專利名稱：：可用作可再壓實(shí)藥物賦形劑的微晶纖維素和碳酸鈣組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作藥物制劑中的賦形劑的微粒組合物以及含有此類賦形劑和活性藥物成分的顆粒和固體劑型。相關(guān)領(lǐng)域描述適于ロ服的離散劑量的藥物組合物宜以固體劑型(通常為片劑)的形式施用。除了一種或多種治療成分(通常稱為“活性物質(zhì)”、〃活性藥物成分〃或"API")，片劑包含稱為賦形劑的藥學(xué)上可接受的材料，其不為活性物質(zhì)且不提供療效，但添加到片劑制劑中以賦予與活性物質(zhì)無關(guān)的特定性質(zhì)。存在三種制備片劑的通用方法⑴直接壓制；⑵干式制粒'及⑶濕式制粒。在直接壓制中，將待包含于片劑中的粉末材料(包括活性物質(zhì)和賦形劑)共混在一起且直接壓制，而不進(jìn)行中間加工，例如制粒。雖然直接壓制為制造固體劑型(如片劑)的最有效且有利的制造方法，但由于制劑的某些性質(zhì)例如不良流動性或低堆密度，許多片劑制劑不能使用直接壓制來加工。例如，流動性差可導(dǎo)致片劑間存在不可接受的高藥物劑量差異。當(dāng)直接壓制混合物的不良流動性或低堆密度使得不能通過直接壓制來壓片時(shí)，可使用制粒エ序。制粒還改善活性物質(zhì)的含量均一性且減少粉塵產(chǎn)生。干式制粒包括混合成分(其可包括活性物質(zhì)以及ー種或多種賦形劑，例如粘結(jié)齊U、填料、崩解劑或潤滑剤)、輥壓或干壓混合物、干篩或研磨成粗干燥顆粒且壓縮細(xì)粒。可在再壓實(shí)之前將所述細(xì)粒與ー種或多種其它賦形劑(粘結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑等)組合。濕式制粒エ序包括混合所述成分的一些或全部井隨后將水添加至混合粉末(或者，ー種或多種成分(特別是粘結(jié)劑)在與其它成分組合時(shí)可呈懸浮液或溶液形式)。將所得濕團(tuán)塊過篩、干燥、任選地與ー種或多種其它賦形劑(例如潤滑劑、粘結(jié)劑、填料或崩解劑)組合且壓縮成片劑。在干式制粒中，未將片劑成分暴露于水分、溶劑及熱量。因此，干式制粒可用于加エ水分、溶劑及/或熱敏性活性物質(zhì)。干式制?？赏ㄟ^干壓或通過輥壓來進(jìn)行。干壓為雙壓縮過程。將待壓片材料壓縮成大的壓縮團(tuán)塊或“坯塊(slug)”，將其研磨成顆粒，隨后通過第二壓縮過程將顆粒轉(zhuǎn)化成片劑。因?yàn)楦蓧簽椹`種緩慢且不經(jīng)濟(jì)的過程，所以輥壓已成為干式制粒首選方法。輥壓具有制粒過程的所有益處，例如改善的材料流動特性及含量均一性。另外，輥壓具高容量且操作起來比濕式制粒更經(jīng)濟(jì)。在輥壓過程期間，由兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的高壓輥將片劑制劑的至少一部分(“顆粒制劑”)壓實(shí)且使其致密，且將所得材料研磨至均一大小。隨后可在存在或不存在其它賦形劑的情況下將所得顆粒壓片以形成片劑。通過在壓片機(jī)上對模中的片劑制劑施以壓力作用來形成片劑。壓片機(jī)包括從底部裝配到模中的下沖頭和具有相應(yīng)形狀及尺寸的上沖頭，在片劑制劑填充模腔之后上沖頭從頂部進(jìn)入模腔。通過下沖頭及上沖頭對模中的片劑制劑施加壓カ來形成片劑。微晶纖維素(MCC)由于其固有壓實(shí)性特性而廣泛用作藥物制劑中的賦形劑。當(dāng)MCC用于片劑制劑中吋，也獲得良好的粘結(jié)性及崩解性。通過輥壓及隨后進(jìn)行壓片來形成片劑包括兩壓實(shí)步驟。然而，在第一壓實(shí)步驟后，MCC顆粒所具有的壓實(shí)性可能不足以進(jìn)行第二壓實(shí)(即壓片)步驟。因此，需要存在這樣的粘結(jié)劑，其可用于通過包括多壓實(shí)步驟(例如輥壓和壓片，或干壓)的方法來制備固體劑型。該粘結(jié)劑必須具有足夠的壓實(shí)性以進(jìn)行第二壓實(shí)步驟。遺憾的是，已證明難以達(dá)到足夠的可再壓實(shí)性。美國專利No.4，744，987公開了微粒共加工的微晶纖維素和碳酸鈣組合物，兩者各自組分的存在重量比為約75:25至35:65。此類組合物被描述作為有用的藥物賦形劑，其可用于直接壓縮壓片方法中。然而，本專利未公開在再壓實(shí)方法中使用此類共加工組合物，其中顆粒是由壓實(shí)粉末制備，然后再壓縮以提供固體劑型。另外，未描述微晶纖維素碳酸鈣的重量比大于75:25的共加工組合物的制備和用途。美國專利公開No.2008-0213360公開了其中將V1TACELVE_650(含有65重量份微晶纖維素和35重量份碳酸鈣的共加工微晶纖維素碳酸鈣產(chǎn)品)壓實(shí)以制備壓實(shí)物，然后將該壓實(shí)物研磨以形成顆粒的實(shí)施例。然后對顆粒進(jìn)行二次壓實(shí)(即，再壓實(shí))。然而，該已公布的申請未公開具有較高微晶纖維素碳酸鈣重量比的共加工材料的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供ー種可用作藥物賦形劑的共加工組合物，其包含碳酸鈣粒子和微晶纖維素粒子(該組合物在下文中有時(shí)稱為“本發(fā)明的微粒產(chǎn)品”)。使用較高比例的微晶纖維素。例如，微晶纖維素碳酸鈣的重量比可為至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25(例如約80:20)。已意外地發(fā)現(xiàn)，將此重量比増加至至少達(dá)到某個(gè)值可改善通過將此類共加工產(chǎn)物用作賦形劑而制備的細(xì)粒的可再壓實(shí)特性。本說明書中所用的術(shù)語“共加工”是指對碳酸鈣以及微晶纖維素進(jìn)行物理加工以向共加工混合物賦予改善的物理特性，單獨(dú)微晶纖維素或碳酸鈣或微晶纖維素與碳酸鈣的簡單共混物或干燥混合物均不展現(xiàn)所述改善的物理特性。此類共加工可例如通過混合分散于水性介質(zhì)中的兩種組分或通過形成兩種組分的濕團(tuán)塊，隨后干燥以回收共加工組合物來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的微粒產(chǎn)品中微晶纖維素與碳酸鈣緊密締合，并且可以以兩種組分的團(tuán)聚物形式存在。例如，碳酸鈣粒子的至少一部分可包埋于微晶纖維素粒子的孔隙內(nèi)?？赏ㄟ^形成兩種組分的含水漿料隨后干燥該漿料或通過在水存在下對兩種組分制粒(即濕式制粒)且干燥來獲得本發(fā)明的微粒產(chǎn)品。如前所述，具有較低微晶纖維素/碳酸鈣重量比的共加工微晶纖維素/碳酸鈣此前已用于待壓實(shí)成片劑等的藥物制劑中。然而，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)具有較高微晶纖維素碳酸鈣重量比的共加工產(chǎn)物表現(xiàn)出改善的可再壓實(shí)性。即，在給定壓實(shí)壓カ下，使用本發(fā)明的微粒產(chǎn)品制備的顆粒(細(xì)粒)所產(chǎn)生的片劑或其它固體劑型具有的抗拉強(qiáng)度高于使用包含相對于碳酸鈣而言較低量的微晶纖維素的賦形劑制備的顆粒所產(chǎn)生的類似片劑?；蛘撸?dāng)顆粒使用本發(fā)明的微粒產(chǎn)品替代具有較低微晶纖維素碳酸鈣重量比的共加工產(chǎn)物時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)片劑或其它固體劑型的所需抗拉強(qiáng)度時(shí)，其所需的壓實(shí)壓カ較低。由于通過本發(fā)明所制成的微粒產(chǎn)品具有改善的再壓實(shí)特性，因此使用顆粒外賦形劑的需求可減少或完全避免。鑒于微晶纖維素通常表現(xiàn)出不能達(dá)到完全令人滿意度可再壓實(shí)性，這些結(jié)果是令人驚訝的。本發(fā)明提供了ー種包含細(xì)粒的組合物，其中所述細(xì)粒的至少一部分獨(dú)立地由碳酸鈣和微晶纖維素的共加工組合物(其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為70:30至85:15)和至少ー種選自活性物質(zhì)、潤滑劑、崩解劑和粘結(jié)劑的附加組分構(gòu)成。因此，在本發(fā)明的ー個(gè)實(shí)施方案，通過以下步驟來制備細(xì)粒輥壓包含本發(fā)明的微粒產(chǎn)品和至少ー種活性藥物成分(API)，還任選地包含至少ー種崩解劑和/或至少ー種潤滑劑及/或至少ー種填料的干燥混合物，并磨削(研磨)所得壓實(shí)條狀物以產(chǎn)生細(xì)粒。隨后壓實(shí)細(xì)粒以形成片劑或其它固體劑型?；蛘?，此類細(xì)粒還可原樣(無需再壓實(shí))用于例如藥囊或硬膠囊中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)粒的中值粒度為約50至約1500微米，盡管細(xì)粒的中值粒度可小于或大于這些值。在另ー個(gè)方面，提供ー種顆粒或片劑制劑，其包含至少ー種活性物質(zhì)(即API)和由包括以下步驟的方法獲得的微粒產(chǎn)品a)形成微晶纖維素和碳酸鈣的良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊，其中微晶纖維素和碳酸鈣以至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25但不超過85:15(例如約80:20)的重量比存在；和b)通過從含水漿料或濕團(tuán)塊中移除水來對其進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生微粒產(chǎn)品。本發(fā)明的另一方面提供一種制備細(xì)粒的方法，其中所述包括以下步驟a)對顆粒制劑施加壓カ以形成壓實(shí)物；和b)研磨所述壓實(shí)物以形成細(xì)粒；其中所述細(xì)粒包含至少ー種活性物質(zhì)(即API)和由包括以下步驟的方法獲得的微粒廣品a)形成微晶纖維素和碳酸鈣的良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊，其中微晶纖維素和碳酸鈣以至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25但不超過85:15(例如約80:20)的重量比存在；和b)通過從含水漿料或濕團(tuán)塊中移除水來對其進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生微粒產(chǎn)品?？稍賶簩?shí)由此獲得的細(xì)粒以提供諸如片劑的固體劑型。本發(fā)明另外提供一種呈壓實(shí)片劑形式的固體劑型，其包含微粒產(chǎn)品、至少ー種活性物質(zhì)和任選的至少ー種其它賦形劑(例如填料、粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和/或助流劑)，其中所述微粒產(chǎn)品通過包括以下步驟的方法獲得a)形成微粒微晶纖維素和至少ー種碳酸鈣的良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊，其中微晶纖維素和碳酸鈣以至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25但不超過85:15(例如約80:20)的重量比存在；和b)通過從含水漿料或濕團(tuán)塊中移除水來對其進(jìn)行干燥。某些發(fā)明實(shí)施方案的詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的共加工微粒產(chǎn)品的粒度應(yīng)使得基本上所有的粒子均具有小于第60號篩網(wǎng)(250μm)的粒度且優(yōu)選地具有在20μm至150μm范圍內(nèi)的中值粒度。微粒產(chǎn)品可有利地通過形成微晶纖維素和碳酸鈣的良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊來制備，其中所述微晶纖維素及碳酸鈣皆以微粒形式存在。在本發(fā)明的ー個(gè)方面中，選擇各組分的量為微粒產(chǎn)品提供微晶纖維素碳酸鈣在85:15至70:30(按重量計(jì))或在85:15至75:25(按重量計(jì))或約80:20(按重量計(jì))范圍內(nèi)的組分比。通過從含水漿料或濕團(tuán)塊中移除水來將其干燥，產(chǎn)生本發(fā)明的微粒產(chǎn)品。兩種組分的良好分散的含水漿料優(yōu)選通過以產(chǎn)生至少10重量％但不超過40重量％固體的相對較濃漿料的量將微晶纖維素和碳酸鈣引入水性介質(zhì)中來形成。據(jù)信組分添加順序并不是特別關(guān)鍵。優(yōu)選地，漿料保持液態(tài)(非糊狀)、自由流動和相對較低粘度。在本發(fā)明的各實(shí)施方案中，衆(zhòng)料的粘度不大于約40，OOOcps、不大于約10，OOOcps或不大于約5000cps。含水漿料優(yōu)選通過噴霧干燥法干燥以產(chǎn)生微粒產(chǎn)品。在本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施方案中，可通過制備包含微晶纖維素和碳酸鈣的濕團(tuán)塊，然后干燥來獲得微粒產(chǎn)品。例如，可將微晶纖維素和碳酸鈣與較少量(例如足以提供濕糊狀物)的水混合。有利地在可有效實(shí)現(xiàn)各組分粒子緊密締合的條件下進(jìn)行兩種組分的混合。例如，可對濕團(tuán)塊進(jìn)行高剪切混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，將干燥微晶纖維素、干燥碳酸鈣和水獨(dú)立添加以形成濕團(tuán)塊。然而，在其它實(shí)施方案中，在混合時(shí)微晶纖維素和/或碳酸鈣中、的一者或兩者已潤濕(例如，可利用微晶纖維素濕餅，即，“從未干燥的”微晶纖維素)。本發(fā)明的微粒產(chǎn)品含有兩種必需組分微晶纖維素和碳酸鈣。在本發(fā)明的ー個(gè)方面，微晶纖維素和碳酸鈣是微粒產(chǎn)品的唯有組成成分。然而，也可以在微粒產(chǎn)品制備期間摻入ー種或多種其它成分。此類成分通常以較小的量存在，占小于30%且優(yōu)選小于20%的微粒產(chǎn)品總重量。摻入此類添加劑以利于共加工エ序，尤其在是在干燥步驟期間，或?yàn)槲⒘．a(chǎn)品在用作藥物賦形劑時(shí)提供增強(qiáng)的性質(zhì)。這些類別的添加劑的實(shí)例為粘結(jié)劑，例如水溶性樹膠如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮等；潤滑剤，例如長鏈脂肪酸酷或其鹽，如棕櫚酸和硬脂酸以及堿金屬及其堿土金屬鹽；和崩解齊U，如交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉等。本發(fā)明的微粒產(chǎn)品具有微晶纖維素粒子與碳酸鈣粒子的相應(yīng)干燥共混物未顯示出的期望性能屬性。并不充分了解在本發(fā)明共加工エ序期間存在的機(jī)制，但似乎產(chǎn)生兩種必需組分彼此緊密締合的微粒產(chǎn)品。通過微晶纖維素和碳酸鈣的簡單干混不能實(shí)現(xiàn)這些材料的緊密締合或混合。兩種組分材料的此緊密締合本身表現(xiàn)于干燥漿料后所產(chǎn)生的含有微晶纖維素和碳酸鈣的凝聚粒子的外觀中。不受特定理論束縛，據(jù)信碳酸鈣粒子的至少一部分可包埋于微晶纖維素粒子的孔隙內(nèi)。一般而言，微晶纖維素的中值粒度宜大于碳酸鈣的中值粒度。例如，在某些實(shí)施方案中，微晶纖維素的中值粒度將至少為碳酸鈣的中值粒度的兩、三、四或五倍。以下將在可用以制備此微粒產(chǎn)品的方法的背景下詳細(xì)描述微粒產(chǎn)品的各種特征，例如其粒度、含水量、堆密度。此類物理特性在很大程度上取決于微晶纖維素和碳酸鈣的共加工方式。例如，干燥條件可影響此類特性。制備本發(fā)明微粒產(chǎn)品的示例性方法包括形成微晶纖維素和碳酸鈣的良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊，其中兩種材料均以微粒固體形式存在。調(diào)節(jié)漿料或濕團(tuán)塊中兩種組分的相對量以獲得所回收共加工產(chǎn)物中所需的特定重量比。由于微粒產(chǎn)品中兩種組分的重量比接近對應(yīng)于前體良好分散的漿料或濕團(tuán)塊中的重量比，因此比率調(diào)節(jié)相對簡單并且可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人容易地確定。該方法其次包括通過從含水漿料中移除水來對其進(jìn)行干燥以獲得微粒產(chǎn)品。如先前所述，噴霧干燥為優(yōu)選的干燥方式，但其它干燥方法，例如閃速干燥、流化床干燥、環(huán)式干燥、微米級干燥、盤式干燥、真空干燥、烘箱干燥、射頻干燥及微波干燥也可適用于此共加工步驟。用于形成良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊的兩種組分為微晶纖維素和碳酸鈣，但需要時(shí)也可使用ー種或多種其它組分。認(rèn)為這些組分的來源和性質(zhì)并不關(guān)鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素是由常規(guī)微晶纖維素制造方法產(chǎn)生的濕餅。濕餅為尚未干燥(有時(shí)稱為“從未干燥”)的材料，或水解纖維素。微晶纖維素源也可為已干燥的常規(guī)產(chǎn)物。含水漿料或濕團(tuán)塊中所用的微晶纖維素的粒度通常為常規(guī)微晶纖維素產(chǎn)物或其前體濕餅(即從未干燥的產(chǎn)物)中的粒度。粒度宜使得基本上所有粒子的粒度均小于第60號篩網(wǎng)(250μm)。在一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素的中值粒度為約20μm至約250μm。需要時(shí)精細(xì)粒度的特定尺寸要求可經(jīng)由篩除不需要的粗材料或經(jīng)由常規(guī)濕式或干式研磨エ序來實(shí)現(xiàn)。這種研磨還可用含水漿料或濕團(tuán)塊中的微晶纖維素來實(shí)現(xiàn)。此磨細(xì)エ序?qū)τ谀壳吧虡I(yè)生產(chǎn)的微晶纖維素通常不需要。用于本發(fā)明的碳酸鈣可為本領(lǐng)域中已知，尤其藥物賦形劑領(lǐng)域中已知的各種等級或類型的碳酸鈣中的任一者。例如，碳酸鈣可為沉淀碳酸鈣或重質(zhì)碳酸鈣。還優(yōu)選的是使用USP或Ph.Eur.級的碳酸I丐。例如，以商標(biāo)ViCALityAlbaglos出售的碳酸I丐、由SpecialtyMinerals提供的USP/FCC沉淀碳酸I丐適用于本發(fā)明。碳酸鈣尺寸優(yōu)選使得基本上所有粒子的尺寸小于200μm且更優(yōu)選地小于50μm。碳酸鈣的中值粒度宜小于100μm且更優(yōu)選地小于50μm或小于20μm。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸鈣的中值粒度為約O.I至約10μm，例如約Ιμπι。應(yīng)意識到的是，微晶纖維素和碳酸鈣均基本上不溶于水。因此，存在于良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊中的材料的粒度與引入該漿料或濕團(tuán)塊中的兩種組分的尺寸直接有夫；即兩種組分中的任一者在含水漿料或濕團(tuán)塊中均不發(fā)生明顯的溶解(雖然有可能發(fā)生微晶纖維素粒子的一些磨損)?？梢匀舾煞绞街械娜我环N制備這兩種組分的含水漿料?？蓪煞N固體組分引入單一水性介質(zhì)中，或每ー固體組分可分別引入?yún)g獨(dú)的水性介質(zhì)中井隨后混合，或可設(shè)計(jì)出其它類似エ序。一種エ序包括將微晶纖維素單獨(dú)分散于含水溶液(優(yōu)選為水)中。此含水混合物的典型固體濃度為5-25重量％微晶纖維素，但優(yōu)選10-20重量％微晶纖維素。一旦微晶纖維素良好分散于含水漿料中，就可添加適量干燥形式的碳酸鈣，在其添加期間繼續(xù)混合。待添加的碳酸鈣的確切量取決于漿料的微晶纖維素含量及共加工產(chǎn)物中所需兩種組分的比率。如果需要較稀的漿料，可添加水，但通常不需要。需要時(shí)可通過添加ー種或多種PH值調(diào)節(jié)劑(例如酸或堿)調(diào)節(jié)該漿料的pH值。通常，該含水漿料具有在約8至約11范圍內(nèi)的pH。應(yīng)充分混合含有兩種組分的含水漿料或濕團(tuán)塊，以確保所述組分均勻分散于整個(gè)水性介質(zhì)或濕團(tuán)塊中。這對于在經(jīng)由干燥該含水漿料或濕團(tuán)塊所制備的微粒產(chǎn)品中提供均勻、一致的組分比率是必需的。以總漿料重量計(jì)，含水漿料的總固體含量優(yōu)選為至少10重量％且更優(yōu)選地為至少20重量％的固體。較高固體含量水平是有利的，因?yàn)樵诟稍锊襟E期間必須移除的水的量相應(yīng)減少。然而，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，固體含量應(yīng)優(yōu)選保持在漿料不再為液態(tài)且能夠易于攪拌的水平以下。含水漿料中固體含量的上限還通常由所用干燥設(shè)備的操作限制決定。通過優(yōu)選噴霧干燥エ序，可易于加工的含水漿料的代表性固體含量為20-30重量％。含水漿料的溫度并不重要。優(yōu)選約10°C至約25°C的環(huán)境溫度。可使用更高漿料溫度，并且這在使用某些類型的干燥設(shè)備時(shí)是需要的。干燥良好分散的含水漿料優(yōu)選地通過噴霧干燥該漿料來實(shí)現(xiàn)?？墒褂贸Ｒ?guī)噴霧干燥設(shè)備，且噴霧干燥領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的操作エ序適用于該方法的噴霧干燥步驟。干燥器(干燥器氣體)出ロ溫度通常用于控制共加工微粒產(chǎn)品中獲得的殘余水分含量。微粒干燥產(chǎn)物中通常需要不超過約5重量％H20的水分含量，但當(dāng)然水含量可高于5重量％且易于通過改變干燥條件來控制。在噴霧干燥過程中，微晶纖維素和碳酸鈣的含水漿料可霧化成小滴且與足夠體積的蒸發(fā)并干燥此類小滴的熱空氣匯集在一起。微晶纖維素和碳酸鈣的分散漿料優(yōu)選地可泵送且能夠霧化。將其噴霧至熱的過濾空氣流中，該空氣流供應(yīng)用于蒸發(fā)的熱量且將干燥產(chǎn)物輸送至收集裝置。隨后空氣和移除的水分排出。共加工產(chǎn)物包含彼此緊密締合的微晶纖維素和碳酸鈣粒子(通常呈團(tuán)聚物的形式)。在噴霧干燥エ序中，干燥器出口溫度通常在約40°C至約100°C的范圍內(nèi)。相應(yīng)干燥器入口溫度較高，通常在約90°C至約300°C的范圍內(nèi)。自干燥操作中回收的共加工產(chǎn)物為自由流動的微粒固體，其外觀通常為細(xì)粒狀白色粉末。產(chǎn)物粒度取決于含水漿料或濕團(tuán)塊中微晶纖維素和碳酸鈣的粒度，并取決于從該漿料或濕團(tuán)塊移除水所用的干燥條件。在干燥含水漿料的實(shí)施方案中，粒度可受噴霧干燥器操作條件的影響，例如小滴尺寸、溫度、生產(chǎn)速率、漿料固體百分比、霧化器類型、霧化器速度、空氣流動及室尺寸。此外，篩選或以機(jī)械方式改變經(jīng)干燥的共加工產(chǎn)物以便改變或選擇可能需要的粒度及粒度分布在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，微粒產(chǎn)品具有使得基本上所有粒子具有小于第60號篩網(wǎng)(250μπι)的尺寸的粒度。在一個(gè)實(shí)施方案中，微粒材料的中值粒度在約20μπι至約200μm的范圍內(nèi)，在另ー個(gè)實(shí)施方案，微粒材料的中值粒度在約30μm至約50μm的范圍內(nèi)。如本文所用，“中值粒度”是指通過激光衍射使用MalvernMastersizer2000測量的D50值。微粒產(chǎn)品的松散堆密度通常小于O.60g/cc且大于O.20g/cc。微粒產(chǎn)品的pH通常為約8至約11。本發(fā)明的微粒產(chǎn)品尤其可在包括輥壓、制粒和/或壓片的過程中用作賦形劑或粘結(jié)劑。例如，微粒產(chǎn)品可用于以下過程I)將微粒產(chǎn)品與API、填料及崩解劑共混；2)如果需要降低對壓實(shí)輥的粘附，將步驟I的共混物進(jìn)ー步與潤滑劑共混；3)使用輥式壓實(shí)機(jī)壓實(shí)該共混物；4)將通過輥壓獲得的條狀物制粒和/或研磨；5)篩分步驟4獲得的顆粒(細(xì)粒)(以視需要控制和/或改變該顆粒的粒度);6)將經(jīng)篩分的顆粒再壓實(shí)以形成片劑。如果需要改善片劑的穩(wěn)定性或改變片劑的崩解時(shí)間及溶解速率或概況，則可在步驟6之前將細(xì)粒外崩解劑和/或潤滑劑與經(jīng)篩分的顆粒共混。然而，在本發(fā)明的至少ー些實(shí)施方案中，通過避免此類額外步驟以提高干式制粒過程的產(chǎn)率(操作成本)，此類額外步驟在使用不同于本文中所描述的微粒產(chǎn)品的粘結(jié)劑及填料的傳統(tǒng)輥壓過程中通常被認(rèn)為是必需的。輥壓(在本領(lǐng)域中也稱為“輥式壓實(shí)”)為在片劑制劑不具有形成片劑所需的流動特性或足夠高的堆密度時(shí)使用的用于形成片劑的干式壓實(shí)/制粒過程。輥式壓實(shí)機(jī)使用壓力將片劑制劑壓實(shí)且使其致密且使粉末粘合為細(xì)粒。通過輥壓加工的活性物質(zhì)包括例如こ酰水楊酸(阿司匹林)、醋氨酚、阿莫西林、布洛芬、青霉素、雷尼替丁和鏈霉素。本發(fā)明的共加工微粒產(chǎn)品尤其適干與制粒方法聯(lián)合使用。制粒為賦形(sizeenlargement)過程,其中將小粒子匯集在一起成為較大聚集體,但在較大聚集體中仍可鑒別出初始粒子。在反向旋轉(zhuǎn)的輥之間壓縮均勻混合的粉末(顆粒制劑)，形成壓實(shí)材料條狀物，隨后將該條狀物研磨為細(xì)粒。因此，該共加工微粒產(chǎn)品可用作顆粒制劑中的成分，隨后將該顆粒制劑轉(zhuǎn)化為顆粒(細(xì)粒)。輥式壓實(shí)機(jī)的示意圖顯示于美國專利公開No.2008/0213360的圖3中，該公開出于所有目的以全文引用的方式并入本文。輥式壓實(shí)機(jī)包括輥組合件、壓カ架、液壓系統(tǒng)和進(jìn)料系統(tǒng)。進(jìn)料系統(tǒng)緊接于輥之前設(shè)置且決定顆粒制劑流動至輥的速率。進(jìn)料系統(tǒng)可包括一或多個(gè)進(jìn)料螺桿，其推動位于壓實(shí)輥之間的顆粒制劑。顆粒制劑在通過兩個(gè)壓實(shí)輥時(shí)被壓實(shí)。當(dāng)顆粒制劑通過最大壓カ區(qū)時(shí)，顆粒制劑的體積減小，在該最大壓カ區(qū)中其形成稱為片材或條狀物的固體壓實(shí)材料。壓實(shí)壓力由液壓系統(tǒng)提供，該液壓系統(tǒng)可經(jīng)調(diào)節(jié)以產(chǎn)生所需壓實(shí)壓力。液壓系統(tǒng)作用于其中一個(gè)輥。如美國專利公布No.2008/0213360的圖3中所示，輥壓過程可為壓實(shí)、研磨、篩分及將過大細(xì)粒(“過大物”)及過小細(xì)粒(“過細(xì)物”)再循環(huán)回該過程的連續(xù)過程。本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)點(diǎn)為在將本發(fā)明的微粒產(chǎn)品用作賦形劑時(shí)，該過程期間產(chǎn)生的過細(xì)物的量減少。輥的各種構(gòu)型為本領(lǐng)域中所熟知且描述于例如A.M.Falzone,Ph.D.Thesis,PurdueUniversity,1990(U.Μ.I.,AnnArbor,Mich.,序號9313940)中。棍壓設(shè)備可以CHILSONATOR輥式壓實(shí)機(jī)商購自美國Fitzpatrick公司，Elmhurst111。此設(shè)備描述于歐洲Fitzpatrick公司公布的“IntroductiontoRollCompactionandtheFitzpatrickCHILS0NAT0R(輥壓和FitzpatrickCHILSONATOR的介紹)”中。本發(fā)明的微粒產(chǎn)品也適用作片劑組分，該片劑可例如直接由該微粒產(chǎn)品與ー種或多種其它成分(例如API)混合的物理干燥共混物制備或由如本文中先前所述制備的顆粒(也可能與一種或多種其它成分混合)制備。壓片為片劑形成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。通過在壓片機(jī)上對片劑制劑施加壓カ來形成片劑。壓片機(jī)包括自底部裝配到模中的下沖頭和具有相應(yīng)形狀和尺寸的上沖頭，在片劑制劑填充模腔之后上沖頭從頂部進(jìn)入該模腔。通過下沖頭及上沖頭對模中的片劑制劑施加壓カ來形成片劑。為確保模的均勻填充以及片劑制劑從進(jìn)料斗連續(xù)流動至模，片劑制劑自由流動至模中的能力至關(guān)重要。可添加例如硬脂酸鎂的潤滑劑以便于在壓實(shí)后片劑從模中脫出且避免粘附于沖面上。壓片充分描述于例如AGENNAR0,雷明登藥物科學(xué)與實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),第20版，Lippincottffilliams&ffilkins,Baltimore,Md.,2000的制藥學(xué)教材中。在ー個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種諸如片劑的固體劑型，其包含本發(fā)明的微粒產(chǎn)品、ー種或多種活性物質(zhì)及任的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。此類片劑可由片劑制劑通過根據(jù)常規(guī)藥物配混技術(shù)將活性物質(zhì)與至少ー種賦形劑組合來制備。為通過直接壓實(shí)制備固體劑型或片劑，片劑制劑必須具有必需的物理特性。尤其，片劑制劑必須自由流動，必須經(jīng)潤滑，且重要的是必須具有足夠壓實(shí)性以確保固體劑型在壓實(shí)后保持完整，且足夠穩(wěn)固可進(jìn)行例如操作、包衣及包裝的后續(xù)操作。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的微粒產(chǎn)品對片劑制劑賦予意外改善的性質(zhì)，尤其是關(guān)于可壓實(shí)性及可再壓實(shí)性。可通過在壓片機(jī)上對片劑制劑施加壓カ來形成片劑。壓片機(jī)包括從底部裝配到模中的下沖頭和具有相應(yīng)形狀及尺寸的上沖頭，在片劑制劑填充模腔之后上沖頭從頂部進(jìn)入模腔。通過在下沖頭和上沖頭上施加壓カ來形成片劑。為確保模的均勻填充以及來自片劑制劑來源(例如進(jìn)料斗)的材料的連續(xù)流動，片劑制劑自由流動至模中的能力至關(guān)重要。在固體劑型的制備中片劑制劑的潤滑性至關(guān)重要，因?yàn)閴嚎s材料必須易于自沖面脫出。在壓縮后，片劑還必須從模中干凈脫出。因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)并不始終具有這些性質(zhì)，因此已開發(fā)片劑配制方法以便賦予片劑制齊似這些理想的特性。通常，片劑制劑包含ー種或多種賦予片劑制劑以所需自由流動性、潤滑性及粘合性的添加劑或賦形劑。用于干燥顆粒制劑的賦形劑應(yīng)具有良好的可再壓實(shí)性及稀釋潛力，以使此類細(xì)粒壓實(shí)為片劑。賦形劑不應(yīng)加速活性物質(zhì)的化學(xué)和/或物理降解且不應(yīng)干擾其生物利用度。賦形劑應(yīng)為生理學(xué)惰性且不應(yīng)不利地干擾片劑崩解或活性物質(zhì)溶解。其應(yīng)表現(xiàn)出低潤滑敏感性且確?？山邮艿幕钚晕镔|(zhì)含量均一性。典型賦形劑選自粘結(jié)劑、崩解劑、助流劑、填料、稀釋劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑及潤滑剤。賦形劑的選擇和片劑制劑的組合取決于活性物質(zhì)、制劑中活性物質(zhì)的量、片劑類型、片劑制劑以及所得片劑的所需特性和所用制造方法。這些包括藥物在極短時(shí)間內(nèi)溶解的迅速釋放、即釋和調(diào)釋，其包括大部分經(jīng)吞咽的ロ服片劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知且公開于例如Staniforth的美國專利No.6，936，277和Lee的美國專利No.6，936，628中，其各自出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。添加諸如稀釋劑、粘結(jié)劑、助流劑及潤滑劑的賦形劑作為加工助劑以使壓片操作更有效。其它類型的賦形劑增加或延緩片劑的崩解速率、改善片劑的味道(例如甜味劑)或賦予片劑以顏色或味道?？蓪ⅸ`種或多種潤滑劑添加至包含本發(fā)明的微粒產(chǎn)品的片劑制劑中，以防止制劑在片劑制造期間粘附于沖頭上。合適潤滑劑包括例如脂肪酸、脂肪酸鹽及脂肪酸酷，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、氫化植物油等。潤滑劑通?？烧贾苿┑募sO.I重量％至約3.O重量％或約O.5重量％至約I重量％?？墒褂每拐硠﹣矸乐蛊瑒┲苿┱掣接跊_面及模壁上。當(dāng)存在粘附問題時(shí)，將其與硬脂酸鎂聯(lián)合使用。常用抗粘劑為玉米淀粉和滑石粉。除本發(fā)明的微粒產(chǎn)品之外，可添加稀釋劑、填料或増量劑以增加待壓片材料的容重，從而使片劑具有實(shí)用尺寸。這通常在活性物質(zhì)的劑量相對較小時(shí)是必需的。用于此目的的合適填料包括但不限干乳糖、ニ堿式磷酸鈣和其它磷酸鈣、粉末狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、異麥芽糖、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、微晶纖維素及其混合物。諸如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇的糖醇也可用作填料，尤其用于咀嚼型片劑制劑。山梨糖醇與甘露糖醇之間的最顯著差異為吸濕性和溶解性。山梨糖醇在65%的相対濕度以上具吸濕性，而甘露糖醇不吸濕。山梨糖醇的水溶性高于甘露糖醇。除本發(fā)明的微粒產(chǎn)品之外，可添加一種或多種粘結(jié)劑來進(jìn)一步改變粉末材料的粘合特性。合適的其它粘結(jié)劑包括淀粉、微晶纖維素及糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖。片劑制劑中可包含ー種或多種穩(wěn)定劑以降低活性物質(zhì)的分解速率。合適穩(wěn)定劑包括抗氧化齊U，例如抗壞血酸。另外，片劑制劑中還可包含ー種或多種崩解劑，以確保該片劑在使用環(huán)境(例如胃腸道)中具有可接受的溶解速率。崩解劑使片劑及細(xì)粒分裂成活性物質(zhì)和賦形劑的粒子。還可使用諸如交聯(lián)甲羧纖維素鈉、輕こ酸淀粉鈉或交聚維酮(crospovidone)的超級崩解劑。片劑制劑中可使用ー種或多種助流劑來改善流動性。由于粒子的形狀及尺寸，助流劑以低濃度改善流動性。其可混合在呈干燥形式的最終片劑制劑中。合適助流劑包括例如堿金屬硬脂酸鹽、膠態(tài)ニ氧化硅(包括以商標(biāo)CAB-O-SiL、SYLOID和AEROSIUe)出售的材料)和滑石粉。由著色劑(即染料及顔料)、天然或人工甜味劑及調(diào)味劑賦予片劑所需特性。還可存在潤濕劑，也稱為表面活性試劑或表面活性剤。還可涂布片劑。諸如聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、聚こニ醇脂肪酸酯或聚こニ醇酯鹽的表面活性劑也可存在于制劑中。為改變API的釋放曲線，可任選地包含一種或多種基質(zhì)形成劑，例如HPMC、角叉菜膠或海藻酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的片劑可具有任何所需形狀和尺寸。例如，圓形片劑的尺寸可為約50mg至500mg且膠囊狀片劑的尺寸可為約200mg至1200mg。然而,根據(jù)本發(fā)明制備的其它制劑可制成合適尺寸和形狀，以用于其它用途或位置，例如其它體腔，例如牙周腔洞、手術(shù)倉IJロ及陰道。對于某些用途，例如咀嚼片劑、抗酸片劑、陰道片劑和植入劑，片劑可較大。所述組合物還適用于包衣過程來制備固體劑型。例如，可通過輕微壓實(shí)根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑或顆粒制劑以形成粉末壓實(shí)物且將該粉末壓實(shí)物包覆膜衣來制備固體劑型。公開于WO03/096963、WO2005/030115、W02005/030116、WO2005/030379及WO2006/032828(這些專利的公開內(nèi)容均出于所有目的以全文引用的方式并入本文中)中的用于形成包衣固體劑型的方法和設(shè)備可例如適用于使用本發(fā)明的微粒產(chǎn)品制備的固體劑型。本發(fā)明的含有MCC/碳酸鈣的材料可用作包含ー種或多種活性物質(zhì)以及任選的ー種或多種其它賦形劑的固體劑型(例如片劑)中的粘結(jié)劑。其尤其可用作通過直接壓制或包括壓實(shí)、制粒和再壓實(shí)的方法制備的制劑的粘結(jié)劑。盡管主要適用于藥物及獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用，但其也可用于其它領(lǐng)域，例如農(nóng)業(yè)、食品、化妝品及其它行業(yè)應(yīng)用。實(shí)施例術(shù)語表AV丨CEL⑨PH-10150μm微晶纖維素(賓夕法尼亞州費(fèi)城FMC公司)AVICELPH-102100μm微晶纖維素(賓夕法尼亞州費(fèi)城FMC公司)碳酸鈣ViCALityAlbaglos沉淀碳酸鈣(紐約州紐約的專業(yè)礦物有限公司(SpecialtyMineralsInc.),礦物科技有限公司(MineralsTechnologiesInc.))硬脂酸鎂Vegetable2257(密蘇里州圣路易斯的TM公司(TycoMallinckrodt))維生素C抗壞血酸(結(jié)晶)(江蘇江山制藥有限公司(JiangsuJiangshanPharmaceuticalCo.,Ltdノ)除非另作說明，否則本文中所提供的所有百分比或比例均規(guī)定為以重量計(jì)的百分比或比例。制備和方法如下所述制備和測試輥壓條狀物和顆粒通過制造6.95kg粘合賦形劑與3kg維生素C的預(yù)共混物作為模型藥物且在Pharmatech50升V容器中以每分鐘28轉(zhuǎn)的速率旋轉(zhuǎn)共混10分鐘來制備含有30重量％維生素C的制劑。然后向預(yù)共混物中添加50克硬脂酸鎂作為潤滑劑且在28rpm下混合2分鐘。排出總共IOkg共混物。使用相同成分，重復(fù)相同步驟產(chǎn)生第二份IOkg共混物。接著將第二份共混物放入與第一份共混物的同一袋子中以獲得20千克共混物。該制劑可用于直接壓制(例如制備片劑)或用于形成細(xì)粒(其可經(jīng)再壓實(shí)以形成片劑或其它固體劑型)。在Fitzpatrick(TheFitzpatrickCompanyEurope,Entrepotstraat8,B-9100Sint-Niklaas,比利時(shí))中試規(guī)模Chilsonator型號IR-520/D6A上輥壓制劑，然后研磨以形成顆粒。該輥式壓實(shí)機(jī)裝備有滾花(槽紋)輥。進(jìn)料螺旋輸送機(jī)或水平螺桿在12rpm下旋轉(zhuǎn)，并且搗實(shí)螺旋輸送機(jī)或垂直螺桿在200rpm下旋轉(zhuǎn)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，使這些螺桿的速度保持恒定。壓實(shí)壓力設(shè)定為20、30或40巴以將顆粒制劑壓實(shí)為條狀物。壓實(shí)輥之間的所得間隙或距離在I.2毫米和I.8毫米之間的范圍內(nèi)，這取決于對粉末/壓實(shí)物的壓實(shí)壓力及所壓實(shí)的顆粒制劑。所用研磨機(jī)具有在500rpm下旋轉(zhuǎn)的棒型轉(zhuǎn)子且與具有I.O毫米開ロ的銼磨篩組合使用。對于所評估的各顆粒制劑，在各壓實(shí)壓力下收集約2kg顆粒。然后在裝備有13毫米圓形平?jīng)_頭的ESH壓實(shí)模擬器上壓縮獲自在30巴下壓實(shí)的條狀物的顆粒，從而形成片劑。在壓縮期間，僅由上沖頭施加壓縮力，而下沖頭固定。設(shè)定壓實(shí)模擬器的速度以獲得毎秒300毫米的上沖頭平均壓縮(垂直)速度，其對應(yīng)于約6毫秒的壓合時(shí)間。壓合時(shí)間定義為施加大于90%最大力所持續(xù)的時(shí)間。實(shí)施例I微晶纖維素(濕餅)和碳酸鈣(微晶纖維素碳酸鈣的重量比范圍為90:10至50:50)的含水漿料混合，并且對該漿料進(jìn)行噴霧干燥，以此來制備一系列共加工的微晶纖維素/碳酸鈣組合物。由此獲得的組合物的某些特性在表I中示出。表I。實(shí)施例MCC:碳酸鈣干燥失重，％篩分粒級松散堆密度g/cc重量比+200目，%1-1__90:10__3A__24__0.411-280:203.4220.421-375:253.3230.411-465:352.7250.451-5I:50:50J2.1]26I:0.50共加工組合物中微晶纖維素與碳酸鈣的重量比對可再壓實(shí)性的作用通過將經(jīng)輥壓的含有維生素C的細(xì)粒壓片來評價(jià)。將含有不同賦形劑的30%維生素C顆粒制劑在第一壓實(shí)步驟中壓實(shí)(在30巴下通過輥壓產(chǎn)生條狀物)，研磨以產(chǎn)生細(xì)粒，然后在第二壓實(shí)步驟中以120MPa壓カ壓實(shí)這些細(xì)粒(壓片)。結(jié)果在表2中示出。包含重量比為80:20和75:25的共加工MCC:碳酸鈣微粒產(chǎn)品的細(xì)粒優(yōu)于使用較高(90:10)或較低(65:35和50:50)重量比制備的微粒產(chǎn)品的細(xì)粒。即，微晶纖維素碳酸鈣的重量比為75:25至80:20時(shí)，片劑抗拉強(qiáng)度增強(qiáng)，抗拉強(qiáng)度在較高或較低重量比下降低。表2。權(quán)利要求1.ー種可用作可再壓實(shí)藥物賦形劑的共加工組合物，其包含碳酸鈣粒子和微晶纖維素粒子，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比從大于75:25至85:15。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為至少.77.5:22.5。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為至少.80:20。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為約.80:20。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中所述組合物呈干燥的微粒聚集體的形式。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的共加工組合物，其中通過形成微晶纖維素和碳酸鈣的良好分散的含水漿料且干燥所述含水漿料來獲得所述聚集體。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的共加工組合物，其中通過形成緊密混合的微晶纖維素與碳酸鈣的濕團(tuán)塊且干燥所述濕團(tuán)塊來獲得所述聚集體。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中所述碳酸鈣粒子的中值粒度小于約.20μm09.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中所述碳酸鈣粒子的中值粒度小于約.10μm010.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共加工組合物，其中所述微晶纖維素粒子的中值粒度為約.20μm至約250μm。11.一種制備可用作藥物賦形劑的組合物的方法，其包括a)形成微晶纖維素和至少ー種碳酸鈣的良好分散的含水漿料或濕團(tuán)塊，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比從大于75:25至85:15;和b)通過從所述含水漿料或濕團(tuán)塊中移除水來對其進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生微粒產(chǎn)品。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中干燥通過噴霧干燥來實(shí)現(xiàn)。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述含水漿料或濕團(tuán)塊包含10至30重量％的固體。14.一種組合物，其包含細(xì)粒，其中所述細(xì)粒的至少一部分単獨(dú)地由包含碳酸鈣和微晶纖維素的共加工組合物和至少ー種其他組分構(gòu)成，所述共加工組合物中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為70:30至85:15，所述至少一種其他組分選自活性物質(zhì)、潤滑劑、崩解劑、助流劑、稀釋劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、填料和粘結(jié)劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述細(xì)粒的中值粒度為約50至約1500微米。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為約75:25至約85:15。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為約80:20。18.ー種方法，其包括以下步驟a)對顆粒制劑施加壓カ以形成壓實(shí)物，其中所述顆粒制劑包含含有碳酸鈣和微晶纖維素的共加工組合物以及至少ー種其他組分，所述共加工組合物中微晶纖維素碳酸鈣的重量比為70:30至85:15，所述至少一種其他組分選自活性物質(zhì)、潤滑剤、崩解劑、助流劑、稀釋劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、填料和粘結(jié)劑；和b)研磨所述壓實(shí)物以形成細(xì)粒。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述研磨在可有效提供中值粒度為約50至約1500微米的細(xì)粒的條件下進(jìn)行研磨。20.一種制備固體劑型的方法，所述方法包括壓實(shí)權(quán)利要求14所述的組合物。21.ー種顆?；蚱瑒┲苿浒瑱?quán)利要求I所述的共加工組合物和至少ー種活性物質(zhì)。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的顆粒或片劑制劑，其另外包含至少ー種潤滑剤。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的顆?；蚱瑒┲苿?，其另外包含至少ー種崩解劑。24.—種固體劑型，其包含權(quán)利要求14所述的組合物、至少ー種活性物質(zhì)和任選地至少ー種其它賦形劑，所述制劑呈壓實(shí)片劑的形式。全文摘要本發(fā)明公開了含有微晶纖維素和碳酸鈣(其中微晶纖維素與碳酸鈣的重量比較高)的共加工組合物，其可作為賦形劑用于制備含有活性藥物成分的固體劑型，尤其是包括多重壓實(shí)步驟的方法制備的固體劑型。此類組合物可例如通過制備微晶纖維素和碳酸鈣的含水漿料且干燥此類漿料以產(chǎn)生微粒產(chǎn)品來獲得。與具有較低微晶纖維素:碳酸鈣重量比的共加工產(chǎn)物相比或與兩種賦形劑的干燥物理共混物相比，此類共加工產(chǎn)物表現(xiàn)出改善的可再壓實(shí)性。文檔編號A61K47/06GK102665764SQ201080058241公開日2012年9月12日申請日期2010年12月8日優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日發(fā)明者B·萊克勒克,G·湯倫斯,T·魯斯卡申請人:Fmc有限公司