專利名稱：用于預防或治療由化療誘發(fā)的疼痛的σ配體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一組O受體配體在預防或治療由化療產(chǎn)生的疼痛中的用途。本發(fā)明還涉及σ受體配體和化療劑的組合，以及其在預防或治療由化療產(chǎn)生的疼痛中的用途。
背景技術：
疼痛病情的治療在醫(yī)藥領域非常重要。目前對附加疼痛的治療有廣泛的需求。在近期應用鎮(zhèn)痛劑領域發(fā)表的大量科學文獻中記錄了對疼痛病情具體治療的迫切需求。疼痛由國際疼痛研究協(xié)會(IASP)定義為“與實際或潛在的組織損傷相關或依據(jù)這種損傷描述的不愉快的感覺和情緒體驗”(IASP，Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210) 0盡管疼痛總是主觀的，但能夠?qū)⑵湓蚧虬Y狀分類。一些最相關的疼痛亞型是神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏和外周神經(jīng)病變。另一方面，癌癥及其相關治療是世界上健康的一些最大的關注點?；熍c外科手術結(jié)合或作為手術的替代，在大多數(shù)病例中是控制或幫助癌癥患者所選擇的方法?；熗ǔ６x為使用化學物質(zhì)治療癌癥、腫瘤或惡性瘤，并且在本發(fā)明中是指使用細胞毒類或細胞抑制藥物，其稱為化療藥物。通常其是全身治療。癌癥治療中的化療由設計用于延緩癌癥腫瘤的快速生長、縮小腫瘤、殺死癌細胞和預防癌癥擴散的強效化療藥物的個性化組合組成?；熕幬镱A防細胞以癌細胞分裂典型的、不受控制的方式復制。外周神經(jīng)毒性是癌癥化療臨床中重要的并發(fā)癥。對于幾種最有效的藥物(例如， 紫杉烷類、長春花生物堿、順鉬、硼替佐米、沙利度胺和來那度胺)，神經(jīng)毒性是劑量限制性的，并且有時候迫使另外的成功治療終止(Polomano和Bennett，Pain Med. ,2001,2(1), 8-14 ；Park等，Curr. Med. Chem, 2008，15 (29)，3081-94)。因為這些藥物是多數(shù)惡性血液病和實體瘤的治療選擇，每年有成百上千患者受其影響。來自抗腫瘤藥誘發(fā)的神經(jīng)毒性的感覺異常囊括從很多患者中的輕度感覺異?；蚋杏X遲鈍到某些患者中的慢性疼痛外周神經(jīng)病變的病情(Quasthoff 和 Hartung，J. Neurol. , 2002, 249 (1), 9-17) 神經(jīng)病變的發(fā)生和嚴重性取決于單劑量強度、治療持續(xù)時間、累積劑量、先前或同時使用其他神經(jīng)性藥物進行的治療和諸如糖尿病和酗酒的共存病情(Alberts等，Anticancer Drugs，1995，6 (3)， 369-83 ；Postma 等，Ann. Oncol.，1995，6 (5)，489-94 ；Forsyth 等，J. Neurooncol.，1997， 35 (1)，47-53 ；Quasthoff 和 Hartung，J. Neurol.，2002，249 (1)，9-17)。本領域技術人員已知，在相當多的病例中出現(xiàn)化療所致的伴隨神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛和痛覺過敏的外周神經(jīng)病變。這些是由化療藥物的神經(jīng)毒性所致的非常具體的癥狀。這些癥狀的治療對保全遭受痛苦的患者的生命至關重要(Mielke等，Eur. J. Cancer，2006，42(1)，24-30 ；Park等， Curr. Med. Chem. , 2008,15 (29), 3081-94 ；Argyriou 等，Blood，2008，112 (5)，1593-9)。遺憾的是，還未找到對化療誘發(fā)的外周神經(jīng)病變的有效治療(Wolf等，Eur. J. Cancer, 2008, 44(11)，1507-15)。因此，需要提供對疼痛，特別是對化療后產(chǎn)生的神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏和外周神經(jīng)病變的新型的預防和治療。
發(fā)明簡述本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)并證明了施用某種特殊ο受體配體能夠高效預防或治療由化療產(chǎn)生的疼痛。當疼痛為神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏時它們特別有效。當疼痛已經(jīng)產(chǎn)生，在抗腫瘤藥物后施用σ受體配體時，其能夠高效治療由化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛。更令人驚奇的是，本發(fā)明證明了同時施用這些σ受體配體和化療藥物可預防由化療后通常會產(chǎn)生的疼痛。因此，σ受體配體對治療(當疼痛已經(jīng)產(chǎn)生，在化療藥物后施用σ受體配體)和預防(同時施用ο受體配體和化療藥物)化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛都有效。因此，本發(fā)明的一個方面涉及同時、單獨或連續(xù)施用至少一種σ受體配體和至少一種化療藥物的組合，其中該O配體具有通式(I)
權利要求
1. 一種含有至少一種σ配體和至少一種化療藥物的組合，用于同時、單獨或連續(xù)施用，其中所述σ配體具有通式(I):
2.根據(jù)權利要求1所述的組合，其中R1選自H、-C0&和取代或未取代的烷基。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的組合，其中&是!1或烷基。
4.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中民和R4—起形成稠合的萘基環(huán)系統(tǒng)。
5.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中一起形成嗎啉-4-基基團。
6.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中所述式(I)的σ配體是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物。
7.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中所述式(I)的σ配體是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
8.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中所述化療藥物選自由紫杉烷類、長春花生物堿、源于鉬、硼替佐米或沙利度胺的藥物及其衍生物組成的組。
9.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中所述化療藥物選自由紫杉醇、奧沙利鉬、順鉬、長春新堿、硼替佐米、沙利度胺或來那度胺組成的組。
10.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合，其中所述組合包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉和選自紫杉醇、奧沙利鉬或順鉬的化療藥物。
11.如權利要求1至10的任一項所限定的組合在制備藥物中的用途。
12.如權利要求1至10的任一項所限定的組合在預防或治療由化療誘發(fā)的疼痛中的用途。
13.根據(jù)權利要求12所述的組合，其中疼痛選自外周神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、灼痛、 痛覺過敏、感覺過敏、疼痛性觸覺過敏、神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和神經(jīng)病變。
14.如權利要求1至7的任一項所限定的式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物在治療或預防由化療誘發(fā)的疼痛中的用途。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物在治療或預防由化療藥物誘發(fā)的疼痛中的用途， 該化療藥物選自紫杉烷，長春花生物堿、鉬衍生物、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物。
16.根據(jù)權利要求14所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物在預防由化療誘發(fā)的疼痛中的用途。
17.根據(jù)權利要求14、15或16所述的化合物，其中疼痛選自外周神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、疼痛性觸覺過敏、神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和神經(jīng)病變。
18.如權利要求1至7的任一項所述的式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物在制備治療或預防由化療誘發(fā)的疼痛的藥物中的用途。
19.一種治療遭受由化療誘發(fā)的疼痛或可能由于化療治療產(chǎn)生的疼痛的患者的方法， 其包含向所需這種治療或預防的患者施用治療有效量的如權利要求1至7的任一項限定的式(I)的σ配體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的σ配體在預防或治療由化療劑誘發(fā)的疼痛，特別是由紫杉烷類、長春花生物堿或含鉑化療藥物誘發(fā)的疼痛中的用途。
文檔編號A61K31/5377GK102497864SQ201080036098
公開日2012年6月13日 申請日期2010年8月12日 優(yōu)先權日2009年8月14日
發(fā)明者丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔涅多, 何塞·曼努埃爾·貝延斯-卡夫雷拉, 何塞·米格爾·貝拉·埃納德斯, 弗朗西斯卡-拉斐爾·涅托-洛佩斯, 赫爾穆特·海因里?！げ际┞?申請人:埃斯特韋實驗室有限公司