋放迅速，60min基本達(dá)到釋放要求，而且藥效沒有受到酸的破 壞，充分體現(xiàn)了本發(fā)明藥物組合物的配合優(yōu)越性，藥理作用合理性；上市制劑按照常規(guī)在2 小時(shí)以后開始釋放，雖然基本能夠釋放完全，但釋藥速度慢。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑，其特征在于由雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉和 任選存在的氫氧化鎂作為復(fù)方藥物組合物的主藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物，其特征在于按重量比計(jì)算，雷 貝拉唑鈉碳酸氫鈉為1 (55 168)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物，其特征在于按重量比計(jì)算，雷 貝拉唑鈉碳酸氫鈉氫氧化鎂為1 (30 60) (35 70)。
4.一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑，其特征在于由權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述 的一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑，其中所述的藥學(xué)上可 接受的輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、芳香劑和矯味劑中的一種或兩種 以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體制劑，其為一種復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，并且其特征在 于各組分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20 份碳酸氫鈉600份氫氧化鎂700份蔗糖350份甘露醇90份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60份阿斯帕坦80份羥丙纖維素60份羥丙甲纖維素8份硬脂酸鎂20份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，其特征在于采用粉末直接壓片形式 或者制粒壓片形式制得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉咀嚼片，其特征在于通過包括如下步驟的 方法制得配制2%的羥丙甲纖維素20%乙醇溶液，作為粘合劑備用，將雷貝拉唑鈉、碳酸 氫鈉、氫氧化鎂、蔗糖、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯帕坦、羥丙纖維素混合均勻，加入 粘合劑溶液制備軟材，過20目篩制濕粒，60°C干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻， 壓片；或者將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、蔗糖、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯帕 坦、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體制劑，其為一種復(fù)方雷貝拉唑鈉膠囊劑，其特征在于各組分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉10-20份碳酸氫鈉1100份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50份硬脂酸鎂10份。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體制劑，其為一種復(fù)方雷貝拉唑鈉干混懸劑，其特征在于 各組分及其重量份數(shù)為雷貝拉唑鈉碳酸氫鈉蔗糖木糖醇黃原膠阿斯帕坦香料權(quán)利要求書10-20 份 1680 份 900份 400份 60份 50份 10份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物固體制劑。所述的復(fù)方雷貝拉唑鈉藥物組合物是由雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉和任選存在的氫氧化鎂作為復(fù)方藥物中的主藥。所述的固體制劑為咀嚼片、膠囊劑或干混懸劑。與現(xiàn)有的雷貝拉唑鈉制劑相比較，本發(fā)明利用碳酸氫鈉和/或氫氧化鎂代替腸溶包衣，能夠抑制和緩沖胃酸的作用，使雷貝拉唑鈉快速吸收，具有獨(dú)特的藥理作用優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102138930SQ20111000008
公開日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2011年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月4日
發(fā)明者楊明貴 申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司