專利名稱：促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能在創(chuàng)面上形成一層包含藥學(xué)有效量的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合組合物，該組合物的制造方法，和其使用方法。
背景技術(shù)：
創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑，具體說，短鏈肽或中等鏈長的肽是本領(lǐng)域已知的。以下提供幾個例子。美國專利5，015，629披露了加速創(chuàng)傷組織上皮再形成的方法，向創(chuàng)傷施加八肽血管緊張素II能有效地加速創(chuàng)傷愈合。皮下注射甲狀旁腺素(1-34)或其氨基末端片段可促進(jìn)絕經(jīng)后婦女破裂脊椎骨的愈合(R M Neer等.“甲狀旁腺素(1_34)對骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后婦女骨折和骨礦物質(zhì)密度的影口向(Effect of Parathyroid Hormone(1-34)on Fractures and Bone Mineral Densityin Postmenopausal Women with Osteoporosis) ”，NEJM 344 19 (2001) 1434-1441) 美國專利7，452，864公開了一種局部用于促進(jìn)上皮細(xì)胞再生的藥物組合物，包含至少25個氨基酸的新型創(chuàng)傷愈合肽以及包含其中可分散所述肽的半乳糖脂的形成雙層脂質(zhì)的載體。WO 2008/084253A1揭示了一種含有半乳糖脂材料和另一種活性成分用于創(chuàng)傷治療的藥物組合物。WO 01/87344A1揭不了一種包含一種或多種藥學(xué)或美容學(xué)活性劑、一種或多種基于低聚或多聚有機二硅氧烷的有機硅化合物和一種或多種磷脂的藥學(xué)或美容學(xué)組合物。當(dāng)將其施加到植物上皮時，WO 01/87344A1的組合物可在短時間內(nèi)直接滲入用其治療的植物外層而不能被擦掉，因為它已被迅速地吸收入植物內(nèi)部。這種組合物可用于人和動物局部使用，其中的有機硅化合物在大氣壓下的沸點為15-150°C。然而，給予創(chuàng)傷，特別是皮膚創(chuàng)傷的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑仍存在問題。發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供一種用于哺乳動物包括人的創(chuàng)傷的給予創(chuàng)傷愈合促進(jìn)齊U，具體說是短鏈或中等鏈長的肽的組合物，其中，所述肽是溶解形式，易于施加到創(chuàng)傷上以在創(chuàng)傷上形成粘附層。本發(fā)明另一目的是提供不會刺激創(chuàng)傷的這類組合物。本發(fā)明還有一個目的是提供施加于皮膚后不會引起腫脹的這類組合物。本發(fā)明還有一個目的是提供施加于皮膚后不會產(chǎn)生燒灼感的這類組合物?？蓮拈喿x以下本發(fā)明的概述、實施例所描述的優(yōu)選實施方式、某些優(yōu)選實施方式的


以及權(quán)利要求書附件明白本發(fā)明的其他目的。發(fā)明概述本發(fā)明披露的上述類型組合物包含極性脂質(zhì)、揮發(fā)性硅油、低級醇和創(chuàng)傷愈合促 進(jìn)劑或基本上由它們組成，具體說創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是可溶于該組合物中的短肽和中等鏈長的肽。本發(fā)明的組合物由單一相組成。該組合物的粘度低而允許通過噴霧給予創(chuàng)傷。噴霧時，本發(fā)明的組合物通過其中的溶劑蒸發(fā)或相對于醇的蒸發(fā)能在創(chuàng)傷上面形成粘附層并部分被創(chuàng)傷組織吸收。本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是一種肽，具體說是短肽和中等鏈長的肽，更優(yōu)選6-120個氨基酸長度的肽，最優(yōu)選8-45個氨基酸的肽。本發(fā)明的肽可以是天然產(chǎn)生的肽或合成肽。本發(fā)明的肽可以由天然氨基酸組成，或包含天然氨基酸和非天然氨基酸。本發(fā)明優(yōu)選的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑包括血管緊張素II及其創(chuàng)傷愈合片段、類似物或衍生物，人甲狀旁腺素及其創(chuàng)傷愈合片段、類似物或衍生物，和采用納入本文作參考的美國專利7，452，864中公開的抗菌肽(cathelicidin)LL37及其創(chuàng)傷愈合片段、類似物或衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方面內(nèi)容，本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是納入本文作參考的美國專利7，427，589公開的促炎細(xì)胞因子的抑制劑。本發(fā)明阻斷的優(yōu)選促炎細(xì)胞因子具體選自腫瘤壞死因子(TNF)、白介素I (IL-I)、白介素6 (IL-6)、白介素8 (IL-8)、白介素12 (IL-12)、白介素15 (IL-15)、白介素17(IL-17)、白介素18 (IL-I)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-I (MCP-I)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白I (MIP-I)、RANTES (調(diào)節(jié)活性，正常T-細(xì)胞表達(dá)和推測分泌的)、表皮細(xì)胞衍生的中性白細(xì)胞吸引劑-78(ENA-78)、制瘤素-M(OSM)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血小板衍生的生長因子(TOGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF);特別優(yōu)選TNF (也稱為TNF- α )和IL-1 (包括IL-1 α和IL-1 β。本發(fā)明優(yōu)選的促炎細(xì)胞因子抑制劑是(a)特異性TNF阻斷劑，如單克隆抗體，例如英夫利昔單抗、CDP-571 (Humicader )、D2E7和CDP-870 ;可溶性細(xì)胞因子受體，如依那西普(etanerc印t)、來那西普(Ienerc^pt)、PEG化TNF-1型受體、TBP-I ；TNF-受體拮抗劑；反義寡核苷酸，如ISIS-104838 ； (b)非特異性TNF阻斷物質(zhì)，如(bl)MMP抑制劑(即基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或TACE-抑制劑)，如TNF-α轉(zhuǎn)換酶抑制劑；四環(huán)素類，如多西霉素、賴甲環(huán)素、氧代四環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素和合成的四環(huán)素衍生物，如CMT，即化學(xué)修飾的四環(huán)素；普林司他(AG3340)、巴馬司他、馬馬司他；B-R7785、TIMP-U TIMP-2和 ΜΡ-1 (腺病毒遞送的 ΜΡ-1)及 ΜΡ-2(腺病毒遞送的 ΜΡ-2) ； (b2)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；(b3)沙利度胺衍生物，如SelCID(即選擇性細(xì)胞因子抑制劑)、CC-1088、CDC-501、CDC-801和利諾胺(Roquininex ) ； (b4)拉扎
洛依，如非糖皮質(zhì)激素21-氨基類固體醇，如U-74389G(16-去甲基替拉扎特)和U-74500 ；(b4)前列腺素；伊洛前列腺素(前列腺環(huán)素)；(b5)環(huán)孢霉素；(b6)己酮可可堿衍生物；(b7)異羥肟酸衍生物；(b8)呢吡林；(b9)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制劑，如CC-1088、Ro 20-1724、咯利普蘭、氨吡酮、匹莫苯、維納林酮、SB 207499 (Ariflo ) ； (blO)黑素皮質(zhì)素(melancortin)激動劑，如HP-228 ； (c)其他TNF阻斷物質(zhì)，如(cl)乳鐵蛋白及其衍生肽(參見納入本文作參考的美國專利7，253，143B1) ;(c2)CT3、ITF-2357、PD-168787、CLX-I100、M-PGA、NCS-700、PMS-601、RDP-58、TNF-484A、PCM-4、CBP-IOlI、SR-31747、AGT-I、索利司他、CH-3697、NR58-3. 14. 3、RIP-3、Sch_23863、Yissum 方案 11649 號藥物，Pharma 方案6181、6019和4657、SH-636號藥物；(d)特異性IL-Ia和IL-I β阻斷物質(zhì)，如單克隆抗體、可溶性細(xì)胞因子的受體、IL-I型和II型受體(誘餌RII)拮抗劑；IL-Ira(Orthogen ，Orthokir )，反義寡核苷酸；(e)非特異性IL-Ia和IL-I β阻斷物質(zhì)，如(el)MMP抑制劑(即基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)；(e2)四環(huán)素類，如多西霉素、曲伐沙星、賴甲環(huán)素、氧代四環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素和合成的四環(huán)素衍生物，如CMT，即化學(xué)修飾的四環(huán)素；(e3)普林司他(AG3340)、巴馬司他、馬馬司他、KB-R7785、TIMP-U ΜΡ-2、adHMP-l、adTIMP-2 ； (e4)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；(e5)前列腺素類；伊洛前列腺素(前列腺環(huán)素)；(e7)己酮可可堿衍生物；(e8)異羥肟酸衍生物；(e9)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制劑、CC-1088、Ro 20-1724、咯利普蘭、氨吡酮、匹莫苯、維納林酮、SB 207499 ； (f)特異性IL-6阻斷物質(zhì)，如(fl)單克隆抗體；(f2)可溶性細(xì)胞因子受體；(f3)受體拮抗劑；(f4)反義寡核苷酸；(g)非特異性IL-6阻斷物質(zhì)，如(gl)MMP抑制劑(即基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)，如四環(huán)素類，例如多西霉素、賴甲環(huán)素、氧代四環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素和合成的四環(huán)素衍生物，如CMT，即化學(xué)修飾的四環(huán)素；普林司他 (AG3340)、巴馬司他、馬馬司他、KB-R7785、HMP-l、HMP-2、acmMP-l、a(mMP-2 ； (g2)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；(g3)己酮可可堿衍生物；(g4)環(huán)孢霉素；(g5)己酮可可堿衍生物；(g6)異羥肟酸衍生物；(g7)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制劑、CC-1088、Ro 20-1724、咯利普蘭、氨吡酮、匹莫苯、維納林酮、SB 207499 ； (g8)黑色素和黑色素皮質(zhì)激素激動劑、HP-228 ； (h)非特異性IL-8阻斷物質(zhì)，如單克隆抗體、可溶性細(xì)胞因子受體、受體拮抗劑、反義寡核苷酸；(i)非特異性IL-8阻斷物質(zhì)，如(il)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；( 2)沙利度胺衍生物，如SelCID(即選擇性細(xì)胞因子抑制劑)，如CC-1088、CDC-501、CDC-801 和利諾胺(Roquininex ) ； (i3)拉扎洛依；(i4)環(huán)孢霉素 A ； ( 5)己酮可可堿衍生物。本發(fā)明也采用納入本文作參考的美國專利7，253，143公開的基于人乳鐵蛋白的肽。按照本發(fā)明第二優(yōu)選方面，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是人纖溶酶原，包括其變體和/或另一血漿組分，如肝素，包括肝素的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)片段。按照本發(fā)明第三優(yōu)選方面，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是激肽拮抗劑，具體說，是緩激肽拮抗劑或血管舒張素拮抗劑，這類激肽拮抗劑選自Η0Ε140、NPC17751、NPC349、CPO127,NPC-1776、WIN 64338、des-Arg9-緩激肽、deS-Arg9-D-精氨酸-緩激肽和納入本文作參考的美國專利6，221，845公開的Sar4-Cles-Arg9-緩激肽。按照本發(fā)明第四優(yōu)選方面，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是鏈球菌M蛋白、纖維蛋白素原與β 2整聯(lián)蛋白之間相互作用的抑制劑,如四肽Gly-Pro-Arg-Pro。按照本發(fā)明第五優(yōu)選方面，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是以下一組物質(zhì)的成員美國專利6，063, 757公開的治療慢性創(chuàng)傷的重組人2. 5S β -神經(jīng)生長因子，US 20030092682Α1公開的治療口腔感冒瘡、口瘡、癌創(chuàng)傷、手術(shù)創(chuàng)傷、褥瘡、足癬的多西霉素和/或頭孢克洛；EP 1300138Α2公開的治療濕疹、痤瘡、皰疹、牛皮癬、皮膚病的類黃酮和任選的肉桂酸衍生物；美國專利7，049，294公開的治療慢性皮膚潰瘍，如糖尿病潰瘍的凝血酶衍生物；US20090069307A1公開的治療皮膚道病損的吡啶類化合物；美國專利7，247，620公開的治療皮膚創(chuàng)傷、皮膚潰瘍、褥瘡、特應(yīng)性皮炎的載體編碼的肝細(xì)胞生長因子；US 20020065286A1公開的治療非糖尿病慢性創(chuàng)傷和急性創(chuàng)傷的環(huán)鳥苷3’，5’ -單磷酸5型磷酸二脂酶抑制劑；美國專利6，455，565公開的治療唇皰疹、感冒瘡、光照性皮炎、熱灼傷、褥瘡的組胺；美國專利6，682，732公開的治療皮膚病損的黃嘌呤氧化還原酶；EP 1013280A1公開的治療潰瘍，包括褥瘡的纖毛親神經(jīng)因子；US 20060166885A1公開的治療褥瘡的紅細(xì)胞生成素；US20080188546A1公開的治療褥瘡的N-乙酰羥基脯氨酸；US 20090192088A1公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的血管內(nèi)皮生長因子2多肽或其活性片段；US 20090215884A1公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的一種巨大戟醇；US 20060286157A1公開的治療創(chuàng)傷。如糖尿病潰瘍的從骨中分離或重組方法產(chǎn)生的含生長因子，如骨形態(tài)發(fā)生生長因子，包括BMP-2、PMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-7、TGF-β UTGF-β 2、TGF-P 3、FGF-2中的二種或多種的蛋白質(zhì)混合物；US 20080241210A1公開的治療急性創(chuàng)傷，如撕裂傷、擦傷、血腫和皮膚病的人蛋白質(zhì)1556A ;美國專利6，495，532公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的溶血磷脂酸；EP 1658855A2公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的P物質(zhì)；US20090220450A1公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的抗-聯(lián)結(jié)蛋白43制劑與能有效促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的肽或蛋白，如表皮生長因子聯(lián)用方法；US 20090170910A1公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的p38細(xì)胞分裂素活化的蛋白激酶抑制劑；美國專利5，525，335公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶； US20070161625A1公開的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的吩噻嗪鐵(phenotiazinium)化合物。本發(fā)明組合物能促進(jìn)愈合的創(chuàng)傷，例如有，切割引起的淺或深的創(chuàng)傷、皮膚磨損或其他損傷；熱燒傷或皮膚燙傷，或皮膚化學(xué)灼傷引起的創(chuàng)傷，還有骨折或細(xì)菌或病毒感染或褥瘡引起的皮膚創(chuàng)傷。此外，本發(fā)明組合物能促進(jìn)愈合的皮膚創(chuàng)傷還包括刺激、炎癥、燒灼或機械損傷的皮膚。本說明書中所用的術(shù)語“皮膚創(chuàng)傷”包括，例如細(xì)菌或病毒感染或過熱引起的大水皰。術(shù)語“皮膚創(chuàng)傷”還包括濕疹、皮炎和牛皮癬引起的皮膚病。按照本發(fā)明第六優(yōu)選方面，所述創(chuàng)傷愈合劑是能有效治療濕疹和/或皮炎和/或牛皮癬的創(chuàng)傷愈合劑，如杜松焦油、樟腦、薄荷醇、苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、地布卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸二甲異喹、鹽酸達(dá)克羅寧、利多卡因、間甲酚、鹽酸利多卡因、鹽酸丙馬卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦間甲酚、苯酚、苯酚鈉、間苯二酚、鹽酸苯海拉明；皮質(zhì)類固醇，如氫化可的松和乙酸氫化可的松，及它們的組合。其他有用的皮質(zhì)類固醇是四氫皮質(zhì)醇、潑尼松、去氫氫化可的松、6α-甲基氫化潑尼松、氟氫可的松、11-脫氧可的松、可的松、皮質(zhì)酮、去炎松、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、醋酸脫氧皮質(zhì)酮、三甲醋酸脫氧皮質(zhì)酮、醋酸氟氫可的松、氟甲基氫化潑尼松、甲基強的松、甲基氫化潑尼松、醋酸對氟米松。本發(fā)明的依據(jù)是，發(fā)現(xiàn)特定類型的溶劑、揮發(fā)性硅油、任選與低級脂肪醇聯(lián)用，可用于形成含極性脂質(zhì)的組合物，特別適合在其中摻入短肽或中等鏈長的肽。將本發(fā)明的組合物施加到創(chuàng)傷表面形成的不穩(wěn)定極性脂質(zhì)層，通過揮發(fā)性硅油、低級脂肪醇(如果存在)的迅速蒸發(fā)，留下基本上由含創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的極性脂質(zhì)組成的穩(wěn)定的極性油脂層。本發(fā)明組合物的粘度低似乎是由于極性脂質(zhì)不能形成溶致液晶，例如高粘度的層狀、六角和各種立方相。本發(fā)明的組合物甚至當(dāng)其中的極性脂質(zhì)含量高達(dá)20重量％時仍澄清和粘度低。相反，與本發(fā)明組合物相對應(yīng)的用相應(yīng)含量的水代替硅油的極性脂質(zhì)組合物，在膜脂濃度低時呈現(xiàn)為略為粘稠的分散液，或在最高的膜脂質(zhì)受試濃度，膜脂重量占該組合物20%時呈現(xiàn)為稠厚凝膠。后一種組合物粘度高因而不允許噴涂給藥。采用揮發(fā)性硅油代替水作稀釋劑有可能摻入令人驚訝的高含量極性脂質(zhì)，同時對粘度的影響只是微不足道。
本領(lǐng)域知曉可用于本發(fā)明的藥用級硅油。這種硅油可以是環(huán)硅氧烷，即環(huán)甲硅油或短的直鏈硅氧烷，即二甲基硅油。特別有用的硅油包括十甲基環(huán)五硅氧烷[道康寧 345液(Dow Corning 345Fluid)]和十二甲基環(huán)六娃氧燒(道康寧 246液(Dow Corning 246Fluid))。雖然優(yōu)選五硅氧烷和六硅氧烷，但四_、七-和八硅氧烷也有潛在用途。本發(fā)明所用的硅油是純化形式或混和形式。除了化學(xué)性質(zhì)不活潑外，本發(fā)明所用的硅油還取決于其揮發(fā)性能。盡管本發(fā)明所用的硅油沸點高，在180°C以上，特別是在200°C以上，但本發(fā)明的硅油容易蒸發(fā)。這是由于這類化合物的低蒸發(fā)熱。在本發(fā)明中，尤其有用的是在25°C的蒸發(fā)熱(kj/kg)為約100-300kJ/kg的硅油，更優(yōu)選約120-200kJ/kg，甚至更優(yōu)選25°C的蒸發(fā)熱為約140_180kJ/kg的娃油。用本發(fā)明的硅油提供的本發(fā)明組合物至少具有以下優(yōu)點i)能夠摻入高含量的極性脂質(zhì)材料， )形成熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液，iii)形成的溶液粘度低使其適合噴霧、浸潰、涂覆或滴注。本發(fā)明的低級脂肪醇是C2-C4醇或混和醇，具體用的醇選自C2-C4醇或叔丁醇。特別優(yōu)選乙醇。按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，所述C2-C4包括1，2-丙二醇和/或甘油，它們的具體含量占組合物重量最高達(dá)5 %或15%。本發(fā)明的極性脂質(zhì)優(yōu)選膜脂，如磷脂、糖脂、鞘脂或它們的混合物。特別優(yōu)選的磷脂是磷脂酰膽堿。其他優(yōu)選的磷脂有磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。特別優(yōu)選的糖脂是半乳糖脂。一種優(yōu)選的半乳糖脂是二半乳糖基-1，2- 二?；视停蛩c其他半乳糖脂和/或磷脂和/或鞘脂的混和物。本發(fā)明采用的技術(shù)上大規(guī)模生產(chǎn)的商品化極性脂質(zhì)可能含有大量非極性脂質(zhì)，非極性脂質(zhì)的重量可最高達(dá)約50或60%。因此，根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選方面，本發(fā)明組合物的極性脂質(zhì)組分包含的非極性脂質(zhì)含量可最高達(dá)30重量％或更高，例如最高達(dá)50重量％或60重量％，甚至最高達(dá)75重量％。優(yōu)選的非極性脂質(zhì)包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯及其混合物。作為本發(fā)明極性脂質(zhì)的一種組分，可以容忍的非極性脂質(zhì)中，與甘油三酯相 應(yīng)含量相比，甘油一酯和甘油二酯含量較高，尤其是甘油一酯。本發(fā)明的非極性脂質(zhì)也可包括脂肪酸及其鹽、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、脂肪醇、脂肪胺和它們的混合物。用低級脂肪醇，如無水乙醇溶解本發(fā)明的極性油脂，特別有利的是采用鏈熔溫度低的脂質(zhì)。所述鏈熔溫度，是在過量水中膜脂的?；溄?jīng)過相轉(zhuǎn)變從類似固體的狀態(tài)變?yōu)槿廴趹B(tài)或類似液體的狀態(tài)的溫度。膜脂材料，例如，類脂S75、類脂S45、類磷脂50 (Phospholipon 50)、類脂SlOO和D0PC，它們所有的鏈熔溫度均在(TC以下，因此易溶于無水乙醇，濃度可最高達(dá)50重量％，甚至更高。為了制備本發(fā)明的載脂組合物，可將極性脂質(zhì)，尤其是膜脂混合物，如卵磷脂或分餾燕麥油溶于低級脂肪醇，然后用本發(fā)明的揮發(fā)性硅油稀釋產(chǎn)生低粘稠的可噴霧的均勻液體。分餾燕麥油獲自粗燕麥油，富含極性脂質(zhì)。其通常包含約50重量％的非極性脂質(zhì)，如三?；视秃投；视?，和約50重量％的極性脂質(zhì)，如磷脂和糖脂。一般，分餾燕麥油中的二半乳糖二?；视偷暮考s為20重量％。例如，在WO 99/44585A1中公開了合適的分餾燕麥油。
類似于磷脂酰乙醇胺的脂質(zhì)，具體是二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)也可用作本發(fā)明極性脂質(zhì)組分，或者與其他極性脂質(zhì)混和。在水中，DOPE的鏈熔溫度約為-16°C，可在無水乙醇中溶解至50重量％，升高溫度(> 60°C )溶解得更多。用揮發(fā)性硅油，如DC345稀釋這種溶液可產(chǎn)生澄清的低粘度液體。雖然可容忍少量的水，如I重量％或2重量％甚至最高達(dá)約5重量％的水，但本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物宜基本上無水，具體說，水含量低于5重量％，優(yōu)選低于2重量％或I重量％,甚至低于O. 5重量％,或低于O. 2重量％。按照一優(yōu)選方面，本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物包含約10-30重量％的膜脂，約10-30重量％的乙醇，約O. 01-5重量％的創(chuàng)傷愈合劑，其余是揮發(fā)性硅油，前提條件是揮發(fā)性娃油含量為40重量％或更高。按照本發(fā)明公開的藥物運載組合物的另一優(yōu)選方面，本發(fā)明的運載組合物不含本 發(fā)明的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑，但適合摻入這種試劑。所述運載組合物包含約30-90重量％的硅油，約5-45重量％的極性脂質(zhì),約5-45重量％的C2-C4醇,具體是乙醇,任選地5重量％或更低的水。按照本發(fā)明公開的另一優(yōu)選方面，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑運載組合物基本上由圖3的相位圖中區(qū)域F所示重量百分比例的極性脂質(zhì)、揮發(fā)性硅油和乙醇組成，任選地包含5重量％或更低的水。設(shè)計的本發(fā)明組合物能以所需方式控制水分喪失，即大大減少原本無限制或幾乎無限制的水分喪失，例如，每單位時間減少50%或更高的水分喪失。控制水分喪失對創(chuàng)傷愈合是一種至關(guān)重要的因素。控制水分喪失可加強本發(fā)明組合物給予創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的治療效果?，F(xiàn)在可通過參見一些帶有插圖的實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。

圖I.說明實施例I組合物的三元相位圖。圖2.是可施加于皮膚淺層創(chuàng)傷含本發(fā)明組合物的醫(yī)用貼片的代表性截面圖。圖3.是本發(fā)明脂質(zhì)形成組合物的另一種三元相位圖，包括創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的運載組合物和含創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的組合物。圖4.本發(fā)明創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑運載組合物如何控制經(jīng)表皮水分喪失的圖解說明。優(yōu)選實施方式的描述材料表I.配方實驗用的硅油和脂質(zhì)
簡寫名供貨商，商標(biāo)名化學(xué)名稱CAS編號批號
DC 345 道康寧 345液十甲基環(huán)五硅氧焼，541-02-65627357
DC 245 道康寧 245液十甲基環(huán)五硅氧燒，541-02-65480964
DC 246 道康寧 246液十二甲基環(huán)六硅氧烷540-97-65264620
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)層形成創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物，其包含揮發(fā)性硅油、極性脂質(zhì)、C2-C4脂肪醇、創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述組合物基本上由揮發(fā)性硅油、極性脂質(zhì)、任選的C2-C4脂肪醇、創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑組成。
3.如權(quán)利要求I或2所述的組合物，其特征在于，所述極性脂質(zhì)包括膜脂，或就是膜脂。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述膜脂選自磷脂、糖脂、鞘脂和它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1-4所述的組合物，其特征在于，所述C2-C4脂肪醇是乙醇。
6.如權(quán)利要求1-5所述的組合物，其特征在于，所述低級脂肪醇是或包括占醇最高達(dá)10重量％的1,2-丙二醇和甘油。
7.如權(quán)利要求1-6任何一項所述的組合物，其特征在于，還包含低于5重量％的水，特別是低于1重量％的水。
8.如權(quán)利要求1-7任何一項所述的組合物，其特征在于，所述硅油是硅氧烷，具體是十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷或它們的混合物。
9.如權(quán)利要求1-8任何一項所述的組合物，其特征在于，所述硅油的沸點在180°C以上，特別是在200°C以上。
10.如權(quán)利要求1-8任何一項所述的組合物，其特征在于，所述硅油在25°C的蒸發(fā)熱(kj/kg)約為 100-300kJ/kg，具體說為 120-200kJ/kg，最具體說為 140_180kJ/kg。
11.如權(quán)利要求ι- ο任何一項所述的組合物，其特征在于，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是肽。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述肽是短肽或中等鏈長的肽，具體是6-120個氨基酸的肽，特別是8-45個氨基酸的肽。
13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述肽選自血管緊張素II及血管緊張素II的創(chuàng)傷愈合片段、類似物或衍生物，人甲狀旁腺素及人甲狀旁腺素的創(chuàng)傷愈合片段、類似物或衍生物，抗菌多肽LL37及抗菌多肽LL37的創(chuàng)傷愈合片段、類似物或衍生物，DPK-060。
14.一種在創(chuàng)傷上形成含創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的穩(wěn)定極性脂質(zhì)層的方法。該方法包括 提供如權(quán)利要求1-13任何一項所述的組合物， 將所需量的所述組合物施加到創(chuàng)傷上，形成含有硅油和任選的C2-C4脂肪醇的脂質(zhì)層；通過在所述創(chuàng)傷表面的溫度下讓硅油和如果存在的C2-C4脂肪醇蒸發(fā)，在創(chuàng)傷上形成穩(wěn)定的極性脂質(zhì)層。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述施加是通過噴霧施加。
16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其特征在于，通過選擇組合物的施加量可獲得厚度I μ m-500 μ m的穩(wěn)定極性脂質(zhì)層。
17.一種制備創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物的方法，包括 提供藥學(xué)有效量的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑； 將該創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑溶于C2-C4脂肪醇，形成含創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑的醇溶液； 混和該醇溶液與極性脂質(zhì)和硅油，形成所述的創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，在20°C-50°C溫度下通過超聲促進(jìn)所述混和。
19.如權(quán)利要求17或18所述的方法，其特征在于，所述硅油的沸點在180°C以上，特別是在200°C以上。
20.如權(quán)利要求17-19任何一項所述的方法，其特征在于，所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑是短肽或中等鏈長的肽。
21.一種浸潤了權(quán)利要求1-13任何一項所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物的創(chuàng)傷敷料。
22.如權(quán)利要求21所述的創(chuàng)傷敷料，其特征在于，包括浸潤了所述創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物的貼片和背襯，所述背襯多孔以允許硅油蒸氣和醇蒸氣透過。
23.如權(quán)利要求21或22所述的創(chuàng)傷敷料，其特征在于，用氣密性聚合物包覆材料密封。
24.如權(quán)利要求1-13任何一項所述的組合物促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的應(yīng)用。
25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述創(chuàng)傷是皮膚切口或磨損造成的創(chuàng)傷。
26.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述創(chuàng)傷是皮膚熱灼傷或燙傷。
27.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述創(chuàng)傷是皮膚化學(xué)燒傷。
28.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述創(chuàng)傷是細(xì)菌或病毒感染造成的皮膚創(chuàng)傷。
全文摘要
本發(fā)明提供一種脂質(zhì)層形成創(chuàng)傷愈合促進(jìn)組合物，其包含揮發(fā)性硅油、極性脂質(zhì)、C2-C4脂肪醇和創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑，具體說，是小的至中等大小的天然肽或合成肽。還提供在創(chuàng)傷上形成這種脂質(zhì)層的方法，和提供這種組合物的醫(yī)用貼片。
文檔編號A61K9/08GK102665765SQ201080049902
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者A·卡爾松, J·霍爾姆貝克 申請人:立普妥公司