專利名稱：用于抗孕酮的非毒性遞送的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療各種激素依賴的病況的組合物和方法，所述組合物和方法避免了肝毒性。在數(shù)個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有減少的肝毒性的19-去甲類固醇孕酮受體調(diào)節(jié)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及尤其避免抗孕酮(antiprogestin)的首過代謝的將抗孕酮給予有需要的患者的方法。
背景技術(shù)：
已良好證明類固醇激素孕酮對(duì)生殖系統(tǒng)的作用。例如，孕酮對(duì)于建立和保持妊娠極其重要并對(duì)生殖系統(tǒng)的各種組織發(fā)揮作用。孕酮對(duì)生殖系統(tǒng)之外的組織的作用已報(bào)道但較少良好表征?？乖型种圃型饔玫幕衔?，在生育以及多種病況和疾病(例如乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位(endometriosis))的藥物調(diào)節(jié)的用途中具有相當(dāng)潛力。第一種報(bào)道的抗孕酮米非司酮(RU 486)，為對(duì)孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體兩者具有強(qiáng)親和力并具有抗孕酮和抗糖皮質(zhì)激素活性的許多19-去甲睪酮(nortestsosterone)衍生物之一。還已合成了基于19-去甲睪酮骨架的多種抗孕酮。有幾個(gè)缺點(diǎn)與已知的抗孕酮的使用相關(guān)，使其對(duì)于長(zhǎng)期給藥較不理想。若可改良與抗孕酮治療相關(guān)的這些和其它限制，則會(huì)在激素依賴的病癥的治療中產(chǎn)生重要進(jìn)展。發(fā)明簡(jiǎn)述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有強(qiáng)烈的抗孕酮活性、極小的抗糖皮質(zhì)激素活性和減少的肝毒性的新類固醇。更特別地，本發(fā)明提供了具有以下通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種具有以下通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R1在對(duì)位并選自-OCH3、-SCH3、-NC4H8、-NC5Hltl、-NC4H80、-CHO、-CH(0H)CH3'-COCH3'-O(CH2)2NC4H8 和-O(CH2)2NC5H10 ;并且 X 選自 OH, CH2, OAlkl和0C0Alk2，其中Alkl和Alk2為C1-C8烷基或C7-C15芳烷基。
3.權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R1在鄰位或間位并選自-OCH3、-SCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O, -CHO、-CH (OH) CH3、-COCH3 > -O (CH2) 2NC4H8 和-O (CH2) 2NC5H10。
4.權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R1在對(duì)位并選自氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氣雜環(huán)丁燒基、甲氧基卩比略燒基、乙氧基嗎琳基、哩;嚷基、喊嚷基、甲基喊嚷基、乙基喊嚷基和二嗪基。
5.權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R1在鄰位或間位并選自氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙稀基、氣雜環(huán)丁燒基、甲氧基卩比略燒基、乙氧基嗎琳基、嗎j嚷基、喊嚷基、甲基喊嚷基、乙基哌嗪基和二嗪基。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.—種在患者中產(chǎn)生抗孕酮作用的方法，所述方法包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其鹽。
8.一種治療選自子宮內(nèi)膜異位及其相關(guān)疼痛、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢子宮內(nèi)膜瘤、痛經(jīng)、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜過度增殖、卵巢癌和子宮頸癌的孕酮依賴的病況的方法，所述方法包括向有需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其鹽。
9.一種治療選自子宮內(nèi)膜異位及其相關(guān)疼痛、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢子宮內(nèi)膜瘤、痛經(jīng)、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜過度增殖、卵巢癌和子宮頸癌的孕酮依賴的病況的方法，所述方法包括向有需要的患者給予權(quán)利要求6的組合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述組合物經(jīng)由選自陰道途徑、子宮內(nèi)途徑和局部途徑的途徑給予并且其中有效量少于全身給予時(shí)的有效量。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述組合物呈適合陰道給予的形式。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物呈陰道栓劑、凝膠劑或霜?jiǎng)┑男问健?br> 13.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物局部給予至患者的陰道粘膜。
14.一種用于治療選自子宮內(nèi)膜異位及其相關(guān)疼痛、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜異位或其相關(guān)疼痛、痛經(jīng)、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜過度增殖、卵巢癌和子宮頸癌的孕酮依賴的病況的方法，所述方法包括向有需要的患者的陰道粘膜局部給予治療有效量的包含抗孕酮的組合物達(dá)至少4個(gè)月的時(shí)間。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述孕酮依賴的病況為子宮內(nèi)膜異位或子宮纖維瘤。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗孕酮的有效量少于全身給予時(shí)的有效量。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物呈陰道栓劑、可溶性陰道插入劑、子宮內(nèi)裝器、局部凝膠劑、透皮貼劑和軟膏劑的形式。
18.權(quán)利要求14的方法，其中每日給予所述組合物。
19.權(quán)利要求14的方法，其中間歇給予所述組合物。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗孕酮為以下通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物
21.權(quán)利要求20的方法,其中所述抗孕酮按O.5mg/kg-500mg/kg的劑量給予。
22.權(quán)利要求21中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物每日按50mg的劑量給予。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述化合物為21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4N,N- 二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9- 二烯-3，20- 二酮。
全文摘要
本發(fā)明的主題涉及治療激素依賴的病況的領(lǐng)域。本發(fā)明公開了用于治療這些病況的新化合物和方法。本發(fā)明的實(shí)施方案公開了用于治療子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、乳腺癌、子宮纖維瘤和子宮內(nèi)膜過度增殖的方法。
文檔編號(hào)A61K31/57GK102906103SQ201080066943
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者J.S.波多爾斯基, R.D.維勒 申請(qǐng)人:利普生物藥劑公司