專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療乙酰膽堿受體相關(guān)疾病的稠合吖嗪衍生物的制作方法
用于治療乙酰膽堿受體相關(guān)疾病的稠合吖嗪衍生物本發(fā)明涉及雜環(huán)衍生物，涉及包含這些化合物的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛?，特別涉及它們?cè)跓焿A乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病或障礙，如精神分裂癥或阿爾茨海默氏病的治療或預(yù)防中的用途。乙酰膽堿受體(AChRs)可分成兩個(gè)不同的蛋白質(zhì)家族促代謝毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChRs)和促離子型煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)。這兩種受體都被內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)活化。毒蕈堿型乙酰膽堿受體(MAChRs)是G-蛋白偶聯(lián)蛋白。煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)是配體門(mén)控離子通道家族的成員。在活化時(shí)，離子經(jīng)過(guò)煙堿離子通道的傳導(dǎo)率提高。煙堿α 7受體通道是同聚五聚物并在周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)中都表達(dá)。煙堿α 7受體通道在各種腦區(qū)域中表達(dá)并因此參與CNS中的許多重要的生物過(guò)程，包括學(xué)習(xí)和記憶。結(jié)合到煙堿乙酰膽堿受體上的化合物因此可用于治療涉及降低的膽堿能功能的 一系列障礙，如阿爾茨海默氏病、認(rèn)知或注意障礙、焦慮、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、痛覺(jué)缺失、Tourette’s綜合征、帕金森氏病和免疫失調(diào)。關(guān)于煙堿乙酰膽堿受體和它們的治療用途的最近綜述，參見(jiàn) D’hoedt 和 Bertrand 在 Expert Opin. Ther. Targets (2009)，13 (4)，395-411中；Cincotta, S. L.等人在 Current Opin. Invest. Drugs (2008), 9,47-56 中和 Hashimoto等人在 Current Med. Chem.，(2005)，5 (3)，171-184 中。包含橋連多環(huán)胺的煙堿乙酰膽堿受體配體是本領(lǐng)域中已知的。例如，W001/60821涉及可用于治療涉及降低的膽堿能功能的一系列障礙，如精神病和智力缺陷障礙的聯(lián)芳基羧酰胺。W02004/022556涉及被指示為是α 7煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑并可用于治療精神障礙、神經(jīng)退行性疾病和其它智力缺陷障礙的氮雜-雙環(huán)烷基醚。W003/062235涉及能夠調(diào)節(jié)乙酰膽堿受體的硫橋芳基化合物和它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)障礙的治療中的用途。W02008/033764涉及可用于治療受HPA軸活性的調(diào)節(jié)影響的障礙或疾病，如抑郁和應(yīng)激相關(guān)障礙的喹唑啉酮和異喹啉酮乙酰胺衍生物。W02009/107236涉及被指示為是加壓素Vlb拮抗劑的吡啶并嘧啶-4-酮衍生物及其在治療中的用途。第一方面，本發(fā)明涉及式I的雜環(huán)衍生物或其可藥用鹽或溶劑合物
權(quán)利要求
1.式1的雜環(huán)衍生物或其可藥用鹽或溶劑合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的雜環(huán)衍生物，其中R1是H、甲基、乙基、丙基或異丙基，任選被羥基或甲氧基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的雜環(huán)衍生物，其中R1是H或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R2是H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R2是任選被一個(gè)或兩個(gè)選自氯、氟、甲基、甲氧基和氰1基的取代基取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R2是任選被甲基或鹵素取代的吡啶基、噻唑基或呋喃基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中
8.根據(jù)權(quán)利要求7的雜環(huán)衍生物，其中
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R7是
10.根據(jù)權(quán)利要求9的雜環(huán)衍生物，其中a為2，b為2且c為I。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R7是
12.雜環(huán)衍生物，其選自
13.包含與一種或多種可藥用賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物的藥物組合物。
14.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的雜環(huán)衍生物，用于治療或預(yù)防精神分裂癥或阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的雜環(huán)衍生物其中變量如說(shuō)明書(shū)中所定義，或涉及其可藥用鹽或溶劑合物。本發(fā)明還涉及包含所述雜環(huán)衍生物的藥物組合物和它們?cè)谥委熤校缭跓焿A乙酰膽堿受體介導(dǎo)的障礙，如精神分裂癥或阿爾茨海默氏病的治療或預(yù)防中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102666540SQ201080046550
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者F·杰里米亞, J·K·F·麥克利恩, P·D·拉特克利夫, T·R·克拉森 申請(qǐng)人:Msd歐斯股份有限公司