專利名稱：用于治療運(yùn)動障礙的pde7抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療與運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常(movement abnormality)的方法，該方法包括給予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑。
背景技術(shù)：
帕金森病(Parkinson' s disease，PD)是影響中腦中的一小群神經(jīng)元(稱為黑質(zhì))的進(jìn)行性疾病。PD與多巴胺耗竭有關(guān)，多巴胺對于在紋狀體中通過與細(xì)胞相互作用以維持運(yùn)動控制十分重要。每1，000人中大約有1人染上此病，65歲以上人群中大約患有PD。PD的常見癥狀包括靜止性震顫、肌肉僵直(或強(qiáng)直)、動作遲緩(運(yùn)動過慢)和平衡缺失(姿勢功能障礙(postural dysfunction))。帕金森病是可被一起歸類為帕金森綜合征(Parkinsonism)的三種截然不同的病況之一。帕金森病或震顫麻痹，是帕金森綜合征最常見的形式，累及大約75%的病例，且起因或病因未知。帕金森綜合征的第二種類型由藥物和毒素引起，包括一氧化碳、錳和稱為 MPTP(甲基苯基四氫吡啶)的化合物。帕金森綜合征的第三種類型，亦稱血管性帕金森綜合征，可由多次損傷產(chǎn)多巴胺的腦細(xì)胞的小中風(fēng)引起。自James Parkinson于1817年命名并描述了該病癥以來，已經(jīng)嘗試了許多療法。 大多數(shù)療法是對癥療法，例如采用藥物療法(例如左旋多巴(levodopa)、多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑)或腦深部電刺激療法，以減輕該病的癥狀。最近，神經(jīng)保護(hù)療法已成為深入的研發(fā)工作的主題。多巴胺前體左旋多巴(L-dopa)和多巴脫羧酶抑制劑(卡比多巴(carbidopa))的治療性組合，被認(rèn)為是帕金森病癥狀最有效的療法之一(The Medical Letter 35:31-34， 1993)。然而，該組合的某些局限在開始該組合療法的2-5年內(nèi)變得明顯起來。隨著該病的發(fā)展，從各劑量得到的益處越來越少(“療效減退效應(yīng)”)，一些患者不可預(yù)測地在動與不動之間波動(“開/關(guān)效應(yīng)”)?！伴_”周期通常與血漿左旋多巴濃度高有關(guān)，常常包括異常的不自主動作(即反常運(yùn)動(dyskinesias))。“關(guān)”周期與血漿左旋多巴濃度低和運(yùn)動過慢發(fā)作有關(guān)。因此，存在另外的有效治療帕金森病的需要。帕金森病的主要病理特征是投射到紋狀體的黑質(zhì)密部(SNc)中的多巴胺能神經(jīng)元變性(Forno L. S.，J. Neuropathol Exp Neurol 55:259—272,1996)。研究認(rèn)為紋狀體和其它基底核中，相對選擇性多巴胺耗竭導(dǎo)致基底核-丘腦皮質(zhì)運(yùn)動原回路(motor loops)運(yùn)動原區(qū)的沖動發(fā)放和同步化出現(xiàn)增加和失調(diào)(Wichmann和 Delong, Neuropsychopharmacology :The Fifth Generation of Progress,第 122 章， "Neurocircuitry of Parkinson' s Disease (中白金森病的神經(jīng)回路)，，，2002)。除中白金森病以外，基底核功能異常也涉及多種具有運(yùn)動異常的神經(jīng)障礙。這類神經(jīng)障礙包括腿多動綜合征(restless leg syndrome) (Hening, W.等，Sleep 22 :970-999,1999)和亨廷頓舞蹈病(Huntington' s disease) (Vonsattel, J. P.等，J. Neuropatho 1. Exp. Neurol. 44 559-577，1985)。用MPTP處理的靈長類和嚙齒動物發(fā)生十分酷似人類帕金森病特征的行為和解剖變化，該發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對由基底核中多巴胺能傳遞喪失所引起的基底核病理生理變化結(jié)果的研究。參見例如 Bankiewicz，K. S.等，Life Sci. 39 :7-16,1986 ；Burns, R. S.等， PNAS 80 :4546-4550,1983。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)代表著將普遍存在的胞內(nèi)第二信使腺苷3' ,5'-一磷酸(cAMP)和鳥苷3' ,5'- 一磷酸(cGMP)水解成其相應(yīng)的無活性5'-—磷酸代謝物的酶家族。一般認(rèn)為存在至少11種不同類別的PDE同工酶(PDEl-Il)，各種酶具有獨特的物理學(xué)特征和動力學(xué)特征，并代表獨特的基因家族。在各個不同類別的PDE內(nèi)，可有多達(dá)4 個獨特的亞型(Crocker, I.等，Drugs Today 35(7) :519-535,1999 ；Fawcett, L.等，PNAS 97(7) :3702-3703,2000 ；以及 Yuasa，K.等，J. Biol. Chem. 275 (40) :31496-31479,2000) 實際上，所有的磷酸二酯酶都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中表達(dá)，使得該基因家族成為用于治療精神疾病和神經(jīng)變性性疾病特別有吸引力的新靶標(biāo)的來源。然而，所有神經(jīng)元均表達(dá)多種磷酸二酯酶，這類酶在環(huán)核苷酸特異性、親和力、調(diào)控和亞細(xì)胞區(qū)室化方面各不相同，使得難以將特定疾病的靶標(biāo)與疾病治療聯(lián)系起來。因此，有需要鑒定出治療特定 CNS疾病(例如伴有運(yùn)動異常的帕金森病和其它神經(jīng)障礙)的磷酸二酯酶家族的靶標(biāo)。盡管帕金森病研究和治療中有所進(jìn)展，但是仍然存在對用于該疾病和伴有運(yùn)動異常的其它神經(jīng)障礙的新療法的需要。本發(fā)明試圖滿足這一需要并提供更多相關(guān)的優(yōu)勢。發(fā)明概述如上所述，一方面，本發(fā)明提供治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙(neurological movement disorder)病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法。本發(fā)明這一方面的方法包括給予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑，其中對PDE7酶活性的這種抑制是PDE7抑制劑在治療運(yùn)動異常中的主要治療作用方式。如上所述，一方面，本發(fā)明提供治療與神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法。本發(fā)明這一方面的方法包括給予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑， 其中對PDE7酶活性的這種抑制是PDE7抑制劑在治療運(yùn)動異常中的主要治療作用方式。另一方面，本發(fā)明提供鑒定抑制PDE7活性的藥物的方法，該藥物用于治療有需要的哺乳動物受治療者的與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常。本發(fā)明這一方面的方法包括(a)測定抑制PDE7A和/或PDE7B活性的多種藥物每一種的IC50 ； (b)從抑制PDE7A 和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1 μ M的多種藥物中選出藥物；(c)測定抑制PDE7活性的 IC50小于約1 μ M的藥物抑制PDE4活性的IC50 ； (d)通過選出抑制PDE4活性的IC50是抑制 PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者10倍以上的化合物，鑒定出用于治療運(yùn)動障礙的藥物；(e)在神經(jīng)性運(yùn)動障礙模型實驗中對已鑒定出的化合物的活性進(jìn)行評價，其中抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1 μ Μ、且抑制PDE4活性的IC5tl是抑制 PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者10倍以上、且在模型實驗中被確定為有效治療至少一種運(yùn)動異常的藥物，表明是用于治療哺乳動物受治療者的與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的PDE7抑制劑。另一方面，本發(fā)明提供治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法。本發(fā)明這一方面的方法包括給予有需要的患者治療有效量的作為PDE7抑制劑的化合物，該化合物的特征是⑴該化合物抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1 μ M ； (ii)該化合物抑制PDE3的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中較小者的10倍以上。
本發(fā)明各個方面的方法用于治療與神經(jīng)障礙有關(guān)的運(yùn)動異常。本發(fā)明各個方面的方法還用于治療神經(jīng)性運(yùn)動障礙。本發(fā)明各個方面的方法進(jìn)一步用于治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙有關(guān)的運(yùn)動異常。在本發(fā)明各方面的一些實施方案中，該方法用于治療可用多巴胺受體激動劑或多巴胺受體激動劑前體治療的神經(jīng)性運(yùn)動障礙、與神經(jīng)障礙有關(guān)的運(yùn)動異常和/或與神經(jīng)性運(yùn)動障礙有關(guān)的運(yùn)動異常。在一些實施方案中，該方法用于治療選自以下的神經(jīng)性運(yùn)動障礙帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(Dopamine-Responsive Dystonia)、夏-德雷格綜合征(Shy-Drager Syndrome)、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、 睡眠中周期性肢體運(yùn)動(Periodic Limb Movements in Sle印，PLMS)、圖雷特綜合征 (Tourette' s Syndrome)和腿多動綜合征(RLS)。在本發(fā)明各方面的一些實施方案中，該方法用于治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理和/ 或神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常。在本發(fā)明各方面的一些實施方案中，該方法用于治療與可用多巴胺受體激動劑或多巴胺受體激動劑前體治療的神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常。在一些實施方案中，該方法用于治療選自以下的與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PIiK)、圖雷特綜合征和腿多動綜合征 (RLS)。附圖描述連同附圖一起參考下面的詳述，在更好地理解本發(fā)明的同時，將更容易理解上述方面和本發(fā)明的許多隨附的優(yōu)勢。在某些附圖中，統(tǒng)計顯著性用記號表示，其中“*”是指P 值< 0.05，“**”是指？值< 0.01，“***”是指？值< 0.005。附圖中

圖1是健康哺乳動物受治療者的中腦的基底核神經(jīng)傳遞途徑的流程圖，其中“ + ” 與陰影箭頭表示刺激途徑，“_”與空心箭頭表示抑制途徑；圖2A表示健康受治療者體內(nèi)多巴胺受體活化途徑的假設(shè)模型，圖中顯示出多巴胺受體激活的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被將cAMP水解成為其5' —磷酸(5' AMP)的PDE7下調(diào)或拮抗的這一新的發(fā)現(xiàn)；圖2B表示本發(fā)明的發(fā)明人提出的未接受治療的患帕金森病(PD)受治療者體內(nèi)多巴胺受體活化途徑的模型，圖中顯示出減量的多巴胺受體激活的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)一步被將cAMP水解成其5’ 一磷酸(5’ AMP)的PDE7下調(diào)或拮抗，導(dǎo)致與健康受治療者相比，活化PKA水平低下，神經(jīng)元活化減少；圖2C表示本發(fā)明的發(fā)明人假設(shè)的用PDE7抑制劑治療的患帕金森病(PD)受治療者體內(nèi)多巴胺受體活化途徑的模型，圖中顯示出有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑的存在阻斷cAMP的水解，有效提高胞內(nèi)cAMP水平，激活在胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中調(diào)節(jié)下游元件磷酸化的蛋白激酶A( “PKA”)，導(dǎo)致神經(jīng)元活化增加，與本發(fā)明方法的各種實施方案一致；圖3A是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69)的PDE7A抑制活性 (IC50)曲線圖，用每分鐘計數(shù)(“CPM”)表示；圖:3B是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69)的PDE7B抑制活性 (IC50)曲線圖，用CPM表示；圖4A是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M955)的PDE7A抑制活性(IC50)曲線圖，用CPM表示；圖4B是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M955)的PDE7B抑制活性 (IC50)曲線圖，用CPM表示；圖5A是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M956)的PDE7A抑制活性 (IC50)曲線圖，用CPM表示；圖5B是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M956)的PDE7B抑制活性 (IC50)曲線圖，用CPM表示；圖6A是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M056)的PDE7A抑制活性 (IC50)曲線圖，用CPM表示；圖6B是說明用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M056)的PDE7B抑制活性 (IC50)曲線圖，用CPM表示；圖7曲線圖對用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69)在血漿和腦組織中隨時間變化的濃度(ng/g)進(jìn)行了比較；圖8是說明在甲基苯基四氫吡啶(“MPTP”)帕金森病小鼠模型中進(jìn)行實驗的流程圖，與僅左旋多巴的作用相比較，對單獨給予或者與左旋多巴組合給予用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69)進(jìn)行了初步評價，見實施例5 ；圖9柱狀圖說明按照圖8所示方案對MPTP小鼠模型墨水涂染爪步長進(jìn)行的試驗， 試驗表明在MPTP治療小鼠中，用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69)在單獨給予或者與左旋多巴組合給予時加大步長，并對該抑制劑的療效與僅左旋多巴以及與鹽水對照進(jìn)行了比較，見實施例5;圖10是表示圖9中所顯示的數(shù)據(jù)子集的柱狀圖，對MPTP小鼠模型中各種劑量的用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69 (化合物1))、各種劑量的左旋多巴和0M69與左旋多巴的組合對步長的作用進(jìn)行了比較，見實施例5 ；圖11是表示圖9所顯示的數(shù)據(jù)子集的柱狀圖，圖中與鹽水對照(即非MPTP處理) 小鼠相比，對MPTP小鼠模型中用于本發(fā)明方法的代表性PDE7抑制劑(0M69)、左旋多巴及其組合對步長的作用進(jìn)行了比較，見實施例5 ；圖12流程圖說明在MPTP帕金森病小鼠模型進(jìn)行的實驗，以證實代表性PDE7抑制劑(0M69)加大MPTP處理小鼠的步長，見實施例6 ；圖13A柱狀圖說明溶媒對照二甲基乙酰胺聚乙二醇甲磺酸 (DMA PEG MSA)當(dāng)單獨給予時不改變MPTP處理小鼠的步長，見實施例7 ；圖1 柱狀圖說明溶媒對照酒石酸(TA)當(dāng)單獨給予時不改變MPTP處理小鼠的步長，見實施例7 ；圖14是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明代表性 PDE7抑制劑0M955 (化合物2、加大MPTP小鼠的步長，在0. 5mg/kg劑量后20分鐘基線步長完全恢復(fù)，見實施例7 ；圖15A是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明在給藥后 20分鐘，lmg/kg左旋多巴不會加大MPTP小鼠的步長至顯著水平，見實施例7 ；圖15B是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明在給藥后 20分鐘，0. lmg/kg 0M955(化合物2、不會加大MPTP小鼠的步長至顯著水平，見實施例7 ；
圖15C是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明在給藥后 20分鐘，給予0. lmg/kg 0M955 (化合物2~)和lmg/kg左旋多巴組合的小鼠顯示MPTP處理小鼠的步長完全恢復(fù)至顯著水平，從而證實該組合的協(xié)同結(jié)果，見實施例7 ；圖16是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明代表性 PDE7抑制劑0M956 (化合物幻加大MPTP處理小鼠的步長，在0. 5mg/kg劑量后20分鐘基線步長完全恢復(fù)，見實施例7;圖17是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明代表性 PDE7抑制劑0M056 (化合物4)加大MPTP處理小鼠的步長，0. 05mg/kg劑量后20分鐘基線步長完全恢復(fù)，見實施例7;圖18是說明MPTP小鼠模型中墨水涂染爪步長試驗的柱狀圖，試驗表明代表性 PDE7抑制劑0M69(化合物1)以劑量依賴性方式加大MPTP處理小鼠的步長，進(jìn)一步證實了 0M69和左旋多巴的組合使MPTP處理小鼠的步長超過累加性(即協(xié)同)增加，見實施例6。發(fā)明詳述本發(fā)明是基于本發(fā)明的發(fā)明人預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)，即在1-甲基，4-苯基，1，2，3， 6-四氫吡啶(MPTP)帕金森病(PD)小鼠模型中，環(huán)核苷酸磷酸二酯酶7型(PDE7)的選擇性抑制劑使運(yùn)動功能顯著改善。通過使用MPTP動物模型，本發(fā)明的發(fā)明人證實在MPTP損傷小鼠中，以相當(dāng)于用左旋多巴治療的方式，但卻以與要達(dá)到同等反應(yīng)水平所需的左旋多巴劑量相比是預(yù)料不到的低的劑量，給予選擇性PDE7抑制劑可有效地恢復(fù)這些動物的步長。 此外，本發(fā)明的發(fā)明人證實，當(dāng)同時給予低于最佳劑量的左旋多巴和選擇性PDE7抑制劑的組合時，提供超出累加(即協(xié)同)效應(yīng)，也恢復(fù)MPTP損傷小鼠的步長至正常值。I.定義除非本文特別規(guī)定，否則本文所使用的所有術(shù)語具有與本發(fā)明領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的相同含義。本發(fā)明提供下列定義，以便當(dāng)該術(shù)語用于說明書和權(quán)利要求書以說明本發(fā)明時提供有關(guān)該術(shù)語的明確含義。本文所用術(shù)語“神經(jīng)性運(yùn)動障礙”是指以多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺乏或缺陷為特征的運(yùn)動障礙，臨床表現(xiàn)為一種或多種與運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常，例如異常的不自主動作、 靜止性震顫、肌張力改變、動作難以啟動(運(yùn)動過慢)和/或姿勢穩(wěn)定性障礙。本文所用術(shù)語“帕金森病”是指以4種主要體征為特征的臨床綜合征(1)靜止性震顫；(2)強(qiáng)直，(3)運(yùn)動過慢，和(4)缺乏姿勢反射。本文所用術(shù)語“腦炎后帕金森綜合征”是指在腦炎之后發(fā)生并假定是腦炎造成的帕金森綜合征。本文所用術(shù)語“帕金森綜合征”是指與帕金森病類似的任何類型的神經(jīng)障礙，以帕金森病的4種主要體征為特征靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動過慢和缺乏姿勢反射。本文所用術(shù)語“運(yùn)動過慢”或“運(yùn)動不能”是指缺乏自動或自發(fā)運(yùn)動。本文所用術(shù)語“運(yùn)動過度”或“反常運(yùn)動”是指不自主動作過度或異常。本文所用術(shù)語“震顫”是指相對節(jié)律性的擺動性動作，它可以是由例如相對肌群的交替收縮產(chǎn)生(例如帕金森震顫)。本文所用術(shù)語“張力障礙”是指具有在動作結(jié)束時持續(xù)性收縮的不自主動作。本文所用術(shù)語“多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙”是指其中持續(xù)性肌肉收縮引起顫搐和重復(fù)性動作或姿勢異常的神經(jīng)性運(yùn)動障礙，可通過增加多巴胺水平或提高經(jīng)多巴胺能途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物予以減輕。這種障礙可能與帕金森病、青少年型帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性(cortical basal ganglionic degeneration)、某些類型的多系統(tǒng)萎縮或DYT3X連鎖隱性張力障礙-帕金森綜合征有關(guān)。本文所用術(shù)語“睡眠中周期性肢體運(yùn)動”(PLMS)是指在睡眠期間患者腿部不自主地擺動或顫搐的障礙。如果這些動作導(dǎo)致睡眠障礙，則該綜合征亦稱周期性肢體運(yùn)動障礙 (PLMD)。本文所用術(shù)語“腿多動綜合征”(RLQ是指一種病理生理不確定的神經(jīng)障礙，其特征是通常當(dāng)平躺時(像入睡前)，尤其是在夜間發(fā)生的腿部疼痛、燒灼感、蠕動感或爬行感， 急切地迫使腿部擺動，常常伴有難以入睡或保持安睡以及睡眠期間腿部不自主的顫搐。本文所用術(shù)語“夏-德雷格綜合征”是指變性性神經(jīng)障礙，其特征是直立性低血壓、自主功能障礙(autonomic dysfunction)、膀胱功能障礙和帕金森樣運(yùn)動缺失 (Parkinson' s-like deficits in movement)。本文所用術(shù)語“多巴胺能藥物”是指其功能是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中提高或重復(fù)由多巴胺介導(dǎo)的作用的藥物，包括多巴胺(如果可開發(fā)出臨床上有效的遞藥方法)、多巴胺前體 (例如左旋多巴)、多巴胺輔因子、多巴胺代謝酶的抑制劑、其它多巴胺受體激動劑和經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成多巴胺受體激動劑的前體化合物以及多巴胺重攝取抑制劑。本文所用術(shù)語“多巴胺受體激動劑”是指引起一個或多個多巴胺受體蛋白家族亞型活化的任何分子。本文所用術(shù)語“已知涉及帕金森病病理的分子靶標(biāo)”包括兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)、單胺氧化酶B (MAO-B)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、酪氨酸羥化酶、多巴胺受體、腺苷A2a 受體和加巴噴丁(gabapentin)受體。本文所用術(shù)語“已知與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的分子靶標(biāo)”包括兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、單胺氧化酶B (MAO-B)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、酪氨酸羥化酶、多巴脫羧酶、多巴胺受體、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體、毒蕈堿性乙酰膽堿受體、Y氨基丁酸 (GABA)受體、腺苷酸環(huán)化酶、蛋白激酶A(PKA)、多巴胺和環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)的分子量為32，000 的磷蛋白(DARPP32)及蛋白質(zhì)磷酸酶-1。本文所用術(shù)語“治療”包括減輕、緩解或掩蔽疾病或障礙的癥狀的對癥療法，以及用于防止、降低、停止或逆轉(zhuǎn)待治療病癥或癥狀嚴(yán)重性發(fā)展的療法。因此，術(shù)語“治療”包括已確診病癥或癥狀的醫(yī)藥治療性治療和/或適當(dāng)時的醫(yī)藥預(yù)防性給藥。本文所用術(shù)語“治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異?！笔侵改孓D(zhuǎn)、緩解、改善或抑制一種或多種與神經(jīng)性運(yùn)動障礙有關(guān)的運(yùn)動異常。本文所用術(shù)語“治療神經(jīng)性運(yùn)動障礙”包括(1)治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常；和/或( 治療神經(jīng)性運(yùn)動障礙。本文所用術(shù)語“治療神經(jīng)障礙”包括(1)治療與神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常； 和/或(2)治療神經(jīng)障礙。本文所用術(shù)語“治療”還包括根據(jù)有需要的受治療者的情況，預(yù)防神經(jīng)性運(yùn)動障礙或預(yù)防與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常或者預(yù)防神經(jīng)障礙或預(yù)防與神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常，包括運(yùn)動異常的發(fā)作或與之有關(guān)的任何癥狀，以及降低運(yùn)動異常的嚴(yán)重程度或防止運(yùn)動異常的復(fù)發(fā)。本文所用術(shù)語“PDE7” 一般是用來指由這兩個基因(PDE7A和/或PDE7B)中的任一個或兩個的轉(zhuǎn)錄物編碼的所有翻譯產(chǎn)物。本文所用術(shù)語“PDE7抑制劑”是指直接或間接抑制或阻斷PDE7A、PDE7B或PDE7A 與PDE7B的磷酸二酯酶活性的物質(zhì)，例如化合物、肽或核酸分子。在一些情況下，所述物質(zhì)可直接與PDE7蛋白結(jié)合或相互作用。與PDE7結(jié)合的該物質(zhì)可通過任何合適的方法，例如通過抑制cAMP或底物配體與PDE7的結(jié)合，起抑制或阻斷PDE7活化的作用。在其它情況下， PDE7抑制劑可間接地抑制PDE7活性，例如通過降低PDE7蛋白的表達(dá)。在某些情況下，PDE7 抑制劑可通過改變PDE7的細(xì)胞分布來抑制PDE7活性，例如通過干擾PDE7和細(xì)胞內(nèi)錨定蛋白(anchoring protein)之間的締合(association)。本文所用術(shù)語“哺乳動物受治療者”包括所有哺乳動物，包括而不限于人、非人類靈長類、狗、貓、馬、綿羊、山羊、牛、兔子、豬和嚙齒動物。II.治療與神經(jīng)t牛運(yùn)動_礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的PDE7抑制劑的用涂多巴胺能系統(tǒng)通常與自主活動能力(locomotor activity)和動作的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。參見例如 Tran, A. H.等，PNAS 102 :2117-2122，2005 ；Tran, A. H.等，PNAS 99 8986-8991，2002。例如，有證據(jù)表明多巴胺能功能障礙在以下疾病中起決定性作用帕金森病、帕金森綜合征、腿多動綜合征(“RLS”)、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(“PLMS”)和其它運(yùn)動障礙。在帕金森病中，紋狀體中缺乏多巴胺，這是由于黑質(zhì)和藍(lán)斑中色素性神經(jīng)元喪失與其多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)相應(yīng)的喪失所導(dǎo)致的。在腦炎后帕金森綜合征中，隨著黑質(zhì)神經(jīng)元的喪失，中腦受到累及(Wyngaarden和Smith，Cecil Textbook of Medicine，第 17 片反，“Neurological and Behavioral Disease 5 i :The Extrapyramidal Disorders parkinsonism (維體束夕卜障礙中白金森綜合征)，，，1985)?！阏J(rèn)為紋狀體和其它基底核中的相對選擇性多巴胺耗竭導(dǎo)致基底核-丘腦皮質(zhì)運(yùn)動原回路運(yùn)動原區(qū)中沖動發(fā)放和同步化出現(xiàn)增加和失調(diào)(Wi chmann和 Delong, Neuropsychopharmacology :The Fifth Generation of Progress,第 122 章， "Neurocircuitry of Parkinson' s Disease (中白金森病的神經(jīng)回路)，，，2002)。基底核起通向錐體束運(yùn)動系統(tǒng)的主要輸入的作用?；缀税?對核，包括尾狀核、豆?fàn)詈?、蒼白球、底丘腦核和黑質(zhì)。底丘腦核在間腦內(nèi)。黑質(zhì)位于中腦。尾狀核、豆?fàn)詈撕蜕n白球位于大腦半球內(nèi)，統(tǒng)稱紋狀體。尾狀核和豆?fàn)詈撕掀饋肀灰暈榧y狀體，用作通向基底核的神經(jīng)輸入的主要部位。紋狀體接收來自大腦皮質(zhì)所有部分和來自丘腦中央中核的輸入。紋狀體的主要輸出是通向蒼白球和黑質(zhì)的網(wǎng)狀帶部分。黑質(zhì)的背側(cè)部分向紋狀體發(fā)送輸出(多巴胺能黑質(zhì)紋狀體途徑)，黑質(zhì)的腹側(cè)部分接收來自紋狀體的纖維。圖1表示健康哺乳動物受治療者中腦基底核內(nèi)的神經(jīng)傳遞途徑，其中“ + ”與陰影箭頭表示刺激途徑，“-”與空心箭頭表示抑制途徑。如圖1所示，神經(jīng)途徑將基底核的輸出途徑與紋狀體連接，所述基底核是一組功能上相關(guān)的皮質(zhì)下核，包括蒼白球外部(“GPe”)、 蒼白球內(nèi)部(“GPi”)、黑質(zhì)密部(“SNc”)和黑質(zhì)網(wǎng)狀部("SNr")。圖1還表示將底丘腦核(“STN”)與GPe、GPi和SNr連接的途徑。如圖1所示，在健康受治療者中，來自SNc內(nèi)的產(chǎn)多巴胺細(xì)胞的多巴胺(“DA”)向多巴胺Dl受體(“D1”)發(fā)出刺激信號，該受體一旦被激活，便向SNr發(fā)出抑制信號，并向GPi發(fā)出抑制信號。再如圖1所示，來自SNc內(nèi)產(chǎn)多巴胺細(xì)胞的DA還向多巴胺D2受體(“D2”)發(fā)出抑制信號，這就抑制了 D2受體向GPe發(fā)送抑制信號。帕金森病突出的病理特征(“PD”)是投射到紋狀體黑質(zhì)密部(SNc)的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性(Forno，L. S.，J. Neuropathol Exp Neurol 55:259-272,1996)?，F(xiàn)已確定，在帕金森病早期，在紋狀體感覺運(yùn)動區(qū)中多巴胺消耗最大，這與運(yùn)動功能障礙的早期表現(xiàn)一致(Kish, S. J.等，N. Engl. J. Med. 318 :876-880,1988)。在PD和帕金森綜合征疾病中，SNc內(nèi)產(chǎn)多巴胺的細(xì)胞喪失，導(dǎo)致通向紋狀體的多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失。因為在健康受治療者中，DA通常通過Dl受體激活通向SNr的抑制性紋狀體輸出(見圖1)，所以該途徑在PD中減弱。相反，因為在健康受治療者中，DA通過 D2受體抑制通往GPe的抑制性紋狀體輸出(見圖1)，所以該途徑在PD中增強(qiáng)。因此，在PD 中通向紋狀體的多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失具有引起自丘腦到皮質(zhì)的刺激途徑的凈抑制的凈效應(yīng)(net effect)。環(huán)腺苷酸一磷酸(cAMP)是介導(dǎo)細(xì)胞對各種胞外刺激產(chǎn)生的生物應(yīng)答的第二信使。當(dāng)合適的激動劑與特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合時，腺苷酸環(huán)化酶被激活，使腺苷三磷酸 (ATP)轉(zhuǎn)化成cAMP。據(jù)推測，激動劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)cAMP的作用主要是由cAMP依賴性蛋白激酶的作用介導(dǎo)的。通過將核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，或者通過環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的酶促切割，來終止cAMP的胞內(nèi)作用，該酶將3'-磷酸二酯鍵水解形成5'-腺苷一磷酸 (5' -AMP)，這是一種無活性的代謝物。因此，PDh的胞內(nèi)酶家族在細(xì)胞中調(diào)節(jié)cAMP的水平。圖2A表示提出的健康受治療者體內(nèi)多巴胺受體活化途徑的模型。如圖2A所示， 在健康受治療者中，黑質(zhì)密部(SNc)中多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生的多巴胺(DA)(用3個箭頭表示)結(jié)合并激活多巴胺Dl受體，這就導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶被激活并增加cAMP水平。cAMP激活蛋白激酶A(“PKA”)，該酶調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中下游元件的磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)元活化。 如圖2A所示，據(jù)推測，多巴胺受體激活的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受使cAMP水解成其5’ 一磷酸 (5，AMP)的PDE7下調(diào)或拮抗。圖2B表示提出的未接受治療的患帕金森病(PD)受治療者體內(nèi)多巴胺受體活化途徑的模型。如圖2B所示，在PD患者中，含量減少的多巴胺(DA)(與健康受治療者的3個箭頭相比，用1個箭頭表示)可用來與多巴胺受體(Dl)結(jié)合，因為SNc內(nèi)產(chǎn)多巴胺的細(xì)胞喪失，導(dǎo)致通向紋狀體的多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失(參照圖1中所示)。在PD患者中，低水平的 DA結(jié)合并激活多巴胺Dl受體至較低程度，這就導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的活化最小，cAMP水平的增加減緩。因此，蛋白激酶A( “PKA”)的活化程度較低，進(jìn)而又導(dǎo)致胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游元件較少磷酸化，神經(jīng)元活化程度降低。如圖2B所示，據(jù)推測，多巴胺受體激活的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑量的降低受使cAMP水解成其5’ 一磷酸(5’ AMP)的PDE7的進(jìn)一步下調(diào)或拮抗，導(dǎo)致與健康受治療者相比，活化PKA水平低下，神經(jīng)元活化降低。圖2C表示提出的用PDE7抑制劑治療的患帕金森病(PD)的受治療者體內(nèi)多巴胺受體活化途徑的模型。如圖2C所示，在PD受治療者中，含量減少的多巴胺(DA)(與健康受治療者的3個箭頭相比，用1個箭頭表示)可用來與多巴胺受體(Dl)結(jié)合，因為SNc內(nèi)產(chǎn)多巴胺的細(xì)胞喪失，導(dǎo)致通向紋狀體的多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失(參照圖1中所示)。在PD 受治療者中，水平降低的DA結(jié)合并激活多巴胺Dl受體至較低程度，導(dǎo)致了腺苷酸環(huán)化酶的
13活化最小，cAMP水平的增加減緩。然而，再如圖2C中所示，有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑的存在阻斷cAMP的水解，從而增加胞內(nèi)cAMP水平，允許蛋白激酶A(“PKA”)活化至更正常的程度，這就調(diào)節(jié)了胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游元件的磷酸化，引起神經(jīng)元活化增加。為了支持圖2A-2C中所示的多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模型，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)給予抑制 PDE7酶活性的PDE7抑制劑導(dǎo)致與運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常(例如帕金森病)得到改善。本文所提供的數(shù)據(jù)證實PDE7抑制劑有效恢復(fù)肢體運(yùn)動，正如在MPTP處理小鼠中通過前爪步長所測量的一樣，而且在MPTP小鼠模型中，當(dāng)PDE7抑制劑與左旋多巴組合時，觀察到協(xié)同效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)，相信PDE7在腦部，尤其是在已知與運(yùn)動有關(guān)的區(qū)域的突觸后多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。除帕金森病以外，基底核功能異常還涉及多種具有運(yùn)動異常的神經(jīng)障礙。這類神經(jīng)障礙包括腿多動綜合征(Hening,ff.等，Sle印22 =970-999,1999) 0因此，根據(jù)本文上述研究，我們認(rèn)為PDE7抑制劑對這類神經(jīng)性運(yùn)動障礙可具有治療效果。因此，雖然不希望受理論的束縛，但是我們認(rèn)為PDE7抑制劑可用于通過抑制PDE7 活性，從而防止基底核中cAMP的降解，來治療以缺乏多巴胺受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等基底核功能異常為特征的神經(jīng)障礙，例如帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的帕金森綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMQ和腿多動綜合征(RLQ。因此我們認(rèn)為PDE7抑制劑可用于治療以運(yùn)動異常為特征的這些和其它神經(jīng)性運(yùn)動障礙和神經(jīng)障礙，這些障礙目前用左旋多巴、其它多巴胺激動劑或前體或其它多巴胺能藥物治療。在本發(fā)明的一些方面，PDE7抑制劑用于治療與神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常，不論這類障礙是否與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷缺乏有關(guān)，其中對PDE7酶活性的這種抑制是PDE7 抑制劑在治療運(yùn)動異常中的主要治療作用方式。在一些實施方案中，本發(fā)明提供治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法，該方法包括給予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑，其中對 PDE7酶活性的這種抑制是PDE7抑制劑在治療運(yùn)動異常中的主要治療作用方式。在一些實施方案中，本發(fā)明提供改善運(yùn)動障礙癥狀的方法，包括但不限于多巴胺受體胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑障礙，該方法包括給予抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑。在一些實施方案中，神經(jīng)性運(yùn)動障礙可用多巴胺受體激動劑或多巴胺受體激動劑前體治療。帕金森病帕金森綜合征是由4種主要體征組成的臨床綜合征(1)靜止性震顫；( 強(qiáng)直， (3)運(yùn)動過慢，(4)缺乏姿勢反射。運(yùn)動過慢占帕金森癥狀和體征的大部分。帕金森綜合征可分成下列病因組原發(fā)性障礙亦稱帕金森病，繼發(fā)性獲得性帕金森綜合征(由于暴露于藥物或毒素、之前的中風(fēng)或腦炎所致)和“帕金森綜合征疊加(Parkinsonism-plus)”綜合征(帕金森患者的眼部運(yùn)動受損、直立性低血壓、小腦共濟(jì)失調(diào)或癡呆)。黑質(zhì)受損以及隨之產(chǎn)生的紋狀體多巴胺喪失導(dǎo)致帕金森綜合征的運(yùn)動過慢綜合征。在帕金森病中，黑質(zhì)和藍(lán)斑存在色素性神經(jīng)元喪失，其多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)也隨之喪失。PD動物模型十分依賴于以下這一偶然發(fā)現(xiàn)即全身性給予MPTP(1-甲基_4_苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)引起人、猴和嚙齒動物黑質(zhì)內(nèi)特定神經(jīng)元細(xì)胞死亡(Jakowec，M. W.等，Comp. Med. 54(5) =497-513,2004)。細(xì)胞死亡的模式使人聯(lián)想到尸體解剖時在PD患者中觀察到的模式。常用的帕金森病動物模型包括猴MPTP模型、大鼠6-0HDA模型和小鼠 MPTP模型。如本文實施例5-7中所示，可以使用MPTP損傷小鼠PD模型來評價用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑在以下方面的功效減小或減少由MPTP誘導(dǎo)的其步長(stride length)、 網(wǎng)格步長(grid step length)和網(wǎng)格足過錯(grid foot faults)方面的變化(Tillerson， J. L.等，Exp. Neurol. 178(1) ；80-90，2002)。如實施例5-7中所示，在MPTP處理小鼠中，PDE7抑制劑有效恢復(fù)肢體運(yùn)動。盡管治療帕金森病的現(xiàn)有方法一般包括用多巴胺受體激動劑治療，在多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少的受治療者體內(nèi)，本發(fā)明的方法針對對PDE7磷酸二酯酶活性的抑制以便提高cAMP水平，從而引起PKA活性提高。據(jù)推測，PDE7的抑制劑可能具有優(yōu)于現(xiàn)有PD藥物或降低這類藥物的需求水平的優(yōu)勢。例如，長期使用最常見的PD藥物左旋多巴會引起嚴(yán)重的反常運(yùn)動(Bezard， Ε.等，Nat. Rev. Neurosci. 2 (8) =577-88, 2001)。替代左旋多巴的任何PD藥物可避免這種嚴(yán)重的副作用。再如實施例5-7中所示，PDE7抑制劑和左旋多巴(一種多巴胺受體激動劑)的組合提供協(xié)同效應(yīng)，在MPTP處理小鼠中導(dǎo)致肢體運(yùn)動甚至更大的改善?？晒┙档妥笮喟蛣┝康乃幬?例如PDE7抑制劑)與左旋多巴聯(lián)用，可延遲反常運(yùn)動的發(fā)作。此外，由于由左旋多巴療法引起的多巴胺水平提高可能對黑質(zhì)密部神經(jīng)元造成氧化性損傷，可供降低左旋多巴劑量的藥物(例如PDE7抑制劑)可延遲該病的進(jìn)程。因此，本發(fā)明的PDE7抑制劑可與左旋多巴、其它多巴胺受體激動劑、多巴胺受體激動劑前體或其它多巴胺能藥物聯(lián)合給予、 以組合劑型給予、同時(即同一時間)給予或序貫(例如依次)給予。腿多動綜合征(RLS)腿多動綜合征(RLQ是同樣涉及多巴胺系統(tǒng)的常見神經(jīng)病癥。RLS是一種感覺運(yùn)動障礙，用于其診斷的主要強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)為(1)迫使腿部擺動，通常伴有肢體不適感，(2)在休息或不活動期間癥狀加重，⑶通過運(yùn)動癥狀得到改善，⑷在傍晚或夜晚癥狀出現(xiàn)或加重(Allen, R. P.等，Sleep Med 4 :101-119, 2003) 對于RLS診斷是常用但非必不可少的支持性標(biāo)準(zhǔn)，包括存在睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMQ，這是在睡眠期間下肢的不自主動作， 常常連續(xù)發(fā)生至少4次，動作間的間隔為5-90秒鐘(Baier等，J. Neurological Sciences 198 :71-77, 2002)。診斷RLS的其它支持性標(biāo)準(zhǔn)是易對低劑量多巴胺能治療起反應(yīng)(Allen， R.P.等，同上)。在受累于帕金森病和其它形式的帕金森綜合征的患者中，出現(xiàn)嚴(yán)重的RLS 和 PLMS (Poewe，W.等，Neurology 63 :S12_S16，2004)。已經(jīng)確定RLS的發(fā)病機(jī)制以多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)功能障礙為特征。通過功能性成像研究(Turjanski，N.等，Neurology 52 :932-37,1999)及人 RLS 和 PLMS 的強(qiáng)效多巴胺激動劑治療(Montplaisier, J.等，Neurology 52 :938-43,1999 ； Trenkwal der, C.等，Neurology 62 :1391-97,2004 ；及 Walters，Α. S.等，Mov. Disord. 19 :1414-23, 2004)，表明多巴胺能系統(tǒng)涉及RLS。例如，用下列用來治療帕金森病的藥物的臨床研究表明對RLS具有功效⑴DA激動劑jinemet (左旋多巴、卡比多巴)、Stalevo (左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋(entacapone))、Permax (培高利特(pergolide))、 Parlodel (溴隱亭(bromocryptine)) ； (2)D2, D3、D4 激動劑:Mirapex (普拉克索 (pramipexole))、Requip (羅匹尼羅(ropinirole)) ； (3)mACh 拮抗劑:Cogentin (本扎托品(benztropine))、Artane (苯海索(trihexyphenidyl)) ； (4)MAO抑制劑Eld印ryl (司來吉蘭(selegiline)) ； (5)COMT 抑制劑 Tasmar (托卡朋(tolcapone))。參見例如 Hentz J.G.等，Mov Disord. 15(2) :324-7(2000) ；Walters Α. S.等，Ann Neurol 24(3) 455-8(1988) ；Trenkwalder C.等，Neurology 62(8) :1391-7(2004) ；Polo 0.等，Clin Neuropharmacol 31(1) :61(2007) ；Kohnen R. Sleep 22(8) :1073-81(1999)；以及 Shapiro C. Mov Disord 17(2) :398-401(2002)。本文所述MPTP小鼠模型被普遍公認(rèn)為帕金森病模型，但它還可代表特征是多巴胺不足的障礙或響應(yīng)多巴胺受體激動劑的障礙(例如腿多動綜合征)。因此，如同上的實施例5-7中所證實的一樣，在MPTP處理動物中所觀察到的反應(yīng)，可適度地視作可轉(zhuǎn)換成腿多動綜合征及特征是多巴胺不足的其它運(yùn)動障礙，例如多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMQ和圖雷特綜合征。周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)/睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMS)周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)是以睡眠期間周期性肢體運(yùn)動(PLMS)繼發(fā)的睡眠障礙為特征的綜合征。雖然常與RLS有關(guān)(Manconi M.等，Sleep Med. 8 (5) =491-7(2007)； Haba-Rubio J.等，Neurophysiol Clin. 33(4) :180-4 Q003))，但是在下面的情況下也可觀察到 PLMD 脊髓損傷(De Mello Μ. T.等，Spinal Cord. 42 (4) :218-21 (2004))、嗜眠癥(Hornyak M.等，Sleep Med Rev. 10(3) 169-77 (2006))、其它睡眠障礙(Horyak, 2006 supra, Saletu Μ.等，Hum Psychopharmaco 1. 16(2) :177-187(2001))或尿毒癥(Walker S. L·，等，Sle印 19(3) :214-8 (1996))。在不存在可識別的主要病理時可發(fā)生PLMD (Vetrugno R.等，Neurol ki.沘增刊1 :S9-S14(2007) ；Horyak, 2006,同上)。在所有這些情況下，用左旋多巴(Wolkove N.等，CMAJ. 176(10) =1449-54(2007) ；De Mello Μ. T.等，2004，同上)或多巴胺能激動齊[J (Manconi Μ.等，Sle印 Med. 8 (5) :491-7(2007) ；Haba-Rubio J.等，Neurophysiol Clin. 33(4) :180-4(2003) ；Saletu M.等，Hum Psychopharmaco 1. 16(2) :177-187(2001)) 觀察到的臨床改善表明多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是主要功能障礙。因此，由于PLMD和PLMS以多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙為特征并可用左旋多巴治療，所以我們認(rèn)為當(dāng)單獨或與左旋多巴或其它多巴胺受體激動劑聯(lián)合同時或序貫給予有需要的受治療者時，PDE7抑制劑可用于治療 PLMD 和 / 或 PLMS。老年大鼠動物模型(參見 Baier P. C.等，J Neurol Sci. 15 ； 198 (1-2) 71-7 (2002))可用來評價PDE7抑制劑治療PLMS的功效。包括夏-德雷格綜合征在內(nèi)的多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮是一組進(jìn)行性神經(jīng)變性性疾病，包括夏-德雷格綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮和紋狀體黑質(zhì)變性。特征性癥狀包括帕金森樣運(yùn)動異常、直立性低血壓、膀胱功能障礙和小腦功能障礙(Vanacore N.，J Neural Transm. 112 (12) :1605-12 (2005) α突觸核蛋白沉積于這兩種疾病的尸體解剖樣品中的發(fā)現(xiàn)，表明了與帕金森病的病理相似性(Yoshida Μ. , Neuropathology 27(5) :484-93(2007) ；Wenning G. K.等， Acta Neuropathol. 109(2) :129-40(2005) ；Moore D. J.等，Annu Rev NeuroSci. 28 57-87(2005)。左旋多巴通常用于減輕帕金森癥狀的療法中，估計其反應(yīng)速度介于33%和 60%之間(Gilman S.等，J Neural Transm. 112(12) :1687-94(2005) ；Colosimo C.等，J Neural Transm. 112 (12) 1695-704 (2005))。由于一些多系統(tǒng)萎縮疾病(包括夏-德雷格綜合征)可用左旋多巴治療，因此我們認(rèn)為當(dāng)單獨給予或與左旋多巴、多巴胺受體激動劑或其它多巴胺能藥物聯(lián)合同時或序貫給予有需要的受治療者時，PDE7抑制劑可用于治療對用多巴胺能藥物治療有治療反應(yīng)的多系統(tǒng)萎縮疾病的這些類型，例如夏-德雷格綜合征。 已知MPTP模型是預(yù)測多系統(tǒng)萎縮(包括夏-德雷格綜合征)的模型(Mefanova N.等， Trends Neurosci. 28(9) :501-6 (2005)) 多系統(tǒng)萎縮的動物模型(Stefanova N.等， Trends NeuroSci. 28(9) :501-6(2005))還可用來評價PDE7抑制劑治療多系統(tǒng)萎縮疾病 (例如夏-德雷格綜合征)的功效。因此，根據(jù)本文上述研究，我們認(rèn)為當(dāng)單獨給予或與多巴胺受體激動劑聯(lián)合同時或序貫給予有需要的受治療者時，PDE7抑制劑可用于治療對用多巴胺能藥物治療有治療反應(yīng)的多系統(tǒng)萎縮疾病，包括夏-德雷格綜合征。圖雷特綜合征圖雷特綜合征是其中主要癥狀為刻板動作和穢語癥(vocalizations)或抽搐 (tics)的神經(jīng)發(fā)育障礙(Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9 (2) :161-71(2007)； Leckman JF，等，J Child Neurol. 21(8) :642-9 (2006))。解剖和神經(jīng)成像證據(jù)表明該病涉及基底核的多巴胺能系統(tǒng)(MUller N. Dialogues Clin Neurosci. 9 (2) 161-71 (2007)) 然阻斷D2多巴胺受體的抗精神病藥是用于治療圖雷特綜合征致殘抽搐的藥物類別之一， 但是用多巴胺受體激動劑培高利特的雙盲交叉臨床研究表明該藥顯著改善抽搐(Gilbert DL 等，Neurology. 28 ；54 (6) :1310-5 (2000))。由于圖雷特綜合征的特征是多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，并可用多巴胺激動劑培高利特治療，因此，我們認(rèn)為當(dāng)單獨給予或與多巴胺受體激動劑或其它多巴胺能藥物結(jié)合同時或序貫給予有需要的受治療者時，PDE7抑制劑可用于治療圖雷特綜合征。亨廷頓舞蹈病亨廷頓舞蹈病是進(jìn)行性遺傳決定的致命性神經(jīng)疾病，其特征是急動(舞蹈病)， 嚴(yán)重程度增加并伴有認(rèn)知減退，最終導(dǎo)致完全無法運(yùn)動，日常生活的活動性功能喪失。 紋狀體內(nèi)中等棘狀神經(jīng)元的選擇性喪失是主要的病理特征，一般被認(rèn)為是舞蹈病動作 (choreic movements)的首先要病因(Standaert DG 禾口 Young ABiGoodman and Gilman，s Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10 片反，McGraw-Hill New York 2001 ；第 22 章，第562-564頁)。沒有藥物可用于減緩亨廷頓舞蹈病的進(jìn)程速度，且極少數(shù)藥物可連續(xù)用于改善癥狀。最新綜述將抗精神病藥例如氟哌啶醇(haloperidol)引用為“可能用于” 治療舞蹈病動作。同一綜述指出左旋多巴和多巴胺激動劑普拉克索“可能用于”治療強(qiáng)直(Bonelli RM 等，Curr Pharm Des. 12(21) :2701-20. (2006) ) 0 少數(shù)報道提出左旋多巴或普拉克索可用于其中以帕金森癥狀為主的亨廷頓舞蹈病的特定變型(韋斯特法爾變型 (ffestphal variant)) (Bonelli RM等，Clin Neuropharmaco1.25(1) :58-60(2002) ；Reuter I, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68(2) :238-41 (2000))。然而，沒有進(jìn)行對照試驗。因此，有可能的是，PDE7抑制化合物可用于對左旋多巴、其它多巴胺激動劑或前體或者其它多巴胺能藥物起反應(yīng)的亨廷頓舞蹈病患者。多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(DRD)是早期發(fā)作性進(jìn)行性且主要由遺傳決定的神經(jīng)疾病，其特征是彌散性強(qiáng)直(diffuse rigidity)和其它帕金森樣癥狀(Segawa M等，Adv Neurol. 14:215-33(1976))。在紋狀體中觀察到多巴胺耗竭，但神經(jīng)末梢卻完整無缺。 DRD的主要病因是遺傳性缺乏GTP環(huán)化水解酶，該酶是四氫生物蝶呤合成(Segawa病)中的限速酶，四氫生物蝶呤接著又是酪氨酸羥化酶的重要輔因子(Ichinose H等，J Biol Chem. 380 (12) :1355-64 (1999))。這種缺乏導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體末梢中的多巴和多巴胺耗竭。 用左旋多巴/卡比多巴組合(例如息寧(Sinemet))治療取得重大成功，并成為該病的治療標(biāo)準(zhǔn)(Jeon B, J Korean Med Sci. 12(4) :269-79 (1997))。因為該病易對左旋多巴和中等棘狀神經(jīng)元中多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的完整性起反應(yīng)，所以我們認(rèn)為也將證實本發(fā)明的PDE7 抑制化合物可有效治療DRD。III.PDE7 抑制劑根據(jù)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶7型(PDE7)的主要氨基酸序列和截然不同的酶促活性， PDE7被鑒定為獨特家族。被鑒定為PDE7 (PDE7A和PDE7B)的PDE基因編碼cAMP特異性 P腿s。PDE7的生化和藥理特性具有高親和力cAMP特異性PDE (Km = 0. 2 μ Μ)，它不受cGMP 影響也不受其它PDh選擇性抑制劑影響。PDE7酶選擇性分解cAMP，并被表征為不受咯利普蘭(rolipram)抑制的酶，咯利普蘭是獨特的cAMP特異性PDE家族的PDE4的選擇性抑制劑。在PDE7家族內(nèi)鑒定出兩個亞型，即PDE7A(Michael，Τ.等，J Biol. Chem. 268 (17) 12925-12932,1993 ；Han, P.等，J Biol. Chem. 272(26) 16152-16157，1997)和 PDE7B (美國專利第 6，146，876 號；Gardner, C.等，BioChem. Biophys. Res. Commun. 272(1) 186-192， 2000 ；Saski,T.等，BioChem. Biophys. Res. Commun. 271 (3) :575-583,2000) 兩個基因產(chǎn)物的 C 端催化結(jié)構(gòu)域具有 70% 同一性(Hetman J. M.等，PNAS 97(1) :472-476 (2000))。PDE7A具有3個剪切變異體(PDE7A1、PDE7A2和PDE7A3)；通過N端和C端兩端的可變剪接產(chǎn)生這些變異體(Bloom，Τ. J.和 J. A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93 14188-14192，1996)。PDE7A的核苷酸序列，即轉(zhuǎn)錄物變異體1，容易通過登錄號NM_0(^603 在公共數(shù)據(jù)庫中獲取。人PDE7A1蛋白(SEQ ID NO :2，由SEQ ID N0:1編碼)具有456個氨基酸，沿還原SDS-PAGE遷移的表觀分子量為53-55kDa。PDE7A的核苷酸序列，即轉(zhuǎn)錄物變異體2，容易通過登錄號NM_0(^604在公共數(shù)據(jù)庫中獲取。人PDE7A2蛋白(SEQ ID NO :4，由SEQ ID NO 3編碼)具有似4個氨基酸。PDE7A蛋白在羧基端具有約270個氨基酸區(qū)域，與其它水解cAMP的PDE的類似區(qū)域具有顯著相似性( 23%同源性)。該區(qū)域起催化結(jié)構(gòu)域的作用。該蛋白質(zhì)的氨基端區(qū)域不同于其它PDh的此區(qū)域，并可能介導(dǎo)該酶家族所獨有的特殊性質(zhì)和調(diào)節(jié)性質(zhì)。人PDE7B的核苷酸序列容易通過登錄號NM_018945在公共數(shù)據(jù)庫中獲取，以SEQ ID NO :6提供，由SEQ ID NO :7編碼。研究報道了 PDE7B的3個剪切變異體PDE7B1、PDE7B2 和 PDE7B3。PDE7B 公布于 WO 01/62904、美國專利第 6，146，876 號。 PDE7B2和PDE7B3兩者均具有獨特的N端序列。人PDE7B基因產(chǎn)物在還原SDS-PAGE 上的表觀分子量為 53-55kDa(Sasaki, Τ. , Kotera, J. , Omori, K. , Biochemical J. 361 211-220，2002)。同PDE7A中一樣，PDE7B具有十分保守的大約270個氨基酸區(qū)域，這是所有 PDEs羧基端常見的區(qū)域，起催化結(jié)構(gòu)域的作用。與PDE7A蛋白相似，PDE7B蛋白質(zhì)的氨基端區(qū)域不同，可能解釋PDh家族所獨有的特殊性質(zhì)和調(diào)節(jié)性質(zhì)。PDE7B蛋白在催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)顯示與其它cAMP依賴性PDE同源(23% )。按照WO 2004/044196，PDE7B多肽與PDE7A有 61%同源性。
比起其它PDE家族，PDE7也僅位于哺乳動物受治療者體內(nèi)。在大多數(shù)經(jīng)分析的組織中檢測出有PDE7A表達(dá)，包括腦、心臟、腎、骨骼肌、脾和子宮(Bloom等，PNAS93 14188， 1996)。在腦內(nèi)，PDE7A廣泛分布在神經(jīng)元細(xì)胞群和非神經(jīng)元細(xì)胞群中(Miro等，Synapse 40:201,2001)。PDE7A廣泛表達(dá)于腦內(nèi)(包括基底核和黑質(zhì))，為PDE7A在運(yùn)動控制以及其它腦功能中所起的作用提供了理論基礎(chǔ)。雖然PDE7A表達(dá)廣泛分布于腦組織內(nèi)，但是PDE7B腦部表達(dá)受到更嚴(yán)格的限制， 并高度富集于與運(yùn)動控制有關(guān)的區(qū)域，例如紋狀體(Reyes-Irisarri等，Neuroscience 132 :1173,2005) 0然而，雖然腦組織中存在PDE7，但是在本申請公開的數(shù)據(jù)之前，沒有數(shù)據(jù)將PDE7與任何特定CNS疾病(例如帕金森病)聯(lián)系起來。相反，根據(jù)表明用小干擾 RNAs (siRNA)抑制PDE7可調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖的研究，將PDE7抑制劑的使用集中在免疫應(yīng)用方面。參見 Rotella，D. P.，Drug Discovery 2007，22-23。與圖2A-2C中所示的多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模型一致，PDE7A和PDE7B的表達(dá)模式與多巴胺能系統(tǒng)重疊，支持了這樣的理論，即PDE7參與調(diào)節(jié)運(yùn)動功能。因此，雖然不希望受理論的束縛，但是我們認(rèn)為通過抑制PDE7治療PD起促進(jìn)多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，與多巴胺受體激動劑相比，可以是用于治療PD的選擇性機(jī)制。我們還認(rèn)為PDE7抑制劑可用作與一種或多種多巴胺受體激動劑或其它多巴胺能藥物聯(lián)合(即在組合產(chǎn)品中，同時或序貫)給藥的治療劑。在本發(fā)明方法的實施中，抑制PDE7磷酸二酯酶活性的代表性PDE7抑制劑包括與 PDE7結(jié)合并抑制PDE7酶活性的分子(例如與PDE7結(jié)合并降低酶促活性的小分子抑制劑或封閉性肽(blocking peptide)),以及在轉(zhuǎn)錄和/或翻譯水平上降低PDE7表達(dá)的分子(例如PDE7反義核酸分子、PDE7特異性RNAi分子和PDE7核酶)，從而防止PDE7切割cAMP。 PDE7抑制劑可單獨作為主要療法或者可與其它治療藥(例如多巴胺受體激動劑)組合作為輔助療法使用以提高治療益處，正如上文所論述的一樣。PDE7抑制的特征是由于按照本發(fā)明方法給予PDE7抑制劑所產(chǎn)生的至少一種下列變化抑制PDE7依賴性酶促切割cAMP中的3'-磷酸二酯鍵形成5'-腺苷一磷酸 (5' -AMP)(例如按實施例1中所述方法測定)、降低PDE7的基因或蛋白質(zhì)表達(dá)水平，例如通過基因表達(dá)分析(例如RT-PCR分析)或蛋白質(zhì)分析(例如蛋白質(zhì)印跡)測定。在一些實施方案中，PDE7抑制劑是抑制PDE7A、PDE7B或PDE7A與PDE7B兩者表達(dá)的分子或組合物，例如與對應(yīng)于靶PDE7基因的細(xì)胞mRNA和/或基因組DNA特異性雜交以抑制其轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的反義核苷酸或抑制性小核苷酸(例如siRNA)，或者特異性切割靶 PDE7的mRNA的核酶。PDE7抑制劑的效價強(qiáng)度在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑足以強(qiáng)效抑制PDE7(PDE7A、 PDE7B或PDE7A與PDE7B)的酶活性的化合物，其IC5tl彡1 μ M，優(yōu)選小于或約為0. 1 μ Μ。在一個實施方案中，PDE7抑制劑足以強(qiáng)效抑制PDE7 (PDE7A、PDE7B或PDE7A與PDE7B)的酶活性，其IC5tl為約0. InM至約500nM。在一個實施方案中，PDE7抑制劑強(qiáng)效抑制PDE7 (PDE7A、 PDE7B或PDE7A與PDE7B)的酶活性，IC50為約InM至約ΙΟΟηΜ。用于測定PDE7 (PDE7A或PDE7B)抑制劑的IC5tl的代表性方法如本文實施例1中提供，且是本領(lǐng)域眾所周知的，例如披露于Bardelle等人的閃爍親近測定法(SPA) (Bardelle
19等，Anal Biochem 15 :275(2) 148-55 (1999))。PDE7A或PDE7B詵擇件抑制劑在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑是PDE7A抑制劑。在一個實施方案中，PDE7A抑制劑強(qiáng)效抑制PDE7A的酶活性，其IC5tl約為0. InM至約500nM。在一個實施方案中，PDE7A抑制劑的IC50約為InM至約IOOnM0用于測定PDE7A抑制劑的IC50的一個合適實驗采用在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)的重組人PDE7A2酶。該實驗方法是SPA測定法 (Bardelle等，同上)的改動方法。用于測定PDE7A抑制的一個示例性測定法見實施例1。在一些實施方案中，PDE7抑制劑具有針對PDE7A的同工酶選擇性活性。PDE7A選擇性抑制劑降低PDE7A活性超過降低PDE7B活性的至少2倍，更優(yōu)選至少10倍、至少20倍、 至少50倍或至少100倍。在一些實施方案中，PDE7A抑制劑是抑制PDE7A活性的選擇性超出抑制任何其它PDE(PDE1-6、7B和8_11)酶活性的至少10倍(例如至少20倍或至少50 倍或至少100倍)的抑制劑。在另一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑是PDE7B抑制劑。由于因 PDE7B表達(dá)受限制以及在與運(yùn)動控制有關(guān)的腦區(qū)(例如紋狀體)中高水平表達(dá)可能降低副作用，因此PDE7B的抑制劑可用于治療神經(jīng)性運(yùn)動障礙，例如帕金森病。在一個實施方案中，PDE7B抑制劑的IC5tl約為0. InM至約500nM。在一個實施方案中，PDE7B抑制劑足以強(qiáng)效抑制PDE7B的酶活性，其IC5tl約為0. InM至約500nM。在一個實施方案中，PDE7B抑制劑的IC50約為InM至約IOOnM0用于測定PDE7B抑制劑IC50的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，例如Bardelle等人(同上)披露的測定法。用于測定PDE7AB抑制的示例性測定法見實施例1。在一些實施方案中，PDE7抑制劑具有針對PDE7B的同工酶選擇性活性。PDE7B選擇性抑制劑降低PDE7B活性超過降低PDE7A活性的至少2倍，更優(yōu)選至少10倍、至少20倍、 至少50倍或至少100倍。在一些實施方案中，PDE7B抑制劑是抑制PDE7B活性的選擇性超過任何其它PDE(PDE1-6、7A和8_11)酶活性的至少10倍(例如至少20倍或至少50倍或至少100倍)的抑制劑。與其它PDE相比的PDE7的選擇性在一些實施方案中，抑制PDElB活性的PDE7抑制劑的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC50和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的5倍以上(例如至少10倍、至少20倍或至少 50倍或至少100倍)。換句話說，PDE7抑制劑在抑制PDE7A或PDE7B活性(PDE7抑制劑對 PDE7A或PDE7B同工酶哪一個具有最大作用)時，比它在抑制PDElB活性時更強(qiáng)效(達(dá)5倍、 10倍、20倍、50倍或100倍)。舉例來說，對于本說明書的目的，該性質(zhì)可甚至更簡單地表述為PDE7抑制劑在抑制PDE7活性時比它抑制PDElB活性時更強(qiáng)效(達(dá)5倍、10倍、20倍、 50倍或100倍)。根據(jù)小鼠中PDElB基因缺失刺激多巴胺代謝并使動物對多巴胺能激動劑的作用變得敏感的報道(Siuciak 等，Neuropharmacology 53(1) 113-23 Q007))，對 PDE7 和 PDElB兩者的雙重抑制可在運(yùn)動障礙治療中提供額外益處。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制PDElO活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl 和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的5倍以上(例如至少10倍或至少20倍或至少50倍或至少100倍)。根據(jù)PDElO選擇性抑制劑引起紋狀體中cAMP水平升高的報道(SiuciakJ. A.等，Neuropharmacology 51(2) :386-96 Q006))，對 PDE7 和 PDE 10 兩者的雙重抑制可在運(yùn)動障礙治療中提供額外益處。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制PDE3活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl 和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上(例如至少20倍、至少50倍或至少 100倍)。這是因為有研究表明給予心力衰竭患者PDE3選擇性抑制劑增加他們的死亡率 (Packer Μ.等，N Engl J Med. 325(21) 1468-75 (1991))。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制PDE4活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl 和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上(例如至少20倍、至少50倍或至少100 倍)。這是因為研究顯示，小鼠PDE4基因之一的缺失導(dǎo)致心肌病(Lehnart S. E.等，Cell 123(1) :25-35(2005)) ο在一些實施方案中，PDE7抑制劑在PDE4抑制作用的體內(nèi)試驗(例如在內(nèi)毒素處理后的TNFa水平的鎮(zhèn)靜或抑制作用)的半數(shù)最大有效劑量(〃 ED50")是PDE7A和PDE7B 的抑制作用的體內(nèi)試驗(例如在MPTP-處理的動物中步長(stride length)的恢復(fù))的 ED50中的較小者的10倍以上(例如至少20倍、至少50倍或至少100倍)。依據(jù)此類實施方案，已確定某些具有PDE4/PDE7雙重抑制活性的化合物在體內(nèi)對PDE7的選擇性抑制作用大于對PDE4的選擇性抑制作用，如同在體外試驗中所測定的化合物的PDE4/PDE7選擇性進(jìn)行比較的結(jié)果。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制PDE3活性和PDE4活性的IC5tl是抑制 PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的較小者的10倍以上(例如至少20倍、至少50倍或至少100倍)。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制PDE8活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl 和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上(例如至少20倍、至少50倍或至少100倍)。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制PDE4活性和PDE8活性的IC5tl是抑制PDE7A 活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上(例如至少20倍、至少50倍或至少100倍)。按照該實施方案，已知特異性/優(yōu)先水解cAMP的PDE家族包括PDE4、PDE7 和 PDE8。在一些實施方案中，PDE7抑制劑抑制 PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10 和 PDEll 活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上。按照該實施方案，已知特異性/優(yōu)先水解cAMP的PDE家族包括PDE4、PDE7和PDE8，且PDEl、 PDE2、PDE3、PDE10, PDEll家族針對cAMP和cGMP顯示出相當(dāng)大的活性。在一些實施方案中，PDE抑制劑是這樣的選擇性PDE7抑制劑，即抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族的任何其它 PDE酶的抑制劑IC50的1/10以下(例如1/20、1/50、或1/100)。例如，可通過將藥物抑制PDE7 (PDE7A、PDE7B或PDE7A與PDE7B)酶活性的能力與其抑制其它PDE家族的PDE酶的能力進(jìn)行比較，來鑒定選擇性PDE7抑制劑。例如，可測定藥物抑制 PDE7 活性以及 PDEl、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE8、PDE9、PDElO 和 PDEll 的能力，來對藥物進(jìn)行評價。本文實施例2中提供了將藥物抑制PDE7酶活性的能力與抑制其它PDE家族的PDE酶的能力進(jìn)行比較的示例性方法。可通過標(biāo)準(zhǔn)體外、體內(nèi)或離體測定法，例如本文所述測定法，來測定抑制各個PDE (1-6和8-11)同工酶的IC5tl與抑制PDE7的IC50的比率(即較敏感的PDE7A或PDE7B)。在一些實施方案中，PDE7抑制劑對PDE7具有選擇性并且對抑制其它PDh (例如， PDE1、PDE2、PDE3、PDE4，和PDE8、PDE10，和PDE11)基本沒有活性，這是由于PDE7抑制劑靶向一個或多個靶組織，例如腦和/或骨骼肌。如本文所描述的，相對于其它PDE家族，PDE7 唯一地局限于哺乳動物受試者中。在腦內(nèi)，PDE7A廣泛地分布于神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞群體中，包括基底神經(jīng)節(jié)和黑質(zhì)(Miro等，Synapse 40:201,2001)。PDE7B表達(dá)于腦紋狀體中 (Reyes-Irisarri 等，Neuroscience 132 :1173,2005)。與已知涉及神經(jīng)性運(yùn)動障礙的其它非PDE分子靶標(biāo)相比的PDE7選擇性在一些實施方案中，PDE7抑制劑對PDE7有選擇性，且對已知或被認(rèn)為是涉及神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理的非PDE分子靶標(biāo)基本無活性。在一些實施方案中，PDE7抑制劑是這樣的 PDE7抑制劑，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是對以下其它分子靶標(biāo)具有抑制活性的藥物IC50的1/2以下(例如1/5以下、1/10以下，例如1/20以下、 1/50以下或1/100以下)(i)已知涉及選自以下神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理的靶標(biāo)帕金森病、 腦炎后帕金森綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙 (PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMS)和腿多動綜合征(RLS)，或(ii)治療上有效的治療疾病的其它藥物所作用的分子靶標(biāo)。在其它實施方案中，PDE7抑制劑對PDE7有選擇性，且對已知涉及帕金森病病理的非PDE分子靶標(biāo)基本無活性。在一些實施方案中，PDE7抑制劑是這樣PDE7抑制劑，其抑制 PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是對以下其它分子靶標(biāo)具有抑制活性的藥物IC5tl的1/2以下(例如1/5以下、1/10以下、1/20以下、1/50以下或1/100以下)(i)已知涉及帕金森病病理的靶標(biāo)，例如兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、單胺氧化酶 B (MAO-B)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、酪氨酸羥化酶、多巴胺受體、腺苷A2A受體、毒蕈堿性乙酰膽堿受體、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體、γ氨基丁酸(GABA)受體和加巴噴丁受體， 或(ii)治療上有效的治療帕金森病的其它藥物所作用的分子靶標(biāo)。用于將某一藥物抑制 PDE7酶活性的能力與其抑制已知涉及帕金森病病理的其它分子靶標(biāo)的能力進(jìn)行比較的示例性方法見本文實施例4。在其它實施方案中，PDE7抑制劑對PDE7有選擇性，且對已知與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的非PDE分子靶標(biāo)基本無活性。在一些實施方案中，PDE7抑制劑是這樣的PDE7抑制劑，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者具有對已知與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的以下其它分子靶標(biāo)具有活性的藥物IC5tl的1/2以下(例如1/5以下、1/10 以下，例如1/20以下、1/50以下或1/100以下)例如兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、單胺氧化酶B (MAO-B)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、酪氨酸羥化酶、多巴脫羧酶、多巴胺受體、腺苷酸環(huán)化酶、蛋白激酶A(PKA)、多巴胺和環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)的分子量為32，000的磷蛋白(DARPP32) 及蛋白質(zhì)磷酸酶-1。用于將某一藥物抑制PDE7酶活性的能力與其抑制已知與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它分子靶標(biāo)的能力進(jìn)行比較的示例性方法見本文實施例4。PDE7抑制劑的類型PDE7抑制劑可以是任何類型的物質(zhì)，包括但不限于化合物、蛋白質(zhì)或多肽、肽模擬物、核酸分子或核酶。在一些實施方案中，PDE7抑制劑是小分子抑制劑，包括具有低分子量 (即小于約450g/摩爾)的天然物質(zhì)和合成物質(zhì)，例如肽、肽模擬物和非肽抑制劑，例如化合物?；衔镉糜诒景l(fā)明方法的PDE7抑制劑包括可以通過常規(guī)途徑(例如口服、肌內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、經(jīng)口腔、靜脈內(nèi)等)進(jìn)入血流并最終通過血管系統(tǒng)穿過血腦屏障以抑制腦內(nèi)PDE7的分子。因此，對于這些給藥方法，PDE7抑制劑具有穿過血腦屏障的能力。下文所述的具有穿過血腦屏障能力的這些PDE抑制劑(例如分子量小于約450g/摩爾且是足夠親脂的PDE抑制劑)，當(dāng)通過最終轉(zhuǎn)運(yùn)到腦部血流中的途徑給予時，可用于本發(fā)明的方法。下面描述了用于本發(fā)明方法的示例性PDE7抑制劑。在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑選自概略或詳細(xì)披露于EP 1 454 897、WO 2003/053975和US 20050148604的化合物，所述各專利和專利申請通過引用以其整體明確結(jié)合到本文中。在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑具有下列結(jié)構(gòu)式
(IA)(IB)上述化合物的取代基的定義如下A 表示 N 或 CR4,B表示氫原子或鹵素原子，R1表示任選取代的C3_7環(huán)烷基或叔丁基，&表示氫、甲基或乙基，R3 表示氫、硝基、氰基或鹵素原子、NR5R6, C( = X)R7、SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9、雜芳基、任選取代的C1-烷基、任選取代的C^6烯基或者任選取代的飽和或不飽和的雜環(huán)烷基，R4表示氫，或需要時被一個或多個氟原子取代的CV3烷氧基，R5和&相同或不同，表示氫原子、任選取代的Cp6烷基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的?；?，或者與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)的每一個被以下基團(tuán)任選取代任選取代的烷基、OH、C1^3 烷氧基、CO2H, NR5Ii6、氧代基、NR9COR7 或 C ( = 0) R7,R7表示任選取代的C^6烷基、OH、OR8或Niy^6，R8表示氫、任選取代的C^6烷基或任選取代的雜環(huán)烷基，R9表示任選取代的Cp6烷基，X 表示 0、S 或 NH。關(guān)于上述化合物，“任選取代(的)”是指任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、丙基或環(huán)己基；羥基；氰基；烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；任選取代的氨基，例如氨基、甲基氨基或二甲基氨基；任選取代的酰基，例如乙?；虮；?；羧基；任選取代的芳基，例如苯基或萘基；任選取代的雜芳基，例如吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基 (pyrazyl)；任選取代的飽和或不飽和的雜環(huán)烷基，例如哌嗪基或嗎啉基(morphonyl)；任選取代的氨基甲?；?；任選取代的酰氨基；鹵素原子，例如氯、氟或溴；硝基；任選取代的磺基；任選取代的磺酰胺基；氧代基；脲基；以及任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，例如乙烯基、丙烯基或環(huán)己烯基。雜芳基如R3的實例包括5-7元具有2-8個碳原子并含有1_4個由氧原子、氮原子或硫原子組成的雜原子的單環(huán)雜芳基，以及包含兩個或更多個這類相同或不同的單環(huán)化合物稠合在一起的多環(huán)雜芳基，單環(huán)雜芳基和多環(huán)雜芳基的實例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、噻唑基、吡啶基、批唑基(pyrazyl)、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和四唑基。在一個實施方案中，用于本發(fā)明的PDE7抑制劑具有下列結(jié)構(gòu)式實施例1和實施例2描述了化合物1在抑制所選的PDh中的活性。實施例5和實施例6描述了化合物1在MPTP帕金森病模型中的療效。在其它實施方案中，用于本發(fā)明方法的PDE7抑制劑具有下列結(jié)構(gòu)式
化合物1。
2權(quán)利要求
1.一種治療與神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的為PDE7抑制劑的化合物，所述化合物選自由以下各式組成的一組化合物29、 30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43A、43B、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、 54、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H 和 16A。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙可用多巴胺受體激動劑或多巴胺受體激動劑前體治療。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙選自帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、 多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMS)、圖雷特綜合征和腿多動綜合征(RLS)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是帕金森病。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述運(yùn)動異常是靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動過慢或姿勢反射缺乏中的至少一種。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是腿多動綜合征(RLS)。
7.權(quán)利要求3的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMS)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC50小于約1 μ Μ。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC50小于約ΙΟΟηΜ。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDElB活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的較小者的5倍。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDElO活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的較小者的5倍。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDE3活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的較小者的10倍。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDE3和PDE4活性的IC5tl是抑制 PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDE4和PDE8活性的IC5tl是抑制 PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10 和PDEll活性的IC50是抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的較小者的10 倍。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑是選擇性PDE7抑制劑，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的藥物IC50的1/10。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑是高度選擇性PDE7抑制劑，其抑制PDE7A 活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的藥物IC5tl的1/50。
18.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的方法，其中所述PDE7抑制劑是這樣的PDE7抑制劑，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制以下其它分子靶標(biāo)活性的藥物IC5tl的1/2 ⑴已知涉及所選神經(jīng)性運(yùn)動障礙的病理的靶標(biāo)，或(ii)是治療上有效的治療所述疾病的其它藥物所作用的靶標(biāo)。
19.權(quán)利要求4的方法，其中所述PDE7抑制劑是這樣的PDE7抑制劑，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制以下其它分子靶標(biāo)活性的藥物IC5tl的 1/2 :(i)已知涉及帕金森病病理的靶標(biāo)，或(ii)是治療上有效的治療帕金森病的其它藥物所作用的靶標(biāo)。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑是這樣的PDE7抑制劑，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制已知與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它分子靶標(biāo)活性的藥物IC5tl的1/2。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑的分子量小于約450g/摩爾。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑與多巴胺能藥物或多巴胺能藥物前體聯(lián)合給予。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述多巴胺能藥物是左旋多巴(L-dopa)。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑與激活多巴胺Dl受體和/或增加黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢和/或黑質(zhì)紋狀體突觸間隙中的多巴胺濃度的治療藥或治療藥前體聯(lián)合給予。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE7抑制劑能夠穿過血/腦屏障。
26.一種鑒定用于治療有需要的哺乳動物受治療者的與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的抑制PDE7活性的藥物的方法，所述藥物選自由以下各式組成的一組化合物29、 30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43A、43B、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、 54、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H 和 16A，該方法包括(a)測定多種藥物每一種的抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl；(b)從多種藥物中選出抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1μ M的藥物；(c)測定抑制PDE7活性的IC50小于約1μ M的藥物抑制PDE4活性的IC50 ；(d)通過選出抑制PDE4活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl 中的較小者10倍以上的化合物，鑒定用于治療運(yùn)動障礙的藥物；(e)在神經(jīng)性運(yùn)動障礙模型實驗中對已鑒定出的化合物的活性進(jìn)行評價，其中抑制 PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1 μ Μ,且抑制PDE4活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上；并且在模型實驗中確定為有效治療至少一種運(yùn)動異常的藥物，表明是用于治療哺乳動物受治療者的與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的PDE7抑制劑。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙可用多巴胺受體激動劑或多巴胺受體激動劑前體治療。
28.權(quán)利要求沈的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙選自帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMQ、圖雷特綜合征和腿多動綜合征(RLS)。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是帕金森病。
30.權(quán)利要求觀的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是腿多動綜合征(RLS)。
31.權(quán)利要求觀的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMS)。
32.權(quán)利要求沈的方法，其中所述方法的步驟(e)還包括在神經(jīng)性運(yùn)動障礙模型實驗中聯(lián)合給予PDE7抑制劑與激活多巴胺Dl受體和/或增加黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢和/或黑質(zhì)紋狀體突觸間隙中的多巴胺濃度的治療藥或治療藥前體，并且鑒定出當(dāng)與多巴胺受體激動劑聯(lián)合給予時對于至少一種運(yùn)動異常產(chǎn)生大于累加效應(yīng)的PDE7抑制劑。
33.權(quán)利要求沈的方法，該方法還包括測定抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1 μ M的藥物抑制PDE3的IC5tl，并且通過選出抑制PDE3活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC50和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者10倍以上的化合物，鑒定出用于治療運(yùn)動障礙的藥物。
34.權(quán)利要求沈的方法，該方法還包括測定抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者小于約1 μ M的藥物抑制PDE5的IC5tl，并且通過選出抑制PDE5活性的 IC50是抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者10倍以上的化合物，鑒定出用于治療運(yùn)動障礙的藥物。
35.一種治療與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的作為PDE7抑制劑的化合物，該化合物的特征是(i)所述化合物的抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約1 μ M ；和( )所述化合物抑制PDE3的IC5tl是抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl 中的較小者的10倍以上。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙可用多巴胺受體激動劑或多巴胺受體激動劑前體治療。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙選自帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、夏-德雷格綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMQ、圖雷特綜合征和腿多動綜合征(RLS)。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是帕金森病。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述運(yùn)動異常是靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動過慢或姿勢反射缺乏中的至少一種。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是腿多動綜合征(RLS)。
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述神經(jīng)性運(yùn)動障礙是睡眠中周期性肢體運(yùn)動(PLMS)。
42.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5tl小于約 IOOnM0
43.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物抑制PDElB活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC50和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的5倍以上。
44.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物抑制PDElO活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC50和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的5倍以上。
45.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物抑制PDE4活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC50和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上。
46.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物抑制PDE8活性的IC5tl是抑制PDE7A活性的 IC50和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者的10倍以上。
47.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物抑制PDEl、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8和PDEll 活性的IC50是抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的較小者的10倍以上。
48.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物是這樣的化合物，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中的任何其它PDE酶活性的化合物IC50的1/10以下。
49.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物是這樣的化合物，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中的任何其它PDE酶活性的化合物IC5tl的1/50以下。
50.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物是這樣的化合物，其抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC5tl中的較小者是對其它分子靶標(biāo)具有抑制活性的藥物IC5tl的1/2以下， 所述分子靶標(biāo)是已知涉及所選神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理的分子靶標(biāo)，或者是治療上有效的治療所述疾病的其它藥物所作用的分子靶標(biāo)。
51.權(quán)利要求38的方法，其中所述化合物抑制PDE7活性的IC5tl是對其它分子靶標(biāo)具有抑制活性的藥物IC5tl的1/2以下，所述分子靶標(biāo)是已知涉及帕金森病病理的分子靶標(biāo)，或者是在治療上有效治療帕金森病的其它藥物所作用的分子靶標(biāo)。
52.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物是這樣的化合物，其抑制PDE7A的IC5tl和抑制PDE7B的IC5tl中的較小者是對其它分子靶標(biāo)具有抑制活性的藥物IC5tl的1/2以下，所述分子靶標(biāo)是已知與多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的分子靶標(biāo)。
53.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物與多巴胺能藥物或多巴胺能藥物前體聯(lián)合給予。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述多巴胺能藥物是左旋多巴(L-dopa)。
55.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物與激活多巴胺D1受體和/或增加黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢和/或黑質(zhì)紋狀體突觸間隙中的多巴胺濃度的治療藥或治療藥前體聯(lián)合給予。
56.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物的分子量小于約450g/摩爾。
57.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物能夠穿過血/腦屏障。
58.一種治療與神經(jīng)障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法，該方法包括給予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制劑，其中對PDE7酶活性的這種抑制是PDE7抑制劑在治療運(yùn)動異常中的主要治療作用方式。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過給予治療有效量的PDE7抑制劑以治療帕金森病或腿多動綜合征等與神經(jīng)性運(yùn)動障礙病理有關(guān)的運(yùn)動異常的方法。本發(fā)明的一個方面提供PDE抑制劑與多巴胺激動劑或前體例如左旋多巴聯(lián)合給藥的方法。本發(fā)明的另一個方面，相對于以下其它分子靶標(biāo)，PDE7抑制劑對PDE7可具有選擇性(i)已知涉及帕金森病病理的分子靶標(biāo)，或(ii)治療上有效的治療帕金森病的其它藥物所作用的分子靶標(biāo)。
文檔編號A61K31/50GK102427812SQ201080020136
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月4日
發(fā)明者G·A·德莫普洛斯, G·蓋塔納里斯, J·E·伯格曼, J·霍曼, N·S·卡特沙爾, P·格雷, R·安魯斯特, V·A·弗洛里奧, 曾紅葵 申請人:奧默羅斯公司