專利名稱：作為皮膚和/或毛發(fā)美白活性物的氨基甲酸薄荷酯化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下文所給出的式(I)的某些氨基甲酸薄荷酯化合物尤其是作為皮膚和/或毛發(fā)美白(lightening)(增白(whitening))活性物的美容、皮膚用或藥用(治療) 用途。本發(fā)明還涉及包含一種或更多種適于美白人體皮膚和/或毛發(fā)的式(I)化合物的組合物和美容、皮膚用或藥用制品(組合物)以及相應的方法。本發(fā)明還涉及作為藥物的式[1]化合物、其用于制備用于美白人體皮膚和/或毛發(fā)的藥物組合物的用途以及涉及某些新的式⑴化合物。
皮膚美白活性成分以一種或另一種形式干預黑素(melanin)的代謝或分解代謝。黑素色素通常為褐色至黑色，在皮膚的黑素細胞中形成，轉移至角質形成細胞并使皮膚或毛發(fā)具有其顏色。在哺乳動物中，褐黑色真黑素(eumelanin)主要由羥基取代的芳香族氨基酸如L-酪氨酸和L-DOPA形成，另外黃色至紅色的褐黑素(pheomelanin)由含硫分子形成(Cosmetics&Toiletriesl996,111 (5) ,43-51)。從L-酪氨酸開始，由含銅的關鍵酶酪氨酸酶形成L-3，4- 二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)，繼而通過酪氨酸酶轉化成多巴色素 (dopachrome)。通過由多種酶催化的一系列步驟，使后者氧化以形成黑素。
出于多種原因而使用皮膚美白劑如果由于某種原因人皮膚中形成黑素的黑素細胞不是均勻分布，那么會產生比周圍皮膚區(qū)域更淺或更深的色素斑點。為了克服該問題，銷售皮膚和毛發(fā)美白劑，其至少部分地幫助抵消這樣的色素斑點。另外，許多人需要使他們自然黑色的皮膚顏色美白或者防止皮膚色素沉著。這需要非常安全和有效的皮膚和毛發(fā)美白劑。許多皮膚和毛發(fā)美白劑或多或 少地包含強效酪氨酸酶抑制劑。但是，這僅僅是針對皮膚和毛發(fā)美白的一種可能的途徑。
另外，UV吸收物質也用于對由UV光引起的皮膚色素沉著增加提供保護。但是，這純粹是物理誘導的作用，并且必須與皮膚美白劑對細胞黑素形成的生物作用相區(qū)別，所述生物作用也可在缺乏UV光的情況下檢測到。另外，UV吸收劑不會引起真實的皮膚美白，而是僅抑制由UV光引起的皮膚色素沉著增加。
從現有技術中已知具有皮膚和/或毛發(fā)美白活性的美容或藥用(治療)制品。
US4, 959，393公開了 4_烷基-間苯二酚作為皮膚和/或毛發(fā)美白劑。
W02004/105736教導了某些二苯基甲烷衍生物作為皮膚和/或毛發(fā)美白劑。
W02007/110415建議某些二乙?；垠w作為皮膚和/或毛發(fā)美白劑。
氫醌、氫醌衍生物如熊果苷、維生素C、抗壞血酸衍生物如抗壞血酸棕櫚酸酯、曲酸以及曲酸衍生物如曲酸二棕櫚酸酯尤其用于商業(yè)美容或治療性皮膚和毛發(fā)美白制品。
一種最常用的皮膚和毛發(fā)美白劑是氫醌。但是，該化合物對黑素細胞具有細胞毒性作用，并且刺激皮膚。因此，這種制品在例如歐洲、日本和南非不再批準用于美容應用。另外，氫醌對氧化非常敏感，在美容制劑中可能難以穩(wěn)定。
熊果苷(β-熊果苷)是氫醌葡萄糖苷，其在原位水解以形成氫醌，因此與氫醌一樣在毒理學方面有問題。
維生素C和抗壞血酸衍生物僅對皮膚具有不充分的作用。另外，它們不直接充當酪氨酸酶抑制劑，而是降低黑素生物合成的著色中間階段。
權利要求
1.式(I)化合物或式(I)化合物可美容用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物用于美白皮膚和/或毛發(fā)的美容或治療用途，
2.根據權利要求1的用途，其中R1表示氫。
3.根據權利要求1或2的用途，其中R2表示具有I至12個碳原子的有機基團，優(yōu)選具有I至10個碳原子的有機基團，更優(yōu)選具有I至8個碳原子的有機基團。
4.根據權利要求1至3中任一項的用途，其中所述式(I)化合物選自
5.根據權利要求1至4中任一項的用途，其中所述式(I)化合物對應于式(Ia)、(ent_Ia)、(Ib)或(ent-1b):
6.用于美白皮膚和/或毛發(fā)的美容或藥物組合物優(yōu)選局部組合物，其包含 (a)一種、兩種或更多種如權利要求1至5中任一項所定義的式(I)化合物和/或其可美容用或藥用鹽，優(yōu)選為對皮膚和/或毛發(fā)具有美白作用的量， 以及(b)一種或更多種適用于美容或藥物應用的用于皮膚和/或毛發(fā)美白的不為式(I)化合物的其他活性成分，優(yōu)選為對皮膚和/或毛發(fā)具有美白作用的量。
7.根據權利要求6的組合物，其中組分(b)的用于皮膚和/或毛發(fā)美白的所述其他活性成分的一種、多種或全部選自 曲酸(5-羥基-2-羥甲基-4-吡喃酮)，曲酸衍生物優(yōu)選曲酸二棕櫚酸酯，熊果苷，抗壞血酸，抗壞血酸衍生物優(yōu)選抗壞血酸磷酸酯鎂，氫醌，氫醌衍生物，間苯二酚，間苯二酚衍生物優(yōu)選4-燒基間苯二酹和4-(1-苯乙基)1,3- 二輕基苯(苯乙基間苯二酹),含硫分子優(yōu)選谷胱甘肽或半胱氨酸，a-羥基酸(優(yōu)選檸檬酸、乳酸、蘋果酸)及其鹽和酯，N-乙酰酪氨酸及衍生物，十一碳烯?；奖彼幔咸烟撬?，色酮衍生物優(yōu)選蘆薈苦素，類黃酮，1-氨乙基次膦酸，硫脲衍生物，鞣花酸，尼克酰胺(煙酰胺)，鋅鹽優(yōu)選氯化鋅或葡萄糖酸鋅，苧側素及衍生物，三萜優(yōu)選山楂酸，留醇優(yōu)選麥角留醇，苯并呋喃酮優(yōu)選洋川芎內酯，乙烯基愈創(chuàng)木酚，乙基愈創(chuàng)木酚，二元酸優(yōu)選十八烯二酸和/或壬二酸，氮氧化物合成抑制劑優(yōu)選L-硝基精氨酸及其衍生物、2，7-二硝基吲唑或硫代瓜氨酸，金屬螯合劑(優(yōu)選a-羥基脂肪酸、植酸、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、EDTA、EGTA及其衍生物)，類視黃醇，豆?jié){及提取物，絲氨酸蛋白酶抑制劑或者硫辛酸，或者用于皮膚和毛發(fā)美白的其他合成或天然活性成分，后者優(yōu)選為植物提取物的形式，優(yōu)選熊果提取物，稻提取物，木瓜提取物，姜黃提取物，桑樹提取物，沙葛提取物，莎草提取物，甘草根提取物或者從其濃縮或分離的成分優(yōu)選光甘草定或甘草查爾酮A，木菠蘿屬的提取物，酸模屬和鉤藤物種的提取物，松樹(松屬)的提取物，葡萄的提取物或者從其分離或濃縮的芪衍生物，虎耳草屬的提取物，黃岑屬的提取物和/或葡萄提取物。
8.根據權利要求6或7的組合物，其中組分(b)的用于皮膚和/或毛發(fā)美白的所述其他活性成分的一種、多種或全部選自 曲酸、苯乙基間苯二酚、^ -熊果苷及a -熊果苷、氫醌、尼克酰胺、二元酸、抗壞血酸磷酸酯Mg和維生素C及其衍生物、桑樹提取物、沙葛提取物、木瓜提取物、姜黃提取物、莎草提取物、甘草提取物(含有甘草甜素)、a -羥基-酸、4-烷基間苯二酚、4-羥基茴香醚。
9.根據權利要求6至8中任一項的組合物，其中組分(b)的用于皮膚和/或毛發(fā)美白的所述其他活性成分的一種、多種或全部選自 酪氨酸酶抑制劑，優(yōu)選選自曲酸和皮膚和/或毛發(fā)美白間苯二酚衍生物，優(yōu)選4-烷基間苯二酚和苯乙基間苯二酚，更優(yōu)選選自曲酸和/或苯乙基間苯二酚。
10.根據權利要求6至9中任一項的組合物，其還包含 -一種或更多種選自此類物質的試劑，所述物質吸收或反射UV輻射，優(yōu)選用于美容目的，尤其用于皮膚和/或毛發(fā)保護目的， 和/或 -一種或更多種選自抗刺激劑物質和抗炎劑物質的試劑， 和/或 -一種或更多種選自抗氧化劑的試劑。
11.根據權利要求6至10中任一項的組合物，其中 在基于所述組合物的總重量的每種情況下， -式(I)化合物的總量為0. 001至30重量％，優(yōu)選為0. 01至20重量％，更優(yōu)選為0. 01至5重量和/或 -組分(b)的用于皮膚和/或毛發(fā)美白的其他活性成分的總量為0.01至30重量％，優(yōu)選為0.01至20重量％，更優(yōu)選為0.01至5重量％， 和/或 -UV過濾劑物質(UV吸收劑)的總量為按重量計0.01%至40%，優(yōu)選為按重量計0. 1%至30%，更優(yōu)選為按重量計0. 2至20%，甚至更優(yōu)選為按重量計0. 5%至15%，尤其為按重量計1. 0至10. 0%。
12.式(I)化合物或其可美容用鹽，所述式(I)化合物選自
13.用于皮膚和/或毛發(fā)美容美白的方法，其包括以下步驟 -施用美容有效量的如權利要求1至5或12中任一項所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可美容用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物或者如權利要求6至11中任一項所定義的美容組合物。
14.根據權利要求1至5或12中任一項所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物的用途，-其用于制備用于美白皮膚和/或毛發(fā)尤其是用于治療色素沉著過度的藥物組合物。
15.根據權利要求1至5或12中任一項所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物作為藥物，優(yōu)選用于美白皮膚和/或毛發(fā)，尤其用于治療色素沉著過度。
16.包含藥物活性量的一種或更多種根據權利要求1至5或12中任一項所定義的式(I)化合物的藥物組合物，優(yōu)選地用于美白皮膚和/或毛發(fā)，尤其用于治療色素沉著過度。
17.美白皮膚和/或毛發(fā)的方法，其包括以下步驟 -施用藥用有效量的根據權利要求1至5或12中任一項所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物，或者根據權利要求6至11或16中任一項所定義的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或式(I)化合物可美容用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物用于增白皮膚和/或毛發(fā)的美容、皮膚用或藥用(治療)用途，其中R1表示氫或具有1至14個碳原子的有機基團，R2表示具有1至14個碳原子的有機基團，并且其中，任選地，R1和R2彼此共價鍵合，優(yōu)選使得形成3至8元環(huán)。本發(fā)明還涉及包含一種或更多種適于美白人體皮膚和/或毛發(fā)的式(I)化合物的組合物和美容、皮膚用或藥用制品(組合物)以及相應的方法。本發(fā)明還涉及作為藥物的式(I)化合物、其用在制備用于美白人體皮膚和/或毛發(fā)的藥物組合物中的用途以及涉及一些新的式(I)化合物。
文檔編號A61K8/42GK103025311SQ201080068226
公開日2013年4月3日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權日2010年5月25日
發(fā)明者加布里埃萊·菲爾哈伯, ?？啤ざ蛱亓? 卡林·沙佩爾, 克勞迪婭·戈曼, 拉希姆·布羅德哈格 申請人:西姆萊斯有限公司