專利名稱：新型過氧化物衍生物、其制備方法及其在人類醫(yī)學(xué)中和在用于治療或防止痤瘡的化妝品 ...的制作方法
新型過氧化物衍生物、其制備方法及其在人類醫(yī)學(xué)中和在用于治療或防止痤瘡的化妝品中的用途

痤瘡影響全部青少年的90%，但也影響年齡約二十至約三十歲的男性及女性，或其甚至可以持續(xù)整個成人期。痤瘡的發(fā)展過程已由w. J. Cunliffe在〃New Approaches to AcneTreatment" (Martin Dunitz 出版，London, 1989)中描述。尋常痤瘡為皮脂腺毛囊(apparati)的慢性紊亂癥，其特征為出現(xiàn)于皮膚的最可見區(qū)域、特別是臉部、胸部、背部和有時為頸部和手臂上部的粉刺(黑頭)、丘疹、膿皰、囊腫、根瘤和常見傷疤。毛囊皮脂腺器大部分處于內(nèi)源性激素(主要是雄激素)的控制下，所述內(nèi)源性激素在青年期和青春期期間在血液中以顯著高濃度存在并且體現(xiàn)為皮脂的過度產(chǎn)生。由于皮 膚的角膜層(又稱角質(zhì)層)的角質(zhì)化程度的伴隨增加，事態(tài)狀況可能惡化。當(dāng)角質(zhì)細胞增殖時，它們可以形成閉塞堵塞物或粉刺，其與皮脂的增加產(chǎn)生組合，構(gòu)成皮膚內(nèi)駐留的菌株的增殖的理想介質(zhì)，所述菌株諸如革蘭氏陽性厭氧菌屬痤瘡丙酸桿菌。由于來自皮膚的深層的損傷細胞的色素的沉積，暴露小囊可以呈現(xiàn)暗色。痤瘡是一種病況，其包含若干階段并且在其最嚴重形式下導(dǎo)致患者住院以及伴隨皮膚傷疤長期存在的嚴重不適感。存在對痤瘡的改善治療的需要，該治療有效防止病況朝其最嚴重形式發(fā)展并且可以被大部分患者使用而不存在不利效果。許多治療目前可用于治療痤瘡，但每種治療均遺憾地具有需要克服的限制。在大部分情況下，痤瘡的治療包括呈包含所選藥劑的乳劑、凝膠、乳液或洗劑的形式的局部制劑。這些藥劑包含(例如)激素或激素激動劑和拮抗劑(EPAI 0 563 813和US 5 439923)、抗微生物劑(US 4 446 145，GB 2 088 717，GB 2 090 135，GB I 054 124 和 US 5409 917)或水楊酸(US 4 514 385，US 4 355 028，EPAI 0 052 705，F(xiàn)R-A 2 581 542 和FR-A 2 607 498)。與使用乳劑、凝膠、乳液或洗劑對痤瘡局部治療相關(guān)的問題包含缺乏施用的精確性和缺失在目標(biāo)位點上劑量的精確控制。乳劑、凝膠、乳液或洗劑的施用體現(xiàn)為暴露顯著大于損害所覆蓋區(qū)域的表面區(qū)域，這具有將正常健康皮膚暴露于抗痤瘡制劑的效果。因此，例如，在長期暴露的情況下，特別地在高濃度下，水楊酸將刺激正常皮膚。通常在痤瘡的嚴重情況下提供經(jīng)抗痤瘡劑的口服途徑的給藥。這些已由Sykes N.
I.和 Webster G.在“ Acne, A Review of Optimum Treatment ’Drugs, 48, 59-70 (1994)中評論。在經(jīng)口服途徑給藥抗痤瘡活性化合物的背景下，已描述了許多副作用。因此，例如，異維甲酸(其為維生素A衍生物)顯示出致畸性的相關(guān)風(fēng)險并且其可以對育齡女性構(gòu)成風(fēng)險?？诜o藥適用于治療痤瘡的抗菌素可能伴有副作用出現(xiàn)，諸如腹絞痛、黑舌、咳嗽、腹瀉、疲乏、面頰刺激和其它不期望癥狀。
因此，存在對治療相關(guān)病況和病狀的明確的醫(yī)療和美容需要。在此背景下，本發(fā)明提出提供新型過氧化物衍生物，其具有(例如)由比現(xiàn)有技術(shù)的化合物(如過氧化苯甲酰)更佳的殺菌活性產(chǎn)生的更佳的抗痤瘡有效性，同時控制潛在敏化效應(yīng)和刺激效應(yīng)且同時不添加抗炎活性組分。本發(fā)明的主題是以下通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.以下通式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于a.Rl代表低級燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、低級燒氧基、環(huán)燒基氧基或單或_.燒基氣基;b.A代表氫或以下類型的所定義基團
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于a.Rl代表低級燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、低級燒氧基或環(huán)燒基氧基；b.A代表氫或以下類型的所定義基團
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中的一項所述的化合物，其選自以下化合物 實施例I :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰 實施例2 (2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰 實施例3 :雙(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化物 實施例4 :雙(2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化物 實施例5 :(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰 實施例6 :雙(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化物 實施例7 :(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例8 :雙(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例9 (2-(叔丁酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例10 :(2-(異丁酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例11 :(2-(環(huán)己烷羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例12: [2-(2-(金剛烷-I-基)乙酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例13 :[2_(金剛烯(adamentene)-l-羰基氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰 實施例14 :(2-(苯氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例15 :(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰 實施例16 :(2-(丙氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例17 :(2-( 丁氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例18 :(2-(仲丁氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例19 :(2-(異丁氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例20 :(2-(丙酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例21 :(2-( 丁酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例22 :(2-(戊酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例23 :[2-(3_甲基丁酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例24 :[2-(2_甲基丁酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例25 :(2-(環(huán)丙烷羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例26 (2-(環(huán)丁烷羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例27 :(2-(環(huán)戊烷羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例28 :(2-(苯甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例29 :(2-( 二甲基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例30 :(2-( 二乙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例31 :(2-(甲基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例32 :(2-(乙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例33 :(2-(異丙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例34 :(2-(丙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例35: [2-((異丙基)(甲基)氨甲酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例36:[2-((乙基)(異丙基)氨甲酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例37 :(2-(己酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例38 (2-(庚酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例39 (2-(辛酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例40 (2-(壬酰氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例41 [2-(2-乙基丁酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例42: [2-(3，3-二甲基丁酰氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例43 (2-(戊氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例44 (2-(己氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例45 (2-(庚氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例46 (2-(辛氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化苯甲酰實施例47: [2-(1-乙基丙氧基羰基氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例48 [2- (2，2- 二甲基丙氧基羰基氧基)苯甲酰]過氧化苯甲酰實施例49 :雙(2-(苯氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例50 :雙(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例51 :雙(2-(丙氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例52 :雙(2-( 丁氧羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例53 :雙[2-(3-甲基丁酰氧基)苯甲酰]過氧化物實施例54 :雙[2-(2-甲基丁酰氧基)苯甲酰]過氧化物實施例55:雙(2-( 二甲基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例56 :雙(2-( 二乙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例57 :雙(2-(甲基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例58 :雙(2-(乙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例59:雙(2-(異丙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例60 :雙(2-丙基氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例61 :雙(2-((異丙基)(甲基)氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例62:雙(2-((乙基)(異丙基)氨甲酰氧基)苯甲酰)過氧化物實施例63 :雙(2-(戊氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例64 :雙(2-(己氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例65 :雙(2-(庚氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例66 :雙(2-(辛氧基羰基氧基)苯甲酰)過氧化物實施例67 :雙[2-(1-乙基丙氧基羰基氧基)苯甲酰]過氧化物實施例68 :雙[2- (2，2- 二甲基丙氧基羰基氧基)苯甲酰]過氧化物實施例69 :(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)2-(異丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例70 :(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)2-(叔丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例71 :(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己烷羰基氧基)過氧化苯甲酰實施例72 :(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)2-(甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰實施例73 :(2-(甲氧羰基氧基)苯甲酰)2-( 二甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰實施例74 :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(異丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例75 :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(叔丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例76 :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己烷羰基氧基)過氧化苯甲酰實施例77 :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰實施例78 :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-( 二甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰實施例79 :(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(異丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例80 :(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(叔丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例81 :(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己烷羰基氧基)過氧化苯甲酰實施例82 :(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰實施例83 :(2-(異丙氧羰基氧基)苯甲酰)2-( 二甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰實施例84 :(2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)2-(異丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例85 :(2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)2-(叔丁酰氧基)過氧化苯甲酰實施例86 :(2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己烷羰基氧基)過氧化苯甲酰 實施例87 :(2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)2-(甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰 實施例88 :(2-(叔丁氧羰基氧基)苯甲酰)2-( 二甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰 實施例89 :(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)2-(異丁酰氧基)過氧化苯甲酰 實施例90 :(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)2-(叔丁酰氧基)過氧化苯甲酰 實施例91 :(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己烷羰基氧基)過氧化苯甲酰 實施例92 :(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)2-(甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰 實施例93 :(2-(環(huán)己氧基羰基氧基)苯甲酰)2-( 二甲基氨甲酰氧基)過氧化苯甲酰 實施例94 (2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(異丙氧羰基氧基)過氧化苯甲酰 實施例95 (2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(叔丁氧羰基氧基)過氧化苯甲酰 實施例96 :(2-(乙氧羰基氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己氧基羰基氧基)過氧化苯甲酰 實施例97 :(2-(叔丁酰氧基)苯甲酰)2-(環(huán)己氧基羰基氧基)過氧化苯甲酰。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中的一項所述的化合物，用作藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中的一項所述的化合物，其用于治療與痤瘡丙酸桿菌的存在相關(guān)的病狀或病癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至4中的一項所述的化合物，其用于摻入化妝品組合物中，其特征在于其抑制與暗瘡性皮膚病的表觀相關(guān)的病原微生物、特別是痤瘡丙酸桿菌的增殖。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式(I)的化合物的用途，還涉及其制備方法和其治療性應(yīng)用。(I)
文檔編號A61K8/38GK102741225SQ201080063361
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者C.布伊-彼得, J-C.帕斯卡爾, N.羅德維爾 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司