專利名稱：磷脂酰膽堿的經(jīng)皮組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮給藥的組合物，所述組合物使磷脂酰膽堿能夠穩(wěn)定于水成液中并且使磷脂酰膽堿在皮膚中高度吸收。
背景技術(shù)：
皮下的脂肪累積與脂肪細(xì)胞受損的功能有關(guān)；脂肪細(xì)胞包含游離脂肪酸和甘油三酯形式的脂肪。已經(jīng)在脂肪細(xì)胞中形成并累積的甘油三酯，通過酶降解還會再次分解為脂肪酸、甘油和/或甘油酯。然而，當(dāng)由于多種原因(例如不良的激素功能、過于充裕的飲食、 失活和老化)脂肪形成和脂肪分解之間的顯著不平衡存在于體內(nèi)時，甘油三酯在脂肪細(xì)胞中累積，導(dǎo)致皮下的脂肪累積。因此，產(chǎn)生過重和治療劑/化妝品問題。一種方法，其中除去皮下脂肪累積的組合物被直接注射在皮下，已經(jīng)被應(yīng)用于治療皮下脂肪累積或伴有過度脂肪層的肥胖。由Lipostabil (Sanofi-Aventis)代表的磷脂酰膽堿制劑被用于所述目的(專利文獻(xiàn)2和幻。然而，該方法已經(jīng)產(chǎn)生了關(guān)于安全以及手術(shù)期間疼痛的問題，并且該方法可以說是高風(fēng)險(xiǎn)的方法。此外，在用于此方法的制劑的制備過程中，磷脂酰膽堿與增溶劑(膽汁酸)一起溶解在有機(jī)溶劑中，并且在離心和干燥后，它分散在水中從而提供高壓下的脂質(zhì)體。因此，該過程需要復(fù)雜并且先進(jìn)的技術(shù)以及大的花費(fèi)。此外，經(jīng)皮給藥所述組合物也需要物理輔助操作諸如離子電滲療法。另一方面，磷脂酰膽堿廣泛地用作用于藥物產(chǎn)品或化妝品的乳化劑。然而，在所述情況中暫時穩(wěn)定性也是重要的問題(專利文獻(xiàn)1)。此外，從美麗以及伴有過度脂肪層的肥胖的角度對重量減輕有增長的需求，而磷脂酰膽堿衍生物也被用于此目的。然而，還未發(fā)現(xiàn)允許自給藥的用于經(jīng)皮給藥的磷脂酰膽堿制劑。引用列表專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 JP-A-2001-151624專利文獻(xiàn)2 JP-A-2007-509085專利文獻(xiàn)3 JP-A-2007-515439發(fā)明概述本發(fā)明待解決的問題本發(fā)明的目的是制備高純度磷脂酰膽堿經(jīng)皮制劑。磷脂酰膽堿的實(shí)例包括卵黃-或來源于大豆的磷脂酰膽堿，氫化磷脂酰膽堿，以及溶血磷脂酰膽堿。當(dāng)以高濃度或長期作為經(jīng)皮制劑給藥磷脂酰膽堿時，考慮到皮膚安全等，選擇包含最少雜質(zhì)的天然產(chǎn)物來源的高純度磷脂酰膽堿。然而，高純度磷脂酰膽堿的脂肪酸具有高的碘值并且認(rèn)為易被氧化等。因此，如何保證高純度磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性和經(jīng)皮吸收性已經(jīng)是待解決的重要問題。問題的解決方案為保證高純度磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性，本發(fā)明人已經(jīng)對磷脂酰膽堿的均相溶液的制備進(jìn)行了研究。首先，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)選擇多元醇作為磷脂酰膽堿的增溶劑允許磷脂酰膽堿的均相溶液。即，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用例如作為多元醇的丙二醇和甘油的混合物，使得磷脂酰膽堿的均相溶液的制備成為可能；并且所述均相溶液可以在40°C或以下的溫度制備以致不需要加熱。作為對穩(wěn)定磷脂酰膽堿深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)L-肉堿(其是見于活體內(nèi)的物質(zhì)并且像磷脂酰膽堿那樣參與脂質(zhì)代謝并且像磷脂酰膽堿那樣在分子中具有兩性離子對)的水溶液均勻地分散在磷脂酰膽堿和丙二醇/甘油的混合物中時，磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性可以在不使用抗氧化劑或表面活性劑的條件下顯著改善，并且與此同時，磷脂酰膽堿的經(jīng)皮吸收顯著改善。關(guān)于該效果的原因，發(fā)明人認(rèn)為磷脂酰膽堿和肉堿的簇離子在溶液中形成，并且簇離子的影響導(dǎo)致提供以上效果。因此，作為深入研究的結(jié)果，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大約IOOnm或以下的膠粒的較小的平均直徑使得磷脂酰膽堿的經(jīng)皮吸收更好。本發(fā)明的組合物僅由親水溶劑和親水溶質(zhì)制備，并且不使用油性組分或表面活性齊U。因此，所得的組合物親于皮膚并且可適應(yīng)于皮膚。此外，制備所述組合物的方法非常簡單，因?yàn)閮H通過低溫下單一的混合步驟就可以完成制備。此外，預(yù)期磷脂酰膽堿和L-肉堿混合物對于重量減輕可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。基于以上發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人已經(jīng)完成了本發(fā)明。本發(fā)明的概述描述如下。(1) 一種經(jīng)皮組合物，其包含磷脂酰膽堿、肉堿、多元醇和水。(2)根據(jù)(1)的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿是選自由以下各項(xiàng)組成的組的至少一個卵黃磷脂酰膽堿、氫化卵黃磷脂酰膽堿、卵黃溶血磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰膽堿、 氫化大豆磷脂酰膽堿和大豆溶血磷脂酰膽堿。(3)根據(jù)(1)的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿是卵黃高純度磷脂酰膽堿。(4)根據(jù)⑴至(3)的經(jīng)皮組合物，其中所述肉堿是L-肉堿。(5)根據(jù)(1)至中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述多元醇是二元醇，三元醇或其混合物。(6)根據(jù)(5)的經(jīng)皮組合物，其中所述二元醇是丙二醇。(7)根據(jù)(5)的經(jīng)皮組合物，其中所述三元醇是甘油。(8)根據(jù)(1)至( 中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述多元醇每1重量份丙二醇包含0.2至3重量份甘油。(9)根據(jù)(1)至(8)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿均勻地分散在所述組合物中。(10)根據(jù)(1)至(8)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿和所述肉堿均勻地分散在所述組合物中。(11)根據(jù)(1)至(10)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述均相分散相是膠態(tài)分散相并且顯示丁達(dá)爾現(xiàn)象(Tyndall phenomenon)。(12)根據(jù)(1)至(11)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述膠態(tài)分散相中的膠體的粒子直徑是Iym或以下。(13)根據(jù)(1)至(12)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述經(jīng)皮組合物是由親水性基質(zhì)組成的液體。
(14)根據(jù)(1)至(13)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中磷脂酰膽堿和L-肉堿的總含量是1至16w/w%。(15)根據(jù)(1)至(14)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中L-肉堿相對所述磷脂酰膽堿的含量是0. 1至5重量份肉堿每1重量份所述磷脂酰膽堿。(16)根據(jù)(1)至(15)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中L-肉堿相對所述磷脂酰膽堿的含量是1至15倍摩爾每1摩爾所述磷脂酰膽堿。(17)根據(jù)(1)至(16)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，所述經(jīng)皮組合物還包含防腐劑。(18)根據(jù)⑴至(17)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，所述經(jīng)皮組合物還包含香料 (fragrance)0(19)根據(jù)(1)至(18)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述香料是乙醇。(20)根據(jù)(1)至(19)中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述組合物的液體的性質(zhì) (pH)是 5 至 7。發(fā)明效果本發(fā)明的組合物是經(jīng)皮吸收型制劑，其中磷脂酰膽堿穩(wěn)定地作為膠粒分散在由親水性基質(zhì)組成的溶液中，并且所述制劑可以自給藥。因此，它可以合適地用作用于外部使用的經(jīng)皮制劑和用于在所需位點(diǎn)除去或減少皮下脂肪累積的化妝品。此外，因?yàn)樗鼋M合物僅由親水溶劑和親水溶質(zhì)制備并且不使用油性組分或表面活性劑，所以所述組合物的制備僅通過單一的混合步驟就可以完成，并且所得的組合物親于皮膚并且可適應(yīng)于皮膚。附圖簡述[

圖1]圖1是這樣的圖表，其顯示根據(jù)參考例2的外用組合物中的膠粒的粒子直徑，其中所述組合物不含L-肉堿。[圖2]圖2是這樣的圖表，其顯示實(shí)施例1的2號樣品的外用組合物中膠粒的粒
子直徑。實(shí)施方案描述本發(fā)明的第一方面本發(fā)明的第一方面涉及包含磷脂酰膽堿、肉堿、多元醇和水的經(jīng)皮組合物，并且涉及不包含油性基質(zhì)(親脂性基質(zhì))的經(jīng)皮組合物。所述經(jīng)皮組合物可適應(yīng)于皮膚，因?yàn)樗话托曰|(zhì)(油性組分)。本發(fā)明的經(jīng)皮組合物還是具有高透明度并且顯示明顯的丁達(dá)爾現(xiàn)象的分散相，并且如使用激光衍射粒度分布分析器(來自Siimadzu公司的SALD-2200) 測量的，平均粒子直徑(d50)是Iym或以下，如在圖2中所示。此膠態(tài)分散相系統(tǒng)是穩(wěn)定的，并且未觀察到時間依賴性聚集等。本發(fā)明的膠粒的平均粒子直徑是大約0. 05 μ m或以上，優(yōu)選地0. 5 μ m或以下。更優(yōu)選地，所述平均粒子直徑可以是0. 05至0. 4 μ m。本發(fā)明的磷脂酰膽堿可以通過從由以下各項(xiàng)組成的組中選擇至少一種來使用卵黃磷脂酰膽堿、氫化卵黃磷脂酰膽堿、卵黃溶血磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿和大豆溶血磷脂酰膽堿。優(yōu)選地，所述磷脂酰膽堿可以是卵黃高純度磷脂酰膽堿。 所述組合物中磷脂酰膽堿的濃度優(yōu)選地是0. 5至8重量％，更優(yōu)選地是1至6重量％，仍然更優(yōu)選地是1至4重量％。本發(fā)明的肉堿是指DL-肉堿、L-肉堿或乙酰-L-肉堿。優(yōu)選地，所述肉堿可以是L-肉堿。所述肉堿可以以下述任何形式使用分子內(nèi)鹽、鹽酸鹽、無機(jī)鹽諸如鈉鹽，以及有機(jī)鹽諸如草酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。添加到磷脂酰膽堿中的肉堿的量優(yōu)選地是0. 1至5重量份、更優(yōu)選地是0. 5至3
重量份肉堿每1重量份磷脂酰膽堿。根據(jù)本發(fā)明，所述磷脂酰膽堿和所述肉堿的總量優(yōu)選地是1至16重量％。關(guān)于本發(fā)明的磷脂酰膽堿的分子量，例如，卵黃高純度磷脂酰膽堿(其主要包含4 類具有不同長度脂肪酸的磷脂酰膽堿)具有大約730至790的分子量分布。因?yàn)長-肉堿的分子量是161. 2，所以所需的L-肉堿與磷脂酰膽堿的摩爾比率是大約2至大約15，假設(shè)磷脂酰膽堿的值是1。它優(yōu)選地是大約4至大約10，假設(shè)磷脂酰膽堿的值是1。通常，磷脂酰膽堿(碳數(shù)16至18)的脂肪酸傾向于通過脂肪酸的聯(lián)合形成膠束。 然而，可能的是添加L-肉堿導(dǎo)致與磷脂酰膽堿的簇離子的形成從而抑制膠束的形成。結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)形成的磷脂酰膽堿膠束逐漸細(xì)分(subdivided)并且溶液的透明度隨著時間改進(jìn)。以上結(jié)果已經(jīng)顯示由主要包含磷脂酰膽堿和肉堿的簇離子產(chǎn)生的膠粒在所述溶液中形成。本發(fā)明的多元醇的實(shí)例可以包括各具有兩個羥基的醇，諸如丙二醇、1，3_ 丁二醇和聚乙二醇；各具有3個羥基的醇，諸如甘油；糖類諸如葡萄糖、果糖、乳糖和海藻糖；及其混合物。多元醇優(yōu)選的實(shí)例可以包括具有2個羥基的醇與具有3個羥基的醇的混合物。例如，丙二醇和甘油等的混合物是優(yōu)選的。當(dāng)所述多元醇是混合物時，例如，丙二醇與甘油的混合比率優(yōu)選地是0. 2至3重量份甘油每1重量份丙二醇。更優(yōu)選地是0. 5至1. 5重量份甘油每1重量份丙二醇?？梢詫⒉煌亩嘣继砑拥奖己透视偷幕旌衔镏?。然而，在丙二醇的替代品方面，必須充分小心。例如，使用聚乙二醇400作為丙二醇的替代品容易引起多元醇溶液中的液相分離，而使用1，3_ 丁二醇作為丙二醇的替代品容易導(dǎo)致液體具有歸因于磷脂酰膽堿不溶解的白色混濁。本發(fā)明的第二方面本發(fā)明涉及用于制備包含磷脂酰膽堿的經(jīng)皮組合物的方法。即，它涉及用于制備膠體(磷脂酰膽堿和L-肉堿的簇離子)的分散液體的方法，所述方法的特征在于通過在磷脂酰膽堿的多元醇溶液中均勻地分散肉堿的水溶液獲得所述分散相。作為本發(fā)明的“多元醇”，優(yōu)選地，可以使用二元醇和三元醇的混合物。例如，可以使用例如丙二醇和甘油以及作為磷脂酰膽堿的來源于卵黃的高純度磷脂酰膽堿的混合物制備磷脂酰膽堿的多元醇溶液。磷脂酰膽堿在多元醇溶液中的濃度優(yōu)選地是1至16重量％、更優(yōu)選地是2至12
重量％。L-肉堿在本發(fā)明的“L-肉堿水溶液”中的濃度可以是0. 2至16重量％，優(yōu)選地是 0. 5至12重量％。用于添加并分散在磷脂酰膽堿的多元醇溶液中的L-肉堿水溶液優(yōu)選地被這樣添加以致L-肉堿的量是0. 1至3重量份每1重量份磷脂酰膽堿。更優(yōu)選地，L-肉堿水溶液可以這樣添加以致L-肉堿的量是0. 25至2重量份。用于本發(fā)明的L-肉堿水溶液的pH優(yōu)選地是5至8，更優(yōu)選地，所述pH可以是6至7。任何有機(jī)酸和無機(jī)酸可以用作pH調(diào)節(jié)劑。當(dāng)單獨(dú)使用無機(jī)酸時，其使用量需要減少到小的量，因?yàn)榭赡茈S時間發(fā)生聚集。有機(jī)酸的實(shí)例包括醋酸、檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸和磷酸。優(yōu)選地，PH調(diào)節(jié)劑可以是有機(jī)酸，有機(jī)酸的優(yōu)選的實(shí)例包括檸檬酸和酒石酸。通過使用L-肉堿水溶液制備的經(jīng)皮組合物的液體性質(zhì)(pH)優(yōu)選地是大約5至8，并且更優(yōu)選地所述pH可以是5至6。仍然更優(yōu)選地，所述pH可以是大約5附近。根據(jù)本發(fā)明，“將L-肉堿水溶液分散在磷脂酰膽堿的多元醇溶液中”是指將L-肉堿水溶液均勻地分散在多元醇溶液中以產(chǎn)生包含磷脂酰膽堿和肉堿的簇離子的組合物。在制備水分散相的常規(guī)方法中，多元醇溶液被逐滴加入到水溶液中。因此，本發(fā)明中采用的過程與常規(guī)方法相反。例如，根據(jù)常規(guī)方法，磷脂酰膽堿的多元醇溶液被分散在L-肉堿水溶液中以制備膠態(tài)分散相組合物。然而，所得的膠態(tài)分散相組合物不是所需的具有如根據(jù)本發(fā)明規(guī)定的粒子直徑的膠體分散并穩(wěn)定在其中的經(jīng)皮組合物。可以使用攪拌器將L-肉堿水溶液均勻地分散在多元醇溶液中。轉(zhuǎn)動速度優(yōu)選地是50至3，000轉(zhuǎn)每分鐘。更優(yōu)選地，轉(zhuǎn)速可以是100至1，000轉(zhuǎn)每分鐘。此外，根據(jù)具體的目的，可以將用于外用制劑或化妝品的不同試劑添加到本發(fā)明的經(jīng)皮組合物中。可以添加的不同試劑的實(shí)例包括香料、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、緩沖劑和PH調(diào)節(jié)劑。例如，作為香料，例如，可以使用乙醇或柑橙香精(orange essence)；作為抗氧化劑，例如，可以使用生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸或者1，3_ 丁二醇；作為防腐劑，例如，可以使用山梨酸和牛磺酸。PH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括有機(jī)酸諸如檸檬酸、乙酸或酒石酸和無機(jī)酸諸如磷酸或鹽酸。此外，根據(jù)具體目的可以添加紫外吸收劑和抗菌劑。
實(shí)施例以下，本發(fā)明將根據(jù)實(shí)施例詳細(xì)描述。然而，要理解本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。(實(shí)施例1)制備包含卵黃高純度磷脂酰膽堿和L-肉堿的外用組合物稱重各試劑以制備具有列于以下表1中的組合物比率的各組合物。首先， 將丙二醇和甘油添加到卵黃高純度磷脂酰膽堿中，并且在攪拌的同時溶解。然后，將L-肉堿水溶液添加到所得的溶液中，并且在攪拌的同時分散以產(chǎn)生列于表1的各經(jīng)皮組合物。 添加適當(dāng)量的PH調(diào)節(jié)劑以致提供的pH為5。[表1]
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮組合物，其包含磷脂酰膽堿、肉堿、多元醇和水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿是選自由以下各項(xiàng)組成的組的至少一種卵黃磷脂酰膽堿、氫化卵黃磷脂酰膽堿、卵黃溶血磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰膽堿、 氫化大豆磷脂酰膽堿和大豆溶血磷脂酰膽堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述卵黃磷脂酰膽堿是卵黃高純度磷脂酰膽堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮組合物，其中所述肉堿是L-肉堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述多元醇是丙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述多元醇是甘油。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿分散在溶液中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述經(jīng)皮組合物是僅由親水性基質(zhì)組成的液體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，其中所述磷脂酰膽堿和L-肉堿的總含量是1至16w/w%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，所述經(jīng)皮組合物還包含香料。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的經(jīng)皮組合物，所述經(jīng)皮組合物還包含作為香料的乙醇。
全文摘要
公開的是一種經(jīng)皮組合物，其使用最易受氧化等的高純度磷脂酰膽堿，并且其顯示高的穩(wěn)定性和向皮膚內(nèi)的高遷移。特別地，具有良好的穩(wěn)定性和向皮膚內(nèi)的遷移的經(jīng)皮組合物能夠通過制備包含高純度磷脂酰膽堿、肉堿、多元醇和水的經(jīng)皮組合物(磷脂酰膽堿的膠態(tài)分散液體)獲得。因?yàn)樗鼋?jīng)皮組合物不包含油脂性基質(zhì)(油性組分)，所以所述經(jīng)皮組合物具有皮膚相容性并且因此作為治療藥劑或化妝品制劑是有用的。此外，磷脂酰膽堿和肉堿具有實(shí)現(xiàn)良好的向皮膚內(nèi)遷移的效果并且能夠促進(jìn)全身或局部皮下脂肪組織中的脂質(zhì)代謝。因此，所述經(jīng)皮組合物能夠提供能夠促進(jìn)皮下脂肪組織中的脂解的經(jīng)皮制劑。
文檔編號A61K47/10GK102481305SQ20108003747
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月25日
發(fā)明者山崎啟子, 谷本高廣 申請人:美德阿利克斯株式會社