專利名稱：吡嗪并氧氮雜*衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡嗪并氧氮雜革衍生物，其具有優(yōu)異的血清素5-HT2。受體激活作用， 并且用作預防或治療下泌尿道癥狀、肥胖癥和/或器官脫垂等等。(本發(fā)明的背景)血清素5_!11^受體是生物遞質(zhì)血清素的一種受體，其主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并控制許多體內(nèi)生理功能。代表性的實例是控制食欲。使用嚙齒類的研究已經(jīng)證明 刺激中樞性血清素5-HT2。受體可以降低進食行為，導致體重降低。還報道說，同樣在人中， 給予血清素5-HT2。受體活化劑，可以抑制食欲和降低體重(參見非專利文獻1)。另外，在使用血清素5_HT2C受體活化劑的大鼠試驗中已經(jīng)證明刺激中樞性血清素5_HT2C受體，可以抑制抑郁相關的行為(參見非專利文獻2、，并且還報道對于許多中樞神經(jīng)疾病例如焦慮等等是有效的(參見非專利文獻幻。血清素5-!11^受體還在副交感神經(jīng)核以及骶脊髓的運動神經(jīng)元中高度表達，并且認為其控制外圍神經(jīng)系統(tǒng)功能(參見非專利文獻4)。已經(jīng)報道，當給予大鼠血清素5-HT2。受體活化劑時，可以誘導陰莖勃起(參見非專利文獻5)，并且尿道阻力提高(參見專利文獻1)；所有這些作用是刺激骶脊髓中的血清素5-HT2。受體的結果。對于血清素5-HT2。受體活化劑，許多臨床應用是可能的，特別期望用于抗肥胖劑、抗抑郁劑、抗焦慮藥物、治療男性勃起功能障礙的藥物以及治療應激性尿失禁的藥物，等等。另外，血清素5-HT2。受體活化劑用作預防或治療由于盆底肌肉變?nèi)跗鞴購恼Ｎ恢妹摯顾鸬募膊。?，器官脫?例如，骨盆器官脫垂，生殖器脫垂，子宮脫垂，膀胱脫垂，直腸脫垂，尿道脫垂，尿道高度移動，腸疝，脫肛，膀胱突出，會陰體撕裂，盆底疝等等) (參見，例如，專利文獻2)?！肮桥杵鞴倜摯埂笔顷幍狼氨?、陰道后壁、子宮、子宮切除之后的陰道殘端或膀胱下降并突出于陰道口的疾病，進一步地，直腸脫垂的特點在于從直腸的肛區(qū)下降和突出的癥狀。另外，膀胱突出和腸疝是膀胱和小腸下降并突出于陰道口的疾病(參見，例如，非專利文獻6和非專利文獻7)。當由于扭傷或攜帶重負載等等而短暫地造成腹壓升高時，這種下降變得顯著。這些疾病在分娩、衰老和肥胖(統(tǒng)稱危險因素)的女性中是普遍的，一個提出的原因是支撐盆腔內(nèi)器官(包括膀胱等)的盆底肌肉、筋膜和圍臟結締組織變?nèi)?。盆底肌肉是以吊床樣方式與骨盆連在一起的骨骼肌，持續(xù)不斷地保持一定收縮，并從下面承載骨盆中的器官。在骨盆器官脫垂、直腸脫垂、膀胱突出和腸疝中，據(jù)報道，器官重量變得無法忍受，這是因為這些盆底肌肉變?nèi)酰瑢е屡枨粌?nèi)器官和直腸的下降(參見，例如，非專利文獻 6和非專利文獻7)；認為當腹壓異常升高時，升高的壓力變得無法忍受，并且突出變得更顯著。另一方面，已經(jīng)報道說，當腹壓升高時，擠壓膀胱，通過膀胱-脊髓-盆底肌肉和尿道的反射導致盆底肌肉和尿道括約肌收縮，升高尿道內(nèi)壓，由此防止尿失禁(參見，例如，非專利文獻8)。類似地，一旦腹壓升高，盆底肌肉反射性地收縮，不但防止尿失禁、而且防止盆腔內(nèi)器官(包括膀胱、小腸)的下降(參見，例如，專利文獻幻。當在這種反射路徑或盆底肌肉中存在紊亂時，不能獲得盆底肌肉的足夠收縮，并且對于盆腔內(nèi)器官(包括膀胱、小腸)的支撐變得不充分。器官脫垂是由于盆底肌肉的收縮強度不足而造成的盆底器官(尿路， 膀胱，子宮，小腸，直腸等等)等等從陰道口或直腸管口突出在外的疾病。根據(jù)突出器官的種類，器官脫垂包括下列形式直腸脫垂，子宮脫垂，尿道脫垂，膀胱突出，腸疝，等等。已知縮合的雜環(huán)化合物具有血清素5-HT2。受體激活作用(參見，例如，專利文件3 和4)。另外，眾所周知，與血清素5-HT2。受體結合的化合物可有效用于治療應激性尿失禁等等(例如，參見專利文件5-9)。此外，縮合的雜環(huán)化合物(例如苯并二氮雜輩化合物，吡啶并氧氮雜革化合物等等)也是已知的(參見，例如，專利文件10和11)。[現(xiàn)有技術][專利文件]專利文獻1 :W004/096196專利文獻2 :W007/132841專利文獻3 :W002/040457專利文獻4 :W008/108445專利文獻5 :W002/083863專利文獻6 :W003/097636專利文獻7 :W004/000829專利文獻8 :W004/000830專利文獻9 :W002/008178專利文獻10 :W004/067008專利文獻11 JP-A-2006-056881[非專利文獻]__ 專禾Il 文獻 1 :Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, vol. 15, p. 257-266非專利文獻 2 :J. Pharmacol. Exp. Ther.，1998，vol. 286，p. 913—924非專利文獻 3 =Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, vol. 71，p. 533—554非專利文獻4 =Neuroscience, 1999，vol. 92，p. 1523-1537非專利文獻 5 :Eur. J. Pharmacol.，2004，vol. 483，p. 37-43非專利文獻6 Lancet, 2007，vol. 369，p. 1027-38非專利文獻 7 =European Urology, 2007, vol. 51，p. 884-886__ 專禾Ij 文獻 8 :American Journal of Physiology Renal Physiology, 2004, vol. 287，p.F434-441本發(fā)明的公開本發(fā)明解決的問題還需要開發(fā)具有血清素5-HT2。受體激活作用的化合物，其用作預防或治療下泌尿道癥狀、肥胖癥和/或器官脫垂等等，并且在受體選擇性、效果、持續(xù)作用時間、特異性、低毒性等等方面具有優(yōu)異的性能。本發(fā)明的目的在于提供具有血清素5-HT2。受體激活作用等等的吡嗪并氧氮雜革 衍生物(其具有不同于已知化合物(包括上述化合物)的化學結構)和含有該吡嗪并氧氮雜革衍生物的藥劑，該藥劑用于預防或治療疾病，例如下泌尿道癥狀、肥胖癥和/或器官脫
垂等等。解決問題的方法本發(fā)明人進行了深入的研究，試圖解決上述問題，并且發(fā)現(xiàn)下式(Itl)所代表的化合物或其鹽具有優(yōu)異的血清素5-HT2。受體激活作用，并且進一步研究，導致本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明涉及[1]式(Ici)所代表的化合物或其鹽[在下文有時稱為化合物(Iq)]
權利要求
1.式(Itl)所代表的化合物或其鹽，
2.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中R1'是(1)任選被Cp6烷基取代的嗎啉基，(2)被Cp6烷基取代的哌啶基，(3)被Cp6烷基取代的吡咯烷基，其中Cp6烷基任選被Cp6烷氧基取代，(4)被Cp6烷基取代的吡咯基，(5)被Cp6烷基取代的咪唑基，(6)任選被1或2個選自下列的取代基取代的氨基(a)任選被選自C3_6環(huán)烷基和苯基的取代基取代的Cp6烷基，和(b)C3_6環(huán)烷基，(7)Cp6烷基硫基，(8)任選被C3_6環(huán)烷基取代的Cp6烷氧基，(9)C3_6環(huán)烷基，或(10)C3_6環(huán)烯基。
3.式(I)代表的化合物或其鹽
4.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中R1是任選被C^6烷基取代的嗎啉代，二((V6 烷基)氨基，C1^6烷氧基或C3_6環(huán)烷基。
5.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中R1是任選被選自甲基和乙基的取代基取代的嗎啉代，ν-甲基-Ν-α-甲基乙基)氨基、異丙氧基和環(huán)丙基；和R2是氫原子或甲基。
6.3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9_四氫吡嗪并[2，3-f][l，4]氧氮雜蕈或其鹽。
7.3- (3-甲基嗎啉-4-基)-6，7，8，9-四氫吡嗪并[2，3-f] [1,4]氧氮雜萆或其鹽。
8.6-甲基-3-(嗎啉-4-基)-6，7，8，9-四氫吡嗪并[2，3_f] [1,4]氧氮雜蕈或其鹽。
9.6-甲基-3-(3-甲基嗎啉-4-基)-6，7，8，9_四氫吡嗪并[2，3_f][l，4]氧氮雜簞或其鹽。
10.N-甲基-N-(l-甲基乙基)-6，7，8，9_四氫吡嗪并[2, 3-f] [1,4]氧氮雜蕈_3_胺或其鹽。
11.3- (3-乙基嗎啉-4-基)-6，7，8，9-四氫吡嗪并[2，3-f] [1,4]氧氮雜苯或其鹽。
12.3-環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫吡嗪并[2，3-f][l，4]氧氮雜簞或其鹽。
13.3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9_四氫吡嗪并[2，3_f] [1,4]氧氮雜革或其鹽。
14.3- (2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氫吡嗪并[2，3-f] [1,4]氧氮雜蕈或其鹽。
15.權利要求1-14中任一項的化合物或其鹽的前藥。
16.包含權利要求1-14中任一項的化合物或其鹽或其前藥的藥物。
17.按照權利要求16的藥物，其是血清素5-HT2。受體活化劑。
18.按照權利要求16的藥物，其是預防或治療下泌尿道癥狀、肥胖癥和/或器官脫垂的藥物。
19.預防或治療哺乳動物的下泌尿道癥狀、肥胖癥和/或器官脫垂的方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量的權利要求1-14中任一項的化合物或其鹽或其前藥。
20.權利要求1-14中任一項的化合物或其鹽或其前藥在制備用于預防或治療下泌尿道癥狀、肥胖癥和/或器官脫垂的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有血清素5-HT2C受體激活作用的化合物，其用于下泌尿道病癥、肥胖癥和癌癥。本發(fā)明還提供了式(I0)代表的化合物或其鹽其中每個符號如說明書中所定義。
文檔編號A61P21/00GK102458579SQ201080036178
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月14日 優(yōu)先權日2009年6月15日
發(fā)明者佐佐木茂和, 前崎博信, 楠本友和, 野村泉 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社