專利名稱：磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磺胺類抗球蟲藥物一磺胺氯吡嗪鈉的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磺胺氯吡嗪鈉，化學(xué)名稱4_胺基-N- (6-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺鈉一水物。白色或淡黃色粉末。本品可爭奪二氫葉酸合成酶，影響二氫葉酸的合成，從而抑制細菌和球蟲的生長繁殖。本品對家禽球蟲的作用特點與磺胺喹沙啉相似，但具更強的抗菌作用，甚至可治療禽霍亂及雞傷寒，因此最適合球蟲病爆發(fā)時治療用?，F(xiàn)行磺胺氯吡嗪鈉的制備方法，把原料2，6-二氯吡嗪和一分子磺胺縮合得縮合物2 —對氨基苯磺酰胺基-6-氯吡嗪，縮合物經(jīng)分離提純后，和氫氧化鈉溶液成鹽反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物。以往報道的制備方法(US2，475，673)，縮合反應(yīng)是干法進行，把過量的固體磺胺，2，6- 二氯吡嗪和無水碳酸鉀投入反應(yīng)鍋，把溫度升到123°C慢慢融化后反應(yīng)，反應(yīng)一旦進行，溫度可以迅速上升到152°C，并繼續(xù)反應(yīng)。但這種干法反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，副產(chǎn)物多，過量的沒有反應(yīng)的磺胺要先行過濾除去，然后再調(diào)節(jié)母液的PH值，析出目標(biāo)產(chǎn)物磺胺氯吡嗪。由于反應(yīng)溫度過高使得副反應(yīng)增加，一分子2，6- 二氯吡嗪可以和兩分子磺胺縮合，生成2，6- 二對氨基苯磺酰胺基吡嗪，這種副產(chǎn)物的存在影響了最后成品的質(zhì)量?；前仿冗拎衡c傳統(tǒng)的精制方法是“酸、堿法”精制，即在堿性水溶液中讓磺胺氯吡嗪鈉加熱溶解，加活性炭脫色，過濾活性炭，濾液調(diào)成酸性，析出并分離出磺胺氯吡嗪，然后再讓磺胺氯吡嗪在堿溶液中形成鈉鹽，冷凍結(jié)晶。這樣酸堿來回倒騰，產(chǎn)生大量含鹽廢水，不利于廢水的生化處理。另外，‘酸、堿精制法’產(chǎn)品純度低。產(chǎn)品主要雜質(zhì)經(jīng)HPLC-MS聯(lián)機檢測證實為2，6- 二對氨基苯磺酰胺基吡嗪鈉鹽。該雜質(zhì)為縮合反應(yīng)副產(chǎn)物，含量達到O. 6%左右，通常的‘酸、堿法’精制不易去除，不能滿足最新版歐洲藥典關(guān)于藥用物質(zhì)最大單個雜質(zhì)小于
O.2%，總雜質(zhì)小于O. 5%的要求。由于磺胺氯吡嗪鈉和2，6- 二對氨基苯磺酰胺基吡嗪鈉鹽物理性質(zhì)類似，用單一溶劑精制效果不好，經(jīng)篩選后選用二元混合溶劑精制，利用物料在不同溶劑，不同溫度下的溶解度特性進行分離純化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種方便操作、轉(zhuǎn)化率高、副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高的磺胺氯吡嚷納實用制備方法。本發(fā)明包括以下步驟
O以甲苯為溶劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑和固體無水碳酸鉀的作用下，磺胺和2，6-二氯吡嗪進行縮合反應(yīng)，然后將反應(yīng)物與鹽酸反應(yīng)，制得磺胺氯吡嗪；
2)將磺胺氯吡嗪與氫氧化鈉反應(yīng)，制得磺胺氯吡嗪鈉粗品；3)將磺胺氯吡嗪鈉粗品在二元混合溶劑中加熱溶解，經(jīng)重結(jié)晶，制得精制的磺胺氯吡嗪鈉；所述二元混合溶劑為甲醇和二氯甲烷的混合溶劑。
本發(fā)明縮合反應(yīng)并非干法進行，而是選擇在水中溶解度小且可以和水共沸的溶齊U，以便帶出反應(yīng)副產(chǎn)物水份。在反應(yīng)物中加入相轉(zhuǎn)移催化劑使無機物固體無水碳酸鉀和有機反應(yīng)液更好地接觸，促進反應(yīng)進行，提高了轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品質(zhì)量。粗品的精制改為以二元混合溶劑進行溶解后，經(jīng)活性碳脫色并重結(jié)晶，得磺胺氯吡嗪鈉成品，減少了大量含鹽廢水的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品純度。本發(fā)明所述縮合反應(yīng)溫度為100 120°C，時間為6 15小時。所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或卞基三乙基氯化銨。所述2，3-二氯吡嗪與磺胺的投料摩爾比為I : I。所述二元混合溶劑中，甲醇和二氯甲烷的混合質(zhì)量比為2 I。
具體實施例方式I、制備磺胺氯吡嗪
例一:在三口瓶中加入25克(0. 145摩爾)磺胺和21.6克(0. 145摩爾)2，3-二氯吡嗪，用60ml甲苯溶解。加入22. 4克碳酸鉀(0. 16摩爾)和2克四丁基溴化銨(0.006摩爾)加熱至11(T115°C，于11(T115°C保溫回流反應(yīng)10個小時，同時分出水分。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收甲苯，至反應(yīng)溫度達到115°C，回收甲苯結(jié)束，反應(yīng)液降溫到78 82°C，加入飲用水40克，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值4. 5 5. 0，降溫至25°C，過濾并水洗，得磺胺氯吡嗪35. 5克，收率86%。例二在三口瓶中加入35克(0.2摩爾)磺胺和29. 8克(0.2摩爾)2，3-二氯吡嗪，用84ml甲苯溶解。加入31. 4克碳酸鉀(0.22摩爾)和2. 5克卞基三乙基氯化銨(0.011摩爾)加熱至11(T115°C，于11(T115°C保溫回流反應(yīng)8個小時，同時分出水分。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收甲苯，至反應(yīng)溫度達到115°C，回收甲苯結(jié)束，反應(yīng)液降溫到80°C，加入飲用水60克，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值4. 5^5. 0，降溫至25°C，過濾并水洗，得磺胺氯吡嗪50. 3克，收率87%。2、制備磺胺氯吡嗪鈉
在三口瓶中加入30克(0.145摩爾)磺胺氯吡嗪和120克純化水，升溫至60°C，加入40%的氫氧化鈉溶液16克，，升溫到70°C，加入0. 5克活性炭，在75°C保溫脫色30分鐘，過濾活性炭，濾液降溫至0°C，過濾產(chǎn)物得磺胺氯吡嗪鈉一水物粗品31. 5克，收率92%
3、精制磺胺氯吡嗪鈉
將50克磺胺氯吡嗪鈉粗品用135毫升甲醇-二氯甲烷溶劑(2:1 w/w)加熱溶解，加入2克活性碳，加熱至回流，脫色I小時。趁熱過濾，濾液冷卻到5°C以下， 過濾得磺胺氯吡嗪鈉精品45克，收率90%。經(jīng)HPLC檢測，純度大于99. 5%。本發(fā)明的反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)以甲苯為溶劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑和固體無水碳酸鉀的作用下，將磺胺和2，6-二氯吡嗪進行縮合反應(yīng)，然后將反應(yīng)物與鹽酸反應(yīng)，制得磺胺氯吡嗪； 2)將磺胺氯吡嗪與氫氧化鈉反應(yīng)，制得磺胺氯吡嗪鈉粗品； 3)將磺胺氯吡嗪鈉粗品采用二元混合溶劑進行溶解，經(jīng)重結(jié)晶，制得精制的磺胺氯吡嗪鈉；所述二元混合溶劑為甲醇和二氯甲烷的混合溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)溫度為100 120°C，時間為6 15小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或卞基三乙基氯化銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法，其特征在于所述2，3-二氯吡嗪與磺胺的投料摩爾比為I : I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法，其特征在于所述二元混合溶劑中，甲醇和二氯甲烷的混合質(zhì)量比為2 I。
全文摘要
磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明改變工藝條件和生產(chǎn)過程，改變傳統(tǒng)上由2,3-二氯吡嗪、磺胺和碳酸鉀高溫熔融反應(yīng)，選擇合適溶劑作為離解劑，并加入合適催化劑，提高了轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品質(zhì)量。粗品的精制將“酸、堿法精制”改為以二元混合溶劑重結(jié)晶，減少了大量含鹽廢水的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品純度。
文檔編號A61P33/02GK102617489SQ20121007519
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月21日
發(fā)明者王元平 申請人:揚州天和藥業(yè)有限公司