專利名稱：改進(jìn)的干燥粉末藥物輸送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開涉及干燥粉末(干粉)吸入系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括干燥粉末吸入器；藥筒； 和藥物組合物，用于將藥物輸送到肺部管道和肺部循環(huán)中以治療諸如糖尿病和肥胖等疾病。如果對于額外的或可選的細(xì)節(jié)、特征、和/或背景技術(shù)合適的話，在本說明書中引用的所有文獻(xiàn)及其引用的文獻(xiàn)通過引用整體并入本文。
背景技術(shù)：
引導(dǎo)活性成分進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的用于治療疾病的藥物輸送系統(tǒng)有很多，包括口服、 經(jīng)皮施用、吸入施用、皮下施用和靜脈施用。通過吸入輸送的藥物通常是以推進(jìn)劑使用相對于空氣中大氣壓的正壓來輸送。上述藥物輸送系統(tǒng)以氣溶膠、霧化或氣化狀態(tài)輸送。最近， 用干燥粉末吸入器實現(xiàn)了向肺部組織的藥物輸送。干燥粉末吸入器可以是呼吸觸發(fā)的或呼吸驅(qū)動的，并且可以通過如下來方式輸送藥物將載體中的藥物微粒轉(zhuǎn)變成攜帶于流動中并由患者吸入的細(xì)干燥粉末。使用干燥粉末吸入器來輸送的藥物不再只是用于治療肺部疾病，還可以使用特定藥物來治療多種疾病，包括糖尿病和肥胖。用于輸送藥物到肺部的干燥粉末吸入器包含粉末制劑的劑量系統(tǒng)，其通常以整體形式供應(yīng)或者被量化為存儲在單位劑量室(例如硬明膠膠囊或泡罩包裝)中的單個劑量 (individual dose)。整體供應(yīng)容器裝有由患者操作的測量系統(tǒng)，以在吸入前從粉末中分離出單劑量(single dose)。定量給藥的再現(xiàn)性需要藥物制劑均勻，并且可以以一致的、可再現(xiàn)的效果向患者釋放劑量。因此，當(dāng)患者用藥時，理想的是定量給藥系統(tǒng)在吸入操作過程中有效地完全釋放所有的制劑。然而，完全釋放并非必需的，只要可以實現(xiàn)再現(xiàn)的定量給藥即可。粉末制劑的流動特性和在這方面的長期物理穩(wěn)定性和機(jī)械穩(wěn)定性對整體供應(yīng)容器來說比其對單一的單位劑量室更關(guān)鍵。單位劑量室(例如泡罩包裝)可以更容易的實現(xiàn)良好的防潮，但是，為制造泡罩所使用的材料允許空氣進(jìn)入藥物室，因而隨后藥物制劑失去了長期存儲的可能。此外，使用泡罩通過吸入來輸送藥物的干燥粉末吸入器可能存在對肺部的劑量輸送不一致的問題，上述問題是因為空氣管道結(jié)構(gòu)由于泡罩的膜被刺穿或被剝離發(fā)生變化而引起的。在例如美國專利No. 7，305, 986和美國專利No. 7，464，706中所描述的干燥粉末吸入器在吸入操作過程中通過膠囊內(nèi)的粉末制劑解聚集可以產(chǎn)生初級藥物顆?；蚝线m的吸入煙流，這些專利公開的內(nèi)容通過引用整體并入本文。在吸入過程中從吸入器的吹口部(mouthpiece)釋放的細(xì)粉末量很大程度上取決于例如粉末制劑中的顆粒間作用力和使那些微粒分離使得它們適于吸入的吸入器的效率。通過肺部循環(huán)系統(tǒng)輸送藥物的好處很多， 包括快速進(jìn)入到動脈循環(huán)、避免被肝臟代謝分解藥物、便于使用，即沒有通過其他路徑施用帶來的施用不適。由于缺乏實用性和/或制造成本高昂，到目前為止研發(fā)的用于肺部輸送的干燥粉末吸入器產(chǎn)品只獲得了很有限的成果。用現(xiàn)有技術(shù)的吸入器所觀察到的一些持久的問題包括設(shè)備的可靠性不足、為輸送粉末而使用推進(jìn)劑、定量給藥不一致、裝備不便、解聚集不良和/或缺乏患者配合。因此，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了這個需求，設(shè)計并制造了一種干燥粉末吸入器， 其具有一致的粉末輸送特性、易于使用而不會感到不適、并且具有離散的幾何形狀，這將使得患者更加配合。

發(fā)明內(nèi)容
在本文公開的一個實施方式中，公開了用于肺部輸送的干燥粉末吸入系統(tǒng)，該干燥粉末吸入系統(tǒng)包括干燥粉末吸入器，用于干燥粉末吸入器的藥筒，該系統(tǒng)用于將干燥粉末制劑快速地、有效地輸送到肺部管道。所述吸入系統(tǒng)中的干燥粉末制劑包含用于治療疾病(包括糖尿病和肥胖)的活性試劑。干燥粉末吸入器可以是呼吸驅(qū)動的、緊湊的、可重復(fù)使用的或一次性的，具有各種形狀和尺寸，并且包括用于干燥粉末藥物的有效和快速輸送的空氣流管道路徑系統(tǒng)。在一個實施方式中，吸入器可以是單位劑量的吸入器(可重復(fù)使用的或一次性的)，其可以帶有藥筒也可以不帶有藥筒?！安粠в兴幫病笔侵高@樣的系統(tǒng)，其中的藥筒狀結(jié)構(gòu)體被與吸入器集成在一起，這與其中由例如用戶來安裝藥筒使用的系統(tǒng)相反。在另一實施實施方式中，吸入器可以是多劑量吸入器(可重復(fù)使用的或一次性的)，其可以帶有安裝在吸入器上的單一單位劑量藥筒，或者具有內(nèi)置的藥筒狀結(jié)構(gòu)體，或者藥筒狀結(jié)構(gòu)體被配置成吸入器的一部分。在另一實施方式中，干燥粉末吸入系統(tǒng)包括，帶有或不帶有藥筒的干燥粉末吸入裝置或吸入器，和藥物制劑，所述藥物制劑包含用于肺部輸送的活性成分。在一些實施方式中，輸送直達(dá)肺部深處(即到達(dá)肺泡區(qū)域)，并且在這些實施方式的一些中，活性試劑被吸收到肺部循環(huán)中用于全身輸送。所述系統(tǒng)還包括，帶有或不帶有單位劑量藥筒的干燥粉末吸入器和藥物輸送制劑，所述藥物輸送制劑包括例如二酮哌嗪和活性成分，諸如肽類、多肽類和蛋白質(zhì)，包括胰島素和胰高血糖素樣肽1。在一個實施方式中，干燥粉末吸入器包括殼體；可移動構(gòu)件；和吹口部，其中， 所述可移動構(gòu)件以可操作方式被配置成使容器由粉末容納位置移動到定量給藥位置。在這個以及其他實施方式中，可移動構(gòu)件可以是滑車(Sled)、滑軌(slide tray)或滑架 (carriage)，其可通過各種機(jī)構(gòu)移動。在另一實施方式中，干燥粉末吸入器包括殼體；和吹口部，所述吹口部在結(jié)構(gòu)上被配置成具有開口位置、閉合位置和下述機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)以可操作方式被配置成接受、固定和重新配置藥筒，從而在所述吸入器由開口位置移動到閉合位置期間使藥筒從容納位置到分配、定量給藥或劑量輸送位置。在這個實施方式的變化形式中，該機(jī)構(gòu)還可以在使用后將安裝在吸入器上的藥筒從定量給藥位置重新配置到容納位置，此時吸入器被打開以卸載使用過的藥筒。在一個實施方式中，該機(jī)構(gòu)可以在使用后將藥筒重新配置成可隨意處置或丟棄的狀態(tài)。在這樣的實施方式中，殼體在結(jié)構(gòu)上被配置成通過各種機(jī)構(gòu)(包括鉸鏈)以可移動方式連接到吹口部。用于接受安裝在吸入器中的藥筒和使該藥筒從容納位置移動(重新配置)至定量給藥位置的機(jī)構(gòu)可被設(shè)計成，在例如通過將開口狀態(tài)的裝置閉合來使吸入器的各部件移動的過程中，以手動方式或以自動方式操作。在一個實施方式中，用于重新配置藥筒的機(jī)構(gòu)包括滑軌或滑車，它們連接到吹口部上，并且以可移動方式連接到殼體上。在另一個實施方式中，機(jī)構(gòu)被安裝或適配到吸入器，并且包括在例如吸入器裝置的鉸鏈中整體安裝的齒輪機(jī)構(gòu)。在另一實施方式中，以可操作方式被配置成接受和重新配置藥筒使其從容納位置到定量給藥位置的機(jī)構(gòu)包括凸輪，其可以在例如殼體或吹口部旋轉(zhuǎn)時使藥筒重新配置。在可供選擇的實施方式中，干燥粉末吸入器可被制成單次使用的、單位劑量的、一次性吸入器，其上可以具有被構(gòu)造成以容納粉末藥物的粉末容器，其中，該吸入器可以具有第一狀態(tài)和第二狀態(tài)，所述第一狀態(tài)是容納狀態(tài)，第二狀態(tài)是定量給藥的分配狀態(tài)。在這個實施方式中，吸入器可以具有或不具有用于重新配置粉末容器的機(jī)構(gòu)。根據(jù)后一個實施方式，容器可直接由用戶重新配置。在另一實施方式中，吸入器包括，被配置成接受容器的容器安裝區(qū)域；和具有至少兩個進(jìn)氣孔和至少一個出氣孔的吹口部，其中，所述至少兩個進(jìn)氣孔中的一個進(jìn)氣孔與容器區(qū)域流體連通，并且所述至少兩個進(jìn)氣孔的另一個經(jīng)由被配置成為容器區(qū)域旁路的流動路徑與至少一個出氣孔流體連通。在一個實施方式中，吸入器具有相對的兩個端部，諸如用于接觸用戶嘴唇的近端和遠(yuǎn)端，并且包括吹口部和藥物容器，其中，所述吹口部包括頂面以及底部或底面。所述吹口部的底面具有第一區(qū)域和第二區(qū)域，所述第一區(qū)域被配置成相對平坦以使容器保持密封或容納狀態(tài)，所述第二區(qū)域鄰接所述第一區(qū)域并且相對于所述第一區(qū)域抬升。在這個實施方式中，容器可由容納狀態(tài)移動至定量給藥狀態(tài)，反之亦然，并且在定量給藥狀態(tài)中，吹口部的下表面的第二抬升區(qū)域和容器形成或限定了空氣進(jìn)氣通道，從而允許周圍空氣進(jìn)入容器的內(nèi)部體積，或者使容器的內(nèi)部暴露于周圍空氣。在一個實施方式中，吹口部可以具有多個開口，例如入口、出口和至少一個用于連通處于分配位置或定量給藥位置的藥物容器的口，并且可被配置成具有整體上連接的面板，該面板由吸入器的底面?zhèn)妊由?，并且具有向著吸入器吹口部的中心突出的凸緣，其中該凸緣作為軌道并且支撐吹口部上的容器，結(jié)果該容器可以沿著軌道從容納位置移動到分配位置或定量給藥位置，并且如果需要可以返回容納位置。在一個實施方式中，藥物容器被配置成具有翼樣突起或翼狀物，其由頂部邊緣延伸以適配吹口部面板上的凸緣。在一個實施方式中，藥物容器可由用戶以手動方式由容納位置移動至定量給藥位置，并且在定量給藥后返回至容納位置，或者通過滑車、滑軌或滑架進(jìn)行上述移動。在另一實施方式中，單次使用的、單位劑量的、一次性吸入器可被構(gòu)造成具有被結(jié)合到到吹口部且以可操作方式被配置到吹口部的滑車。在這個實施方式中，滑車上的橋可以緊靠或者依靠著藥物容器的區(qū)域，以使容器沿著吹口部面板的軌道由容納位置移動至分配位置或定量給藥位置。在這個實施方式中，滑車可以手動方式操作，從而使容器在吹口部軌道上移動。在一個實施方式中，干燥粉末吸入器包括一個或多個空氣入口和一個或多個空氣出口。當(dāng)關(guān)閉吸入器時，至少一個空氣入口允許氣流進(jìn)入吸入器，并且至少一個空氣入口允許氣流進(jìn)入藥筒室或藥筒的內(nèi)部或適配用于吸入的容器。在一個實施方式中，吸入器具有如下開口，該開口在結(jié)構(gòu)上配置成與藥筒布置區(qū)域連通并且在藥筒容器處于定量給藥位置時與藥筒入口連通。進(jìn)入藥筒內(nèi)部的氣流可以通過出口或分配口離開藥筒；或者進(jìn)入吸入器的容器的氣流可以通過分配孔中的至少一個離開。在這個實施方式中，藥筒入口在結(jié)構(gòu)上這樣配置，使得進(jìn)入藥筒內(nèi)部的氣流中的全部或一部分被引導(dǎo)到出口或分配口。藥物容器在結(jié)構(gòu)上被配置成具有兩個相反的、相對的彎曲的側(cè)部，它們可以引導(dǎo)氣流。在這個實施方式中，在吸入期間進(jìn)入空氣入口的氣流可以圍繞相對垂直于分配口的軸的軸在容器的內(nèi)部循環(huán)，從而，該氣流可以使包含在藥筒中的粉末藥物抬升、翻滾和有效流化。在這個以及其他實施方式中，在空氣管道中流化的粉末可以通過改變流動路徑中的微粒的方向或速度，即加速度或減速度而被進(jìn)一步解聚集成更細(xì)的粉末微粒。在某些實施方式中，加速度或減速度的變化可以通過例如分配口、吹口部管道和/或其界面的角度和幾何形狀的變化來實現(xiàn)。在此上所述的吸入器中，隨著顆粒行進(jìn)通過吸入器而使顆粒流態(tài)化和加速的機(jī)制是執(zhí)行干燥粉末制劑的解聚集和輸送的方法。在特定實施方式中，用于解聚集和分配干燥粉末制劑的方法包括一個或多個步驟，諸如通過進(jìn)入該容器的氣流啟動并增強(qiáng)在主容器域內(nèi)的翻滾；使通過分配口離開容器的氣流中的粉末快速加速；在粉末離開分配口時，通過改變方向或速度使粉末進(jìn)一步加速；對氣流梯度中的粉末微粒進(jìn)行剪切，其中微粒上部的氣流快于微粒底部的氣流；由于吹口部空氣管道的橫截面增大而使氣流減速；捕獲在顆粒內(nèi)的空氣由于顆粒從高壓力區(qū)域移動到低壓力區(qū)域或者由于顆粒和流動管道壁之間在流動通道中的任意點處的碰撞而膨脹。在另一實施方式中，干燥粉末吸入器包括吹口部；滑車、滑軌或滑架；殼體、鉸鏈和齒輪機(jī)構(gòu)，它們被配置成實現(xiàn)滑車或滑軌的移動；其中，所述吹口部和殼體通過鉸鏈以可移動方式連接。與干燥粉末吸入器一起使用的藥筒可被制造成含有任何用于吸入的干燥粉末藥物。在一個實施方式中，藥筒在結(jié)構(gòu)上被配置成適用于特定的干燥粉末吸入器，并且可被制成具有任意尺寸和形狀，這取決于與其一起使用的吸入器(例如吸入器具有允許平移移動或旋轉(zhuǎn)移動的機(jī)構(gòu))的尺寸和形狀。在一個實施方式中，藥筒可被配置成具有緊固機(jī)構(gòu)，例如對應(yīng)于吸入器中的斜邊緣，在藥筒頂部具有匹配的斜邊緣，使得該藥筒在使用中被緊固。 在一個實施方式中，藥筒包括容器、和蓋或罩，其中所述容器可被適配至該蓋子的表面并且可以相對于該蓋子移動，或者所述蓋子可以在容器上移動并且可以根據(jù)其位置具有各種構(gòu)造狀態(tài)，例如容納狀態(tài)、定量給藥狀態(tài)或用后狀態(tài)?；蛘?，所述蓋子是可拆卸的。示例性的實施方式可以包含，用于固定藥物的封裝體，其被配置成具有至少一個進(jìn)氣孔以允許氣流進(jìn)入封裝體；至少一個分配孔以允許氣流離開封裝體；所述進(jìn)氣孔被配置成使氣流的至少一部分響應(yīng)于壓力梯度指向分配孔或者指向封裝體中接近分配孔的顆粒。分配孔和進(jìn)氣孔各自獨立地具有如橢圓形、矩形、圓形、三角形、方形、卵形等形狀，并且可以彼此緊密靠近。在吸入期間，適配于吸入器的藥筒在定量給藥位置處允許氣流進(jìn)入封裝體并且與粉末混合以使藥物流化。經(jīng)流化的藥物在封裝體內(nèi)移動，結(jié)果所述藥物通過分配孔逐步離開封裝體，其中離開分配孔的經(jīng)流化藥物被并非來自封裝體內(nèi)的輔助氣流剪切且稀釋。在一個實施方式中，內(nèi)部體積中的空氣流以圓形方式旋轉(zhuǎn)，從而抬升了容器或封裝體中的藥物，并且使所夾帶的粉末顆?；蚍勰K在容器的內(nèi)部體積中再循環(huán)，這樣在顆粒離開容器的分配口或離開吸入器入口或空氣出氣孔或分配孔中的一個或多個之前促進(jìn)了氣流翻滾，其中再循環(huán)的氣流可以引起翻滾，或者內(nèi)部體積中的非旋轉(zhuǎn)空氣流起到了解聚集藥物的作用。在一個實施方式中，旋轉(zhuǎn)的軸線幾乎垂直于重力。在另一實施方式中，旋轉(zhuǎn)的軸線大致平行于重力心。并非來自封裝體內(nèi)的輔助氣流進(jìn)一步用來解聚集藥物。在此實施方式中，通過使用者的呼吸形成壓力差。用于干燥粉末吸入器的藥筒包括被配置成固定藥物的封裝體；允許氣流進(jìn)入封裝體中的至少一個入口，以及允許氣流流出封裝體的至少一個分配口 ；所述至少一個入口被配置成使進(jìn)入至少一個入口的氣流中的至少一部分響應(yīng)于壓力差指向封裝體中的至少一個分配孔。用于吸入器的單位劑量藥筒包括大致平坦的箭狀構(gòu)造的藥筒頂部，該藥筒頂部具有一個或者多個進(jìn)氣孔、一個或者多個分配孔，以及向下延伸的兩個側(cè)面板，每個側(cè)面板都具有軌道；以及可移動地配合到藥筒頂部的側(cè)面板的軌道的容器，并包括被配置成具有相對杯狀形狀和限定內(nèi)部空間的內(nèi)表面，所述相對杯狀形狀具有兩個相對平坦且平行的側(cè)面和相對圓形底部的室；所述容器可配置成沿著藥筒頂部具有容納位置和定量給藥位置； 其中，在干燥粉末吸入器的使用當(dāng)中，在吸入過程中，進(jìn)入內(nèi)部空間的氣流隨著其進(jìn)入內(nèi)部空間而散開，其中一部分氣流通過一個或者多個分配孔離開，一部分氣流在內(nèi)部空間內(nèi)旋轉(zhuǎn)，并在通過分配孔離開之前抬升內(nèi)部空間中的粉末。在一個實施方式中，提供了用于肺部藥物輸送的吸入系統(tǒng)，其包括干燥粉末吸入器，所述干燥粉末吸入器包括殼體和具有入口和出口的吹口部、在入口和出口之間的空氣管道以及在結(jié)構(gòu)上被配置成接收藥筒的開口 ；諸如滑車的藥筒安裝機(jī)構(gòu)；被配置成適配于干燥粉末吸入器并包含吸入用干燥粉末藥物的藥筒；其中，藥筒包括容器和具有一個或者多個入口或者一個或者多個分配口的蓋子；干燥粉末吸入系統(tǒng)在使用中具有預(yù)定的相對于輸送到患者的總流量通過所述藥筒的氣流平衡分布。在此處公開的實施方式中，干燥粉末吸入系統(tǒng)包括在吸入器內(nèi)的預(yù)定的質(zhì)量流量平衡。例如，相對于離開吸入器并進(jìn)入患者的總流量的約20%至70%的流量由分配口輸送或者經(jīng)過藥筒，而約30%至80%由吸入器的其他管道產(chǎn)生。此外，旁路氣流或者未進(jìn)入并離開藥筒的氣流能與離開吸入器內(nèi)的藥筒的分配口的氣流重新組合，從而在流化的粉末離開吹口部之前對其進(jìn)行稀釋、加速并最終解聚集。在此處描述的實施方式中，干燥粉末吸入器設(shè)置有相對剛性空氣管道或者管件系統(tǒng)以及高抗流水平，以使粉末藥物的解聚集最大化并促進(jìn)輸送。因而，重復(fù)使用之后的吸入器獲得粉末藥物釋放的有效性和一致性，這是因為該吸入器設(shè)置有保持相同且不能改變的空氣管道幾何形狀。在一些實施方式中，由吸入器以小于約3秒或者通常小于1秒一致地分配干燥粉末藥物。在一些實施方式中，吸入系統(tǒng)能具有例如約0.065至約0.200( V kPa)/ 升每分鐘的高阻力值。因而，在系統(tǒng)中，2和20kPa之間的峰值吸入壓降產(chǎn)生約7升每分鐘和70升每分鐘之間的峰值流速。這些流速造成在Img和30mg之間的填充質(zhì)量中超過75% 的藥筒內(nèi)容物被分配。在一些實施方式中，這些性能特征由最終用戶在單次吸入操作中實現(xiàn)，從而產(chǎn)生90 %以上的藥筒分配百分比。在某些實施方式中，吸入器和藥筒系統(tǒng)被配置成提供單劑量，該單劑量由吸入器以連續(xù)流形式或者以一個或多個輸送至患者的粉末的脈沖形式來釋放粉末。在一個實施方式中，提供了一種用于在吸入期間在干燥粉末吸入器中有效解聚集干燥粉末制劑的方法。該方法可包括以下步驟提供包括容器的干燥粉末吸入器，所述容器具有空氣入口、與吹口部空氣管道連通的分配口，所述分配口包含和輸送需要制劑的受試對象所用的制劑；通過受試對象的呼吸在吸入器中產(chǎn)生空氣流，使得進(jìn)入吸入器的空氣流的約20至約70%進(jìn)入且離開容器；允許空氣流進(jìn)入容器入口，以垂直于分配口的軸向使制劑循環(huán)并翻滾以使制劑流化，從而產(chǎn)生流態(tài)化制劑；使通過分配口且在空氣管道中的計量量的流態(tài)化制劑加速，并且在到達(dá)受試對象之前在吸入器的吹口部空氣管道中對包含流態(tài)化制劑的空氣流進(jìn)行減速。在一些具體的實施方式中，通過吸入器的總氣流的20%至60% 在劑量輸送期間通過藥筒。在另一實施方式中，提供了一種用于解聚集和分配吸入用干干燥粉末制劑的方法，所述方法包括以下步驟在包括吹口部和容器的干燥粉末吸入器中產(chǎn)生氣流，所述容器具有至少一個入口和至少一個分配口，并且包含干燥粉末制劑；所述容器在至少一個入口和至少一個分配口之間形成空氣通道，并且所述入口將進(jìn)入容器的一部分空氣流引導(dǎo)到至少一個分配口 ；允許空氣流以相對至少一個分配口大致垂直的軸向翻滾容器內(nèi)的粉末，從而抬升并混合容器中的干燥粉末藥物以形成空氣流藥物混合物；并且使通過至少一個分配口離開容器的空氣流加速。在一個實施方式中，吸入器吹口部被配置成具有逐步擴(kuò)大的橫截面，以使氣流減速，并使吸入器內(nèi)的粉末沉積最小化，并促進(jìn)粉末向患者的最大量輸送。 在一個實施方式中，例如，吸入器的口腔放置區(qū)的橫截面積在約3cm的近似長度上可以從約0. 05cm2到約0. 25cm2。這些尺寸取決于與吸入器一起使用的粉末的類型和吸入器自身的尺寸。用于干燥粉末吸入器的藥筒包括藥筒頂部和限定內(nèi)部體積的容器；其中，所述藥筒頂部具有在容器的上方延伸的底面；所述底面被配置成配合所述容器，并包括含有內(nèi)部體積的區(qū)域和將內(nèi)部體積暴露到周圍空氣中的區(qū)域。在可選實施方式中，提供了一種通過干燥粉末輸送裝置輸送顆粒的方法，所述方法包括將用于容納和分配顆粒的藥筒插入所述輸送裝置中，所述藥筒包括封裝顆粒的封裝體、分配孔和進(jìn)氣孔；其中，所述封裝體、分配孔和進(jìn)氣孔被定位成，當(dāng)進(jìn)氣進(jìn)入進(jìn)氣孔時，顆粒通過至少一種如上所述的解聚集模式解聚集以使顆粒分離，并且顆粒與進(jìn)氣的一部分通過分配孔進(jìn)行分配；同時迫使氣體通過與分配孔連通的輸送管道，由此使進(jìn)氣進(jìn)入進(jìn)氣孔，使顆粒解聚集，并使顆粒與一部分進(jìn)氣一起通過分配孔分配；并且通過裝置的輸送管道在例如吸入器吹口部中輸送顆粒。在此處描述的實施方式中，為了實現(xiàn)粉末解聚集，干燥粉末吸入器可在結(jié)構(gòu)上被配置成且被設(shè)置成具有一個或者多個粉末解聚集區(qū)域，其中， 在吸入操作期間解聚集區(qū)域可以促進(jìn)通過進(jìn)入吸入器的空氣流的粉末翻滾、包含粉末的空氣流的加速、包含粉末的空氣流的減速、粉末顆粒的剪切、捕獲在粉末顆粒中的空氣的膨脹、和/或者其組合。在另一實施方式中，吸入系統(tǒng)包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器、含有藥物的藥筒， 其中，所述藥物包括例如用于肺部輸送的藥物制劑，諸如包含二酮哌嗪和活性劑的組合物。 在一些實施方式中，所述活性劑包括肽類和蛋白質(zhì)類，諸如胰島素、胰高血糖素樣肽1、胃泌酸調(diào)節(jié)素、肽YY、促胰島素分泌肽(exendin)、副甲狀腺激素、其類似物等。本發(fā)明的吸入系統(tǒng)可以用在例如治療需要局部或者全身輸送藥物的病癥的方法中，例如，用在治療糖尿病、 前糖尿病病癥、呼吸道感染、肺部疾病和肥胖的方法中。在一個實施方式中，吸入系統(tǒng)包括試劑盒，該試劑盒包括用于治療疾病或者失調(diào)癥的吸入系統(tǒng)的各部件中至少一個。在一個實施方式中，提供了一種用于向受試對象的血流中有效輸送制劑的方法， 所述方法包括吸入系統(tǒng)，所述吸入系統(tǒng)包括含有藥筒的吸入器，所述藥筒中包含含有二酮哌嗪的制劑，其中所述吸入系統(tǒng)輸送含有二酮哌嗪微粒的粉末煙流，所述微粒具有在約 2. 5μπι至IOym范圍內(nèi)的體積中值幾何直徑(VMGD)。在示例實施方式中，微粒的VMGD可以在約2 μ m至8 μ m的范圍內(nèi)。在示例實施方式中，在單次吸入其填充質(zhì)量在3. 5mg至IOmg 粉末的范圍內(nèi)的制劑時，粉末顆粒的VMGD可以為約4μ m至7 μ m。在這個以及其他實施方式中，吸入系統(tǒng)輸送超過90 %的來自藥筒的干燥粉末制劑。在另一實施方式中，提供了一種吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，藥筒，所述藥筒含有被輸送至全身循環(huán)且含有二酮哌嗪微粒的干燥粉末制劑；其中，所述二酮哌嗪微粒輸送的二酮哌嗪的血漿水平(暴露量)具有介于l，300ng*min/mL每mg單次吸入時散發(fā)的二酮哌嗪和3，200ng*min/mL每mg單次吸入時散發(fā)的二酮哌嗪之間的AUCV&。在另一示例性實施方式中，提供了一種吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，藥筒，所述藥筒含有被輸送至全身循環(huán)且含有二酮哌嗪微粒的干燥粉末制劑；其中，所述二酮哌嗪微粒輸送的二酮哌嗪的血漿水平(暴露量)具有大于2，300ng*min/mL每mg單次吸入時散發(fā)的粉末的AUCchoo15在這樣實施方式的一方面中，DKP是FDKP。在這個以及其他實施方式中，二酮哌嗪微粒不會造成肺功能下降，所述肺功能通過肺功能測試評估并且通過1秒內(nèi)的受迫呼吸體積(FEVl)來衡量。在某些實施方式中，受試對象中的測定FDKP血漿暴露量AUCchoo可以大于2，500ng*min/mL每mg 單次吸入時散發(fā)的FDKP粉末。在可供選擇的實施方式中，受試對象中的FDKP的測定血漿暴露量AUCch㈤可以大于3，000ng*min/mL每mg單次吸入時散發(fā)的FDKP粉末。在另一實施方式中，受試對象中的FDKP的測定血漿暴露量AUCchoo對于單次吸入含有FDKP的干燥粉末組合物時散發(fā)的每mg的FDKP可以小于或約為5，500ng*min/mL。在一些實施方式中，所記載的暴露水平表示單個的暴露量。在另一些實施方式中，所記載的保留水平表示平均暴露量。活性試劑量(包括含量和暴露量)可以可選的以活性單位或質(zhì)量來表示。在這些以及其他實施方式中，微粒還包含活性成分。在具體實施方式
中，活性成分是胰島素。在另一示例性的實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，藥筒，所述藥筒含有被輸送至全身循環(huán)且含有含胰島素的二酮哌嗪微粒的干燥粉末制劑；其中，所述二酮哌嗪微粒輸送的胰島素的血漿水平(暴露量)具有大于160yU*min/mL每單位單次吸入時散發(fā)的粉末制劑中的胰島素的AUCcho^在這個實施方式的一方面中，吸入系統(tǒng)被配置成輸送且達(dá)到如下胰島素血漿水平或暴露量，其中所測定的胰島素AUCV2to在約100至 1，000 μ U*min/mL每單位單次吸入時散發(fā)的粉末制劑中的胰島素的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，所記載的暴露水平表示單個的暴露量。在另一些實施方式中，所記載的暴露水平表示平均暴露量。在另一示例性實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，藥筒，所述藥筒含有被輸送至全身循環(huán)且含有含胰島素的二酮哌嗪微粒的干燥粉末制劑；其中，所述二酮哌嗪微粒輸送的胰島素的血漿水平(暴露量)具有大于100yU*min/mL每單位(U)單次吸入時散發(fā)的被填充的胰島素的AUCch41^在這個實施方式的一方面中，吸入系統(tǒng)被配置成向患者輸送胰島素和富馬?；哙旱闹苿?，這樣獲得的胰島素的血漿暴露量具有在100至 25(^訴!^11/1^每單位的單次吸入時散發(fā)的胰島素填充劑量范圍內(nèi)的測定4肌(|_411,。這些實施方式的一方面中，AUCQ_4to可以大于110、125、150或175“訴11^11/1^每單位的單次吸入時散發(fā)的被填充胰島素。在這個以及其他實施方式中，制劑中的胰島素含量是該制劑的約10 至約 20% (w/w) ο在另一示例性實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，藥筒，所述藥筒含有被輸送至全身循環(huán)且含有含胰島素的二酮哌嗪微粒的干燥粉末制劑；其中，在用藥后30分鐘內(nèi)，所述二酮哌嗪微粒輸送的胰島素的血漿水平對于單次吸入時散發(fā)的每mg的粉末具有大于10μ U/mL的Cmax。在這個實施方式的一方面中，施用后30分鐘內(nèi)，對于單次吸入時散發(fā)的每mg的粉末，所使用的胰島素制劑產(chǎn)生在約10至20 μ U/mL范圍內(nèi)的(_。在這個實施方式的其他方面中，可以在施用的25分鐘、20分鐘或15分鐘內(nèi)獲得胰島素Cmax。在這些Cmax實施方式的替換方式中，肺部吸入制劑后獲得的Cmax大于3 μ U/mL每U的被填充到藥筒中的胰島素，或者在3U至6U，或者4U至6 μ U/mL每U的藥筒劑量中的胰島素。在另一實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括干燥粉末吸入器；和干燥粉末制劑， 所述干燥粉末包含多個二酮哌嗪的粉末顆粒，其中所述吸入系統(tǒng)被配置成將二酮哌嗪輸送至受試對象的肺部循環(huán)，并且可以在受試對象的血漿中測定到對于單次吸入時施用的干燥粉末制劑中的每mg的二酮哌嗪含量，所述二酮哌嗪具有大于2，300ng*min/mL的平均暴露量或AUCcho^在一個實施方式中，吸入系統(tǒng)還包括被配置成適配呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器的藥筒。在這個以及其他實施方式中，制劑中的二酮哌嗪是雙-3，6-(N-富馬酰基-4-氨基丁基)_2，5- 二酮哌嗪(FDKP)。在制劑中使用FDKP的實施方式中，所述系統(tǒng)可以將FDKP以小于1小時的Tmax輸送到全身循環(huán)中。在一些實施方式中，在單次吸入形式施用FDKP之后，F(xiàn)DKP的Tmax可以小于 15或30分鐘。在這個以及其他實施方式中，從0至2小時、0至4小時或0至⑴測定AUC。在另一實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器；和干燥粉末制劑，所述干燥粉末制劑包含多個二酮哌嗪顆粒；其中所述吸入系統(tǒng)以可操作方式被配置成散發(fā)含有二酮哌嗪微粒的粉末煙流，所述二酮哌嗪微粒具有在2μπι至8μπι范圍內(nèi)的體積中值幾何直徑和小于4 μ m的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。在另一實施方式中，提供了用于肺部輸送藥物的吸入系統(tǒng)，其包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器；和干燥粉末制劑，所述干燥粉末制劑包含多個二酮哌嗪顆粒；其中所述吸入系統(tǒng)以可操作方式被配置成散發(fā)干燥粉末制劑的90%以上，并且在單次吸入干燥粉末制劑之后，被溶解到且被吸收到血液中的二酮哌嗪顆粒在小于30分鐘或小于25分鐘內(nèi)產(chǎn)生二酮哌嗪的峰值濃度。在一些實施方式中，所述系統(tǒng)在單次吸入時散發(fā)粉末顆粒的95%以上，這些顆粒被吸收到循環(huán)系統(tǒng)中。在一個實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括干燥粉末吸入器；和干燥粉末制劑， 所述干燥粉末制劑包含多個含有胰島素的干燥粉末顆粒；其中，所述吸入系統(tǒng)被配置成將胰島素輸送至受試對象的肺部循環(huán)，并且對于單次吸入時施用的干燥粉末制劑中散發(fā)的每單位的胰島素可以在受試對象的血漿中測定到胰島素的暴露量具有大于160uU*min/mL的平均AUCd,。在一個實施方式中，干燥粉末制劑通過口服吸入施與受試對象，并且該制劑包含可以將胰島素輸送至受試對象全身循環(huán)的胰島素的粉末顆粒，其中在單次吸入方式施與患者之后在小于30分鐘內(nèi)測定到胰島素的Cmax。在另一實施方式中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器；和粉末制劑，所述粉末制劑包含多個二酮哌嗪顆粒；其中所述吸入系統(tǒng)以可操作方式被配置成散發(fā)含有二酮哌嗪微粒的粉末煙流，所述二酮哌嗪微粒具有在2μπι至8μπι范圍內(nèi)的體積中值幾何直徑和小于4 μ m的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。在另一實施方式中，提供了用于肺部輸送藥物的吸入系統(tǒng)，其包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器，和粉末制劑，所述粉末制劑包含多個二酮哌嗪顆粒；其中，所述吸入系統(tǒng)以操作方式被配置成散發(fā)被吸收到血液中的粉末顆粒，從而在小于或等于30分鐘、25分鐘、 20分鐘或15分鐘內(nèi)產(chǎn)生藥物的峰值濃度。


圖1圖示了在吸入系統(tǒng)中使用的吸入器的實例實施方式，其表示處于閉合狀態(tài)的該吸入器的等軸側(cè)視圖(isometric view)。圖2、3、4、5和6分別圖示了圖1的吸入器的側(cè)視圖、俯視圖、仰視圖、近端圖和遠(yuǎn)端圖。圖7圖示了包含處于打開狀態(tài)的圖1吸入器的吸入系統(tǒng)的實施方式的立體圖，其表示了相應(yīng)的藥筒和吹口部罩。圖8圖示了處于打開狀態(tài)并且其中藥筒被安裝在支架中的圖6吸入器的沿中間縱軸橫截的等軸側(cè)視圖，其中藥筒安裝在支架上并且處于容納狀態(tài)。圖9圖示了圖6吸入器的閉合狀態(tài)并且藥筒處于定量給藥狀態(tài)。圖10圖示了干燥粉末吸入系統(tǒng)的另一實施方式的立體圖，吸入器處于打開狀態(tài)， 其表明了可被安裝在吸入器中的相應(yīng)藥筒的類型和方向。圖11圖示了處于打開狀態(tài)的圖10的干燥粉末吸入器的等軸側(cè)視圖。圖12圖示了圖48的吸入器實施方式的分解圖，其表示吸入器的組成部件。圖13圖示了處于打開狀態(tài)的圖10中的吸入器的立體圖，其表示安裝在吸入器中的藥筒。圖14圖示了圖12中描繪的吸入器的中間縱向截面圖，其表示處于容納狀態(tài)且與滑車接觸的藥筒容器以及與滑車接觸的齒輪機(jī)構(gòu)。圖15圖示了圖10吸入器的立體圖，該吸入器處于閉合狀態(tài)并且具有在支架上的藥筒。圖16圖示了圖53中描繪的吸入器的中間縱向截面圖，其表示處于定量給藥狀態(tài)的藥筒容器以及被確定通過該容器的空氣流路徑。圖17圖示了與圖1的吸入器一起使用的藥筒實施方式的立體圖，其表示處于容納狀態(tài)的藥筒。圖18圖示了圖17的藥筒實施方式的俯視圖，其表示藥筒頂面的組成結(jié)構(gòu)。圖19圖示了圖17的藥筒實施方式的仰視圖，其表示藥筒底面的組成結(jié)構(gòu)。圖20圖示了圖17的藥筒實施方式的立體圖，該藥筒被沿著中間縱向橫截并且處于容納狀態(tài)。
圖21圖示了圖17的藥筒實施方式的立體圖，該藥筒被沿著中間縱向橫截并且處于定量給藥狀態(tài)。圖22圖示了處于容納狀態(tài)的藥筒的另一實施方式的立體圖。圖23至27分別圖示了圖22中所示藥筒實施方式的俯視圖、仰視圖、近端圖、遠(yuǎn)端圖和側(cè)視圖。圖觀圖示了處于定量給藥狀態(tài)的圖22所示藥筒實施方式的立體圖。圖四和30分別圖示了圖22和觀的藥筒實施方式沿縱向軸的橫截面圖。圖31是在干燥粉末吸入器的粉末容納區(qū)域中氣流移動的示意圖，如箭頭所指。圖32是干燥粉末吸入器的實施方式的示意圖，其表示了通過吸入器的氣流路徑和氣流方向，如箭頭所指。圖33圖示了，對于吸入器的氣流的阻力的示例性實施方式，基于Bernoulli (伯努力)原理測定的流速和壓力的關(guān)系圖。圖34圖示了利用吸入器和含有吸入用干燥粉末制劑的藥筒采用激光衍射裝置獲得的顆粒尺寸分布，其中所述制劑包含胰島素和富馬?；哙侯w粒。圖35圖示了對示例吸入系統(tǒng)(DPI 2)和MEDTONE (MTC)所進(jìn)行的所有測試的平均值獲得的數(shù)據(jù)繪制圖，其表示由具有不同藥筒粉末含量的吸入系統(tǒng)散發(fā)的顆粒的累積幾何顆粒尺寸分布。圖36圖示了采用吸入監(jiān)測系統(tǒng)并且采用不具有粉末制劑(曲線A)和具有粉末制劑(曲線B)的示例性吸入系統(tǒng)通過受試對象進(jìn)行的吸入記錄圖。圖37是在吸入含有FDKP微粒的干燥粉末制劑后6小時從與圖36相同的受試對象中抽取的樣品得到的血漿中的FDKP濃度圖。圖38是劑量組的胰島素濃度隨時間變化圖。圖39是劑量組的FDKP濃度隨時間變化圖。圖40是研究中各個體的葡萄糖波動。發(fā)明詳述在本文公開的實施方式中，公開一種干燥粉末吸入器，用于干燥粉末吸入器的藥筒和用于將醫(yī)藥藥物經(jīng)由肺部吸入輸送至患者的吸入系統(tǒng)。在一個實施方式中，吸入系統(tǒng)包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器，和含有醫(yī)藥制劑的藥筒，該醫(yī)藥制劑包含藥學(xué)上的活性物質(zhì)或者活性成分和藥學(xué)上可接受載劑。干燥粉末吸入器被設(shè)置成各種形狀和尺寸，并且可以重復(fù)使用或者可以單次使用，容易使用，并且制造便宜，并且可以使用塑料或者其他可接受材料以簡單步驟大量生產(chǎn)。除了完整的系統(tǒng)之外，吸入器、填充的藥筒和空藥筒構(gòu)成了本文公開的其他實施方式。本吸入系統(tǒng)可被設(shè)計成與任何類型的干燥粉末一起使用。在一個實施方式中，干燥粉末是相對粘性粉末，其需要最佳的解聚集條件。在一個實施方式中， 吸入系統(tǒng)提供了可重復(fù)使用的、微型的呼吸驅(qū)動吸入器與包含預(yù)定劑量的干燥粉末制劑的單次使用藥筒的組合。還公開了用于有效、一致的將藥學(xué)制劑輸送至全身循環(huán)的方法。本文所使用的“單位劑量吸入器”是指這樣的吸入器，其適于接收包含干燥粉末制劑的單個容器，并將單劑量的干燥粉末制劑通過吸入從容器輸送到用戶。應(yīng)該理解到，在一些情況下，需要多個單位劑量以向用戶提供規(guī)定的劑量。
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本文所使用的術(shù)語“多劑量吸入器”是指具有多個容器的吸入器，其中每個容器包含預(yù)計劑量的干燥粉末藥物，并且該吸入器隨時通過吸入輸送單劑量的藥物粉末。本文所使用的“容器”是被配置成保持或者包含干燥粉末制劑的封裝體、包含粉末的封裝體，并可以是具有或不具有蓋子的結(jié)構(gòu)體。本文所使用的“粉末塊”是指具有不規(guī)則幾何形狀(諸如寬度、直徑和長度)的粉末顆粒的聚集體或團(tuán)塊。本文所使用的術(shù)語“微?！笔侵钢睆郊s為0. 5至1000 μ m的顆粒，而與精確的外部或者內(nèi)部結(jié)構(gòu)無關(guān)。然而，通常期望小于IOym的四種肺部輸送微粒，尤其是平均顆粒尺寸小于約5. 8 μ m(以直徑計)的那些微粒。本文所使用的“單位劑量”是指預(yù)先計量的吸入用干燥粉末制劑?；蛘撸瑔挝粍┝靠梢允蔷哂卸鄤┝恐苿┑膯蝹€容器，這些多劑量制劑可以通過吸入以所計量的單量輸送。 單位劑量藥筒/容器包含單劑量。或者，它可以包括多個單獨存取的室，每個室包含單位劑量。本文所使用的術(shù)語“約”用來表示一個數(shù)值包括采用來確定該值的裝置或者方法的誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差。本裝置可以通過若干方法制造。然而，在一個實施方式中，使用各種類型的塑料材料例如通過注射成型技術(shù)、熱成形來制造吸入器和藥筒，所述塑料材料包括聚丙烯、環(huán)烯烴 (cyclicolephin)共聚物、尼龍、和其他相容性聚合物等。在一些實施方式中，可以利用各個組成部件的上下組裝來組裝干燥粉末吸入器。在一些實施方式中，吸入器設(shè)置成具有緊湊尺寸，諸如約1英寸到約5英寸的尺寸，通常寬度和高度要小于裝置的長度。在某些實施方式中，吸入器被設(shè)置成具有各種形狀，包括相對矩形體、柱形、卵形、管狀、方形、橢圓形和圓形。在此處描述和舉例的實施方式中，吸入系統(tǒng)包括吸入器、藥筒和干燥粉末制劑，所述吸入器被配置帶有所述藥筒，從而通過使用至少一個相對剛性的流動管道路徑(用于允許諸如空氣的氣體進(jìn)入吸入器)來使干燥粉末制劑有效地流態(tài)化、解聚集或者煙霧化。例如，吸入器設(shè)置有第一空氣/氣體路徑和第二空氣路徑，所述第一空氣/氣體路徑用于使包含干燥粉末的藥筒進(jìn)入和離開，所述第二空氣路徑可以與離開藥筒的第一空氣流動路徑合并。流動管道例如可以具有各種形狀和尺寸，這取決于吸入器的結(jié)構(gòu)。在本文中舉例的實施方式中，各個吸入器可以與適當(dāng)?shù)乃幫惨黄鹗褂谩Ｈ欢?，吸入系統(tǒng)在吸入器和藥筒被設(shè)計成彼此相適應(yīng)的時候可以執(zhí)行得更有效。例如，吸入器的藥筒安裝區(qū)域可被設(shè)計成僅裝載特定的藥筒，因此藥筒和吸入器的各開口的結(jié)構(gòu)構(gòu)成彼此相配合或擬合，例如可以設(shè)計鎖扣區(qū)域或表面作為用戶的安全措施。彼此相應(yīng)的吸入器和藥筒的實例在本文中是吸入器302，該吸入器可以與藥筒170 —起使用；和吸入器900， 該吸入器可以與藥筒150—起使用。這些吸入器和藥筒已被公開在美國專利申請系列號 12/484，125,12/484, 129和12/484，137中，這些專利公開的內(nèi)容通過引用整體并入本文， 如果對于額外的或可選的細(xì)節(jié)、特征、和/或背景技術(shù)合適的話。干燥粉末吸入器的實施方式在圖1至9中舉例說明。在這個實施方式中，干燥粉末吸入?yún)^(qū)具有兩個狀態(tài)，即圖1至6和圖9圖示的閉合狀態(tài)，和圖7和8中圖示的打開狀態(tài)。 處于打開狀態(tài)的干燥粉末吸入器302允許安裝或去除含有吸入用藥物的藥筒。圖1-6用各種視示了處于閉合狀態(tài)的吸入器，其具有相對矩形的主體，所述主體包括殼體320，和超過主體且從該主體向外延伸的吹口部330。吹口部330的一部分向端部變細(xì)以接觸用戶， 并且具有開口 335。吸入器302還包括齒輪機(jī)構(gòu)363和滑車。吸入器302可以利用例如四個部件以自頂向下組裝方式來制造。吹口部330還包括空氣管道340、空氣入口 310和空氣出口 335、以及藥筒口開口 355，其中，所述空氣管道340被配置成沿著吸入器的縱向軸延展并且具有口腔放置部分312 ；所述空氣入口 310和空氣出口 335被配置成其表面相對于空氣管道的縱向軸成角或傾斜；所述藥筒口開口 355與殼體320和/或安裝在殼體320上的藥筒流體連通，從而允許空氣流從殼體或從安裝在使用著的吸入器中的藥筒進(jìn)入空氣管道。圖1圖示了處于閉合位置的吸入器的等軸側(cè)視圖，其具有比通過殼體320和吹口部330 的罩部分308形成的吸入器300更纖細(xì)的主體305，該主體305沿著殼體320延伸并且通過鎖扣機(jī)構(gòu)312(例如突起)與殼體320咬合。圖2-6分別圖示了圖1吸入器的側(cè)視圖、俯視圖、仰視圖、近端圖和遠(yuǎn)端圖。如各圖所示，吸入器302包括吹口部330，所述吹口部330具有口腔放置部分312，以及被配置成可以在圖7所示的至少一個位置連接到殼體320的罩 308的延伸部分。吹口部330可以通過鉸鏈機(jī)構(gòu)363樞轉(zhuǎn)以成角方向由距離用戶手部的近端位置打開。在這個實施方式中，吸入器302還被配置成具有在鉸鏈內(nèi)整合的圖8所示的齒輪機(jī)構(gòu)363，用于相對于殼體320打開吸入器或吹口部330。作為滑車317—部分的齒輪機(jī)構(gòu)或齒條和小齒輪(pinion) 363與吹口部一起被配置成鉸鏈機(jī)構(gòu)的一部分以咬合殼體320，該殼體還可被配置成容納滑車317。在這個實施方式中，滑車317被配置成獨立的部分，并且具有被配置成齒條的部分，該齒條與配置在鉸鏈機(jī)構(gòu)上的大齒輪(gearwheel)咬合。鉸鏈機(jī)構(gòu)363允許吹口部330以成角方向移動至吸入器302的打開或藥筒加載狀態(tài)，和閉合狀態(tài)或位置。吸入器300、302中的齒輪機(jī)構(gòu)363可以推動滑車，在通過移動吹口部330實現(xiàn)吸入器的打開和閉合時，允許在殼體320中的滑車 317的協(xié)同移動，該滑車317與齒條319被整體配置成齒輪機(jī)構(gòu)363的一部分。在與藥筒一起使用時，吸入器的齒輪機(jī)構(gòu)363可以在吸入器的定量給藥期間通過滑車317的移動使藥筒從藥筒被安裝在吸入器裝載或安裝區(qū)域上之后的藥筒容納狀態(tài)重新配置成閉合吸入器時的定量給藥狀態(tài)。在用藥筒170吸入之后吹口部被移動至吸入器打開狀態(tài)，或者在受試對象已經(jīng)執(zhí)行了干燥粉末制劑的定量給藥之后吹口部被移動至可丟棄處理的狀態(tài)。在本文所述的實施方式中，鉸鏈和齒輪機(jī)構(gòu)被設(shè)置在吸入器的遠(yuǎn)端，然而可以提供其他結(jié)構(gòu)以使吸入器打開、閉合以加載或卸載咬合，如蛤狀結(jié)構(gòu)(clam-like configuration) 0如圖1所示，在使用時，氣流通過空氣入口 310進(jìn)入吸入器，并且同時進(jìn)入空氣管道;340，從而通過空氣入口 355穿過藥筒170。在一個示例實施方式中，由入口 355延伸至出口 335的吹口部330空氣管道340的內(nèi)部體積大于0. 2cm3。在其他實例實施方式中，該內(nèi)部體積為約0. 3cm3、或約0. 3cm3、或約0. km3、或約0. 5cm3。在另一實例實施方式中，吹口部的這個內(nèi)部體積大于0. 2cm3。在實例實施方式中，吹口部的內(nèi)部體積在0. 2至6. 5cm3的范圍內(nèi)。包含在藥筒容器175中的粉末通過粉末物的翻滾被流態(tài)化或被夾帶到進(jìn)入藥筒的氣流中。然后，被流化的粉末通過分配口 173、172逐步離開，并進(jìn)入吹口部空氣管道340，并且在離開出口 335之前被進(jìn)入空氣入口 310的氣流進(jìn)一步解聚集和稀釋。在一個實施方式中，殼體320包含一個或多個組成部件，例如頂部316和底部318。 該頂部和底部被配置成以緊密密封方式彼此適配，從而形成容納滑車317和鉸鏈和/或齒輪機(jī)構(gòu)363的封裝體。殼體320還被配置成具有一個或多個開口 309以及鎖扣機(jī)構(gòu)313 (諸如突起或扣環(huán))，其中所述開口 309允許氣流進(jìn)入殼體的內(nèi)部，所述鎖扣機(jī)構(gòu)313咬合并固定在吸入器302的閉合位置上的吹口部罩部分308。殼體320還被配置成具有藥筒支架或藥筒安裝區(qū)域315，該藥筒支架或藥筒安裝區(qū)域315被配置成對應(yīng)于與吸入器一起使用的藥筒的類型。在這個實施方式中，藥筒放置區(qū)域或支架是在支架320頂部中的開口，該開口還允許藥筒一旦被安裝在吸入器301中藥筒底部或容器就位于滑車317上。殼體還包括把持區(qū)域304、307，這些區(qū)域被配置成能幫助吸入器的用戶緊緊地或牢固地抓住吸入器以使其加載或卸載藥筒。殼體320還可以包括限制空氣通道或管道的凸緣，例如兩個平行的凸緣303，它們還被配置成引導(dǎo)空氣流進(jìn)入吸入器空氣入口且進(jìn)入位于吸入器中的藥筒空氣管道中的藥筒空氣入口。凸緣310還被配置成防止用戶阻斷吸入器302的入口 310。圖7圖示了處于打開狀態(tài)的具有吹口部罩(例如帽342)和藥筒170的圖1吸入器的等軸側(cè)視圖，它們被配置成對應(yīng)于藥筒安裝區(qū)域并且允許藥筒安裝在藥筒支架315上待用。在一個實施方式中，藥筒從容納位置(如制造后所提供的)的重新配置可以在將藥筒安裝在藥筒支架315中之后執(zhí)行，所述藥筒支架315被配置在殼體320中并且適配吸入器，結(jié)果藥筒在吸入器中具有合適的方向，并且僅可以以唯一一種方式或方向插入或安裝。 例如，藥筒170可被配置具有鎖扣機(jī)構(gòu)301，該鎖扣機(jī)構(gòu)與配置在吸入器殼體(例如吸入器安裝區(qū)域)中的鎖扣機(jī)構(gòu)相配，或者支架可以包括斜邊緣301，該斜邊緣與將被安裝在吸入器中的藥筒(例如藥筒170)的斜邊緣180相應(yīng)。在這個實施方式中，這些斜邊緣形成鎖扣機(jī)構(gòu)，從而防止藥筒在滑車317移動期間從支架315中掉出。在圖8和圖9所示的一個具體實施方式
中，藥筒蓋被構(gòu)造成具有斜邊緣，結(jié)果藥筒蓋在使用時固定在具有匹配的斜邊緣的殼體安裝區(qū)域中。圖8和圖9還示出了配置有滑車 317的齒條機(jī)構(gòu)319，該機(jī)構(gòu)實現(xiàn)了藥筒170的藥筒容器175以可滑動方式在藥筒頂部下方移動，從而對準(zhǔn)藥筒頂部底面下方的容器使其在準(zhǔn)備使用吸入器302向用戶定量給藥時具有處于吸入器閉合狀態(tài)或藥筒分配狀態(tài)或定量給藥位置或狀態(tài)的分配口。在定量給藥狀態(tài)中，由于藥筒頂部的底面相對于容納底面抬升，所以空氣入口由藥筒頂部的邊界和容器的邊緣形成。在這個狀態(tài)中，通過藥筒的空氣管道由空氣入口、暴露于周圍空氣的藥筒的內(nèi)部體積以及藥筒頂部的開口或藥筒頂部的分配口來限定，該空氣管道與吹口部的空氣管道 340流體連通。吸入器302還可以包括吹口部帽342，以保護(hù)吹口部中的口腔放置部分。圖8圖示了處于打開狀態(tài)并且具有安裝在藥筒支架上的藥筒的圖1吸入器沿中間縱軸橫截的視圖； 圖9圖示了吸入器的閉合狀態(tài)并且藥筒處于藥筒分配或定量給藥狀態(tài)。圖8圖示了被安裝在支架或安裝區(qū)域315中的藥筒的位置，并且示出了相對于彼此的吸入器302和藥筒170的內(nèi)部室部件，包括具有分配口 327的凸臺(boss) 326 ；齒輪機(jī)構(gòu)360、363和扣盤380，它們協(xié)助保持裝置處于閉合狀態(tài)。圖10-16圖示了吸入系統(tǒng)中的干燥粉末吸入器的另一實施方式。圖10圖示了處于打開狀態(tài)的吸入器900，其在結(jié)構(gòu)上被配置成與圖1-9中所示的吸入器302類似。吸入器 900包括吹口部930和殼體組件920，它們彼此通過鉸鏈連接，結(jié)果吹口部930可相對于殼體組件920樞轉(zhuǎn)。吹口部930還包括比殼體920要寬的整體形成的側(cè)面板932，它們與殼體突起905咬合，從而獲得吸入器900的閉合狀態(tài)。吹口部930還包括空氣入口 910、空氣出
16口 935、從空氣入口 910延伸至空氣出口 935以接觸用戶唇或嘴的空氣流管道940、和在底面或底部表面上的與吸入器的氣流管道940連通的孔955。圖12圖示了吸入器的分解圖， 其示出了吸入器的組成部件，包括吹口部930和殼體組件920。如圖12所示，吹口部被配置成單一部件，其還包括配置有用于接合殼體920的齒或齒輪913的棒、圓筒或管911，結(jié)果吹口部930相對于殼體920以成角方向的移動可實現(xiàn)裝置的閉合?？諝馔ǖ?12可被設(shè)置到殼體上，從而可以將空氣流導(dǎo)向吹口部空氣入口 910。空氣通道912如下這樣配置，在使用時，放置在通道上方的用戶手指不會限制或阻礙氣流進(jìn)入空氣管道940。圖12圖示了殼體組件920，其包括兩個被制造以制成封裝體的部件，并且包括具有藥筒放置或安裝區(qū)域908和凹口 918的頂部，該凹口 918在吸入器處于閉合狀態(tài)時被配置成限定空氣入口。圖12示出了封裝體形式的殼體920，其還包括兩個容易制造的組成部件，但是可以使用更少的或更多的部件。殼體的底部不具有開口，并且包括托盤922，并且被連接到頂部或罩925上，從而形成封裝體或殼體920。托盤922配置有凹口 914，該凹口被配置在與吹口部930形成鉸鏈時設(shè)置的棒、圓筒或管911所在的遠(yuǎn)端附近。托盤922還容納滑車917。滑車917被配置成可在托盤922內(nèi)移動，并且具有藥筒接受區(qū)域921和具有開口 915的臂狀結(jié)構(gòu)，該臂狀結(jié)構(gòu)咬合吹口部930的齒或齒輪913，結(jié)果在閉合裝置準(zhǔn)備使用時吹口部930相對于殼體920的移動使滑車向近端方向移動，這樣使滑車鄰接被固定在吸入器支架或安裝區(qū)域908上的藥筒容器，并且可以將容器的位置從容納位置改變至定量給藥位置。在這個實施方式中，被固定在藥筒支架908上的藥筒具有空氣進(jìn)氣開口，該開口處于定量給藥狀態(tài)并且面向吸入器或用戶的近端。殼體罩925如下這樣配置，使得它可以通過其上的作為固定機(jī)構(gòu)的例如突起926(由底部邊界延伸)而被牢牢地連接到托盤922 上。圖12圖示了處于打開狀態(tài)的吸入器900，其示出了處于容納狀態(tài)并且將被安裝在吸入器的安裝區(qū)域中的藥筒150的位置和方向。圖13還圖示了處于打開狀態(tài)的并且具有被固定在處于容納狀態(tài)的藥筒支架中的藥筒150的吸入器900。圖14圖示了圖13的吸入器的中間縱向截面圖，其示出了在藥筒容器151 (鄰接滑車917)的容納狀態(tài)中，齒輪913相對于滑車917的位置。在這個實施方式中，容器151相對于藥筒頂部156移動。在閉合吸入器 900(圖1 并且在吹口部930移動以獲得閉合狀態(tài)時，滑車917推動容器151直到達(dá)到定量給藥狀態(tài)，并且吹口部孔955在藥筒凸臺1 上滑動，結(jié)果分配口 127與吹口部管道940 連通，并且通過空氣管道940中的空氣進(jìn)氣孔918、藥筒空氣入口 919和分配口 127形成空氣流路徑用于定量給藥。如圖16所示，吹口部930以及因而空氣管道940的在大約中部到遠(yuǎn)端具有相對漸縮的沙漏形結(jié)構(gòu)。在這個實施方式中，滑車917如下這樣配置，使得當(dāng)使用后打開吸入器時，滑車不能將藥筒重新配置到容納狀態(tài)。在這個實施方式的一些變體中，可以或者希望重新配置藥筒，這取決于所使用的粉末藥物。在本文所公開的實施方式中，吸入器開孔例如355、955可被設(shè)置有密封件，例如壓縮肋條、可變形表面、墊片和0形環(huán)以防止空氣流泄漏到系統(tǒng)中，這樣氣流僅僅通過藥筒流動。在其他實施方式中，為了實現(xiàn)密封，可以為藥筒設(shè)置密封件。吸入器還設(shè)置有一個或者多個解聚集區(qū)，其被配置成使粉末的堆積或者沉積最小化。解聚集區(qū)被設(shè)置在例如藥筒中，包括在容器和分配口中，以及在吹口部的空氣管道中的一個或多個位置處。與吸入器一起使用的藥筒實施方式如上所述，如藥筒150、170，它們分別圖示在圖 10、13、14、16-21以及圖7_9、22_30中。本發(fā)明的藥筒被配置形成具有至少兩種狀態(tài)的封裝體，并且包含處于儲存、或緊密密封狀態(tài)的干燥粉末藥物。在這個以及其他實施方式中，藥筒可以在吸入器中由粉末容納位置被重新配置成吸入狀態(tài)或定量給藥狀態(tài)。在某些實施方式中，藥筒包括蓋或頂和具有一個或多個孔的容器，容納結(jié)構(gòu)狀態(tài)和定量給藥(分配)結(jié)構(gòu)狀態(tài)，外表面和限定內(nèi)部體積的內(nèi)表面，并且所述容納結(jié)構(gòu)狀態(tài)限制到內(nèi)部體積的連通，并且所述分配結(jié)構(gòu)狀態(tài)形成空氣通道通過所述內(nèi)部體積，以允許氣流以預(yù)定方式進(jìn)入和離開內(nèi)部體積。例如，藥筒容器可以這樣配置，結(jié)果進(jìn)入藥筒空氣入口的氣流被引導(dǎo)越過內(nèi)部體積中的空氣出口以對離開藥筒的藥物進(jìn)行計量，這樣控制了粉末的釋放速度，并且藥筒中的氣流可以使內(nèi)部體積中的粉末在通過分配孔離開之前基本上垂直于空氣出氣流方向進(jìn)行翻滾、混合和流化。在一個實施方式中，藥筒可以帶有一個或多個指示物，包括標(biāo)簽、刻蝕、顏色、霜面、凸緣、凸脊等。例如，如果選擇顏色，那么可以在藥筒的制造期間摻入各種類型的顏色顏料，這些顏色顏料與塑料和醫(yī)藥制劑是可相容的或者是藥學(xué)上可接受的。在這個以及其他實施方式中，顏色可以表示特定的活性成分或劑量強(qiáng)度，例如綠蓋子可以表示6個單位的 FDKP和胰島素制劑。藥學(xué)上可接受顏色可以是綠色、藍(lán)色、鳧藍(lán)、深紅色、紫羅蘭色、黃色、橘色等。圖17進(jìn)一步圖示了藥筒150，其包括頂或蓋156，和限定內(nèi)部空間或體積的容器 151。圖18進(jìn)一步舉例說明了藥筒頂156，其具有相對的兩個端部，分別包括在縱向軸X的兩個相對端的凹陷區(qū)域巧4和凸臺126，以及沿著側(cè)面和縱向軸X的相對矩形面板152，這些面板以整體方式以其端部配置并連接到頂156上。藥筒頂156的邊沿158向下延伸并且與面板152相連。面板152沿著縱向軸X從頂156的任意側(cè)向下延伸，并且通過縱向空間或裂縫157與凸臺1 區(qū)域和凹陷區(qū)域巧4分開。圖17-21還示出了各個面板152，其進(jìn)一步包括凸緣153，該凸緣在結(jié)構(gòu)上被配置成與容器151的突出物或翼狀物166咬合，支撐容器151，并且允許容器151可從凹陷區(qū)域巧4下方的容納位置移動至凸臺1 區(qū)域下方的定量給藥位置。面板152在結(jié)構(gòu)上被配置有在各端上的止動件(stop) 132，以防止容器在面板連接到邊沿158的情況下脫離面板的端部。在這個實施方式中，容器151或蓋156可以例如通過平移移動在頂156上移動，或者頂156可以相對于容器151移動。在一個實施方式中，在蓋或頂156是固定的情況下，容器可以通過在蓋156的凸緣153上的滑動來移動，或者蓋156可以通過在固定的容器151上的滑動來移動，這取決于吸入器的結(jié)構(gòu)。凸臺1 附近的邊沿158具有凹陷區(qū)域，該區(qū)域在藥筒的定量給藥狀態(tài)中構(gòu)成進(jìn)氣孔119的外周的一部分。圖19圖示了藥筒150的仰視圖，其示出了處于容納狀態(tài)的各構(gòu)成件的關(guān)系，諸如容器151、分配口 127、面板152、凸緣153和凸臺1 或底面168下方的相對中空的或凹陷的區(qū)域。圖20圖示了處于容納狀態(tài)的藥筒150通過中間縱向軸X的橫截面，其示出了容器 151與在凹陷區(qū)域154中的并且由凸緣153支撐的蓋156緊密接觸。凸臺126的底面是中空的并且相對可以在較之容器151的頂邊沿更高的位置處見到。圖21圖示了處于定量給藥狀態(tài)的藥筒150，其中容器151的上部邊沿和凸臺1 區(qū)域下方的面板158形成了入口 119，從而允許氣流進(jìn)入藥筒151的內(nèi)部。在另一實施方式中，可平移藥筒170圖示在圖22-30中，其是藥筒170的替換實施方式并且可以與例如圖1-9中表示的吸入器302 —起使用。圖22圖示了藥筒170，其包括含有頂或蓋172和限定內(nèi)部空間的容器175的封裝體，其中該藥筒處于容納狀態(tài)。在這個藥筒狀態(tài)中，藥筒頂172被配置成與容器175形成密封，并且容器或蓋相對于彼此是可移動的。藥筒170可被配置從容納位置(圖22和29)移動至定量給藥位置(圖24- 和30) 和可丟棄位置(未示出)(例如在藥筒的中部，以顯示該藥筒已被使用過了)。圖22還圖示了藥筒170的各種構(gòu)件，其中頂172包括被配置成部分覆蓋容器外部的側(cè)面板171。每個側(cè)面板在其下部邊沿包括凸緣177，該凸緣形成了軌道以支撐容器175的翼狀結(jié)構(gòu)，并且允許容器175沿著的頂172的下部邊沿移動。藥筒頂172還包括在一端上的相對平坦的外表面、具有開口或分配口 173的相對矩形凸臺174、以及內(nèi)部被配置成以緊密密封方式保持容器175的內(nèi)容物的凹入或凹陷區(qū)域。在一個實施方式中，分配口可被配置成具有各種尺寸，例如在藥筒內(nèi)部中的入口處，開口的寬度和長度可以為約0. 025cm至約0. 25cm寬度，和約0. 125cm至約0. 65cm長度。在一個實施方式中，分配口入口估計具有約0. 06cm的寬度和0. 3cm的長度。在某些實施方式中，藥筒頂172可以包括各種形狀，這些形狀可以包括， 把持表面(例如短小突出物176、179)和使藥筒在支架中以適于放置的合適方向定位的其它結(jié)構(gòu)；和固定機(jī)構(gòu)，例如斜切的或傾斜的邊緣180，以可靠地適應(yīng)相應(yīng)的吸入器。凸緣、凸臺的外部幾何形狀、短小突出物和各種其他形狀可以構(gòu)成鎖扣表面，該鎖扣表面可以表明、 幫助和/或要求藥筒在吸入器中的適當(dāng)放置。此外，這些結(jié)構(gòu)可以在一個吸入器-藥筒成對系統(tǒng)與另一個成對系統(tǒng)之間變化，從而使由藥筒供應(yīng)的特定藥物或劑量與特定的吸入器相互關(guān)聯(lián)。以這樣的方式，可以阻止要用在與第一藥物或劑量相關(guān)聯(lián)的吸入器中的藥筒被放置在與第二藥物或劑量相關(guān)聯(lián)的類似吸入器中或者采用這種類似的吸入器進(jìn)行操作。圖23是舉例說明的藥筒頂172的一般形狀的俯視圖，該藥筒頂172具有凸臺174、 分配孔173、凹陷區(qū)域178和短小突出物176和179。圖M是藥筒170的仰視圖，其示出了處于定量給藥位置的容器175通過頂172的各個凸緣177被其翼狀突起182支撐。圖25圖示了處于定量給藥狀態(tài)的藥筒170，該藥筒還包括通過藥筒頂172上的凹口和容器175的上部邊沿所形成的空氣入口 181。在這中構(gòu)造中，空氣入口 181與藥筒的內(nèi)部連通，并且形成帶有分配口 173的空氣管道。使用中，藥筒空氣入口 181被配置成使進(jìn)入藥筒內(nèi)部的氣流指向分配口 173。圖沈從定量給藥狀態(tài)的相反端面圖示了藥筒170，即圖25的背面視圖。圖27圖示了藥筒的側(cè)視圖，其示出了處于定量給藥狀態(tài)的各種結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系， 所述各種結(jié)構(gòu)諸如為容器175、凸臺174、側(cè)面板172和短小突出物176。圖觀圖示了以定量給藥狀態(tài)使用的藥筒170，其包括容器175和頂172，所述頂172具有相對矩形的空氣入口 181和相對矩形的分配口 173，該分配口穿過位于藥筒頂172上部表面的相對中心位置的凸臺。凸臺174被配置成配合到吸入器的吹口部壁內(nèi)的開孔中。圖四和30分別圖示了處于容納狀態(tài)和處于定量給藥狀態(tài)的藥筒170的沿中間縱向軸X的橫截面，其示出了容器 175接觸凹陷區(qū)域178處的蓋172的底面，并且被凸緣177 (用于形成容器從一個位置滑到另一個位置的軌道)支撐。如圖四所示，處于容納狀態(tài)時，容器175與凹陷區(qū)域178處的藥筒頂172的底面形成密封。圖30圖示了處于定量給藥狀態(tài)的藥筒，其中，容器處于相反端部的凹陷區(qū)域181，并且容器175和藥筒頂形成空氣入口 181，該空氣入口允許周圍空氣進(jìn)入藥筒170并且形成了帶有分配口 173和容器175的內(nèi)部空間的空氣管道。在這個實施方式中，形成定量給藥位置時的藥筒頂?shù)酌媸窍鄬ζ教沟?，并且容?75的內(nèi)部表面被配置成稍微具有U形。凸臺174被配置成略微突出藥筒頂172的頂面以上。
在藥筒的其他實施方式中，藥筒可以適配如下這樣的干燥粉末吸入器，這些干燥粉末吸入器適于與具有可轉(zhuǎn)動機(jī)構(gòu)的吸入器一起使用，所述可轉(zhuǎn)動機(jī)構(gòu)可用于將吸入器或藥筒從容納位置移動至定量給藥位置，其中藥筒頂相對于容器是可移動的；或者可用于使容器相對于藥筒頂移動從而實現(xiàn)分配口與容器對準(zhǔn)至定量給藥位置；或者可用于將容器或藥筒頂移動至容納狀態(tài)。在本文所述的實施方式中，藥筒可被配置成以各種用量輸送單一單位的、預(yù)先計量劑量的干燥粉末藥物，所述用量取決于所使用的干燥粉末制劑。藥筒實例(諸如藥筒 150,170)可以在結(jié)構(gòu)上被配置成含有例如約0. 1至約50mg劑量的干燥粉末制劑。因此， 容器的尺寸和形狀可以根據(jù)吸入器的尺寸以及要輸送的粉末藥物的量或質(zhì)量來變化。例如，藥筒可以具有相對圓筒形狀，并且具有兩個相對的側(cè)面，這兩個側(cè)面相對平坦并且具有約0. 4cm至約2. Ocm的近似距離。為了優(yōu)化吸入器的性能，藥筒內(nèi)部沿Y軸的高度可以根據(jù)要被包含在室中的粉末的量而變化。例如，5mg至15mg的粉末填充量最好需要約0. 6cm 至約1. 2cm的高度。在一個實施方式中，提供了一種用于干燥粉末吸入器的藥物藥筒，所述藥筒包括， 被配置成容納藥物的封裝體；允許氣流進(jìn)入封裝體的至少一個入口 ；和允許氣流流出封裝體的至少一個分配口 ；所述至少一個入口被配置成，進(jìn)入所述至少一個入口的氣流的至少一部分響應(yīng)于壓力差被導(dǎo)向所述封裝體中的所述至少一個分配口。在一個實施方式中，吸入器藥筒由高密度聚乙烯塑料形成。所述藥筒的容器具有這樣的內(nèi)部表面，該內(nèi)部表面限定內(nèi)部體積，并且包含彼此連續(xù)的底部和側(cè)壁，并且具有一個或多個開口。該藥筒罐具有杯狀結(jié)構(gòu)并且具有一個帶輪緣的孔，并且該藥筒罐由藥筒頂和容器底形成，這二者可配置成限定一個或多個入口和一個或多個分配口。所述藥筒頂和容器底可配置到容納位置以及分配位置或定量給藥位置。在本文所述的實施方式中，干燥粉末吸入器和藥筒構(gòu)成吸入系統(tǒng)，該吸入系統(tǒng)可以在結(jié)構(gòu)上被配置成實現(xiàn)可調(diào)的或模塊式的氣流阻力，因為它可以通過在該系統(tǒng)的氣流管道的任意部分改變橫截面積來實現(xiàn)。在一個實施方式中，干燥粉末吸入系統(tǒng)可以具有約 0.065至約0.200( V kPa)/升每分鐘的氣流阻力。在其他實施方式中，可以使用止回閥 (check valve)來防止空氣流穿過吸入器直到已經(jīng)達(dá)到期望的壓力降(諸如4kPa)，在這個期望的壓力降處，期望的阻力達(dá)到本文所給定范圍內(nèi)的數(shù)值。在本文公開的實施方式中，干燥粉末吸入系統(tǒng)被配置成在使用中具有預(yù)定的氣流平衡分布，具有通過藥筒的第一流動路徑和通過例如吹口部空氣管道的第二流動路徑。圖 31和圖32描述了由藥筒和吸入器結(jié)構(gòu)建立的空氣管道的示意圖，該空氣管道引導(dǎo)氣流分布的平衡。圖31描述了處于干燥粉末吸入器的分配位置或者定量給藥位置的藥筒內(nèi)的氣流總方向，如箭頭所示。圖32圖示了干燥粉末吸入器的實施方式的氣流的移動，示出了處于定量給藥位置的吸入器的氣流路徑，如箭頭所指。吸入器內(nèi)的質(zhì)量流量平衡約為流經(jīng)藥筒流動路徑的體積的約20%至70%，并且約為通過吹口部管道的起始部分的30%至90%。在這個實施方式中，通過藥筒的氣流分布以翻滾方式混合藥物，從而使藥筒容器中的干燥粉末藥物流化或者煙霧化。使容器內(nèi)的粉末流態(tài)化的氣流然后抬升粉末，并逐步使粉末顆粒通過分配口離開藥筒容器，然后進(jìn)入吹口部導(dǎo)管的氣流與來自藥筒容器的包含藥物的氣流匯合并對其進(jìn)行剪切。預(yù)定的或計量的離開藥筒的氣流與進(jìn)入吹口部的空氣管道的旁路氣流匯合，從而在粉末藥物離開吹口部出口并進(jìn)入患者之前對其進(jìn)行進(jìn)一步稀釋和解聚集。在另一實施方式中，提供了一種用于將干燥粉末制劑輸送給患者的吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，該吸入器包括，被配置成接收容器的容器安裝區(qū)域，和具有至少兩個進(jìn)氣孔和至少一個出氣孔的吹口部；其中，所述至少兩個進(jìn)氣孔中的一個進(jìn)氣孔與容器區(qū)域流體連通，并且所述至少兩個進(jìn)氣孔中的一個經(jīng)由被配置為容器區(qū)域旁路的流動路徑與至少一個出氣孔流體連通，從而將所述干燥粉末制劑輸送至患者；其中，被配置為容器區(qū)域旁路的流動路徑在吸入期間輸送流經(jīng)吸入器的總流量的30%至90%。在另一實施方式中，還提供了用于將干燥粉末制劑輸送到患者的吸入系統(tǒng)，其包括干燥粉末吸入器，該干燥粉末吸入器包括容器區(qū)域和容器；所述干燥粉末吸入器和容器組合被配置成具有處于定量給藥狀態(tài)的剛性流動管道和多個結(jié)構(gòu)區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)區(qū)域提供使用時用于吸入系統(tǒng)的粉末解聚集的機(jī)構(gòu)；其中，多個解聚集機(jī)構(gòu)中的至少一個是在容器區(qū)域中的具有0. 25mm和3mm之間的最小尺寸的聚集物尺寸排斥孔(agglomerate size exclusion aperture)。在可供選擇的實施方式中，提供了用于將干燥粉末制劑輸送到患者的吸入系統(tǒng)， 其包括干燥粉末吸入器，該吸入器包括吹口部和容器；所述干燥粉末吸入器和容器組合被配置成具有處于定量給藥狀態(tài)的剛性流動管道和多個結(jié)構(gòu)區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)區(qū)域提供使用時用于吸入系統(tǒng)的粉末解聚集的機(jī)構(gòu)；其中，多個解聚集機(jī)構(gòu)中的至少一個是被配置在吹口部中并且引導(dǎo)氣流指向與容器流體連通的出氣孔的空氣管道。在特定實施方式中，吸入系統(tǒng)包含的容器還包括用于粘性粉末解聚集的機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)包括杯狀結(jié)構(gòu)，其被配置成引導(dǎo)進(jìn)入容器的氣流旋轉(zhuǎn)，在該杯狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部空間中再次循環(huán)，并提升粉末藥物，從而使粉末聚集物夾帶在氣流中，直到在離開容器之前粉末塊變得足夠小為止。在這個實施方式中，杯狀結(jié)構(gòu)具有一個或多個被配置成防止氣流停滯的半徑。在本文描述的實施方式中，藥筒在結(jié)構(gòu)上被配置成具有在橫軸和縱軸上靠近分配口的入口。例如，入口靠近分配口可以是緊貼著空氣入口至大約一個藥筒寬度，但這個關(guān)系可能根據(jù)流速、粉末的物理和化學(xué)性質(zhì)而變化。因為這種靠近，所以來自入口的氣流越過開口到藥筒內(nèi)的分配口，從而產(chǎn)生了抑制流化的粉末或被夾帶在氣流中的粉末離開藥筒的流動模式。以此方式，在吸入操作過程中，進(jìn)入藥筒容器的氣流可以實現(xiàn)干燥粉末制劑在藥筒容器中的翻滾，并且進(jìn)入藥筒的入口的氣流可以阻止流化粉末接近藥筒的出口或者分配口，由此可以限制藥筒內(nèi)的氣流離開藥筒容器。由于慣性、密度、速度、電荷相互作用、氣流位置的差異，僅僅一些顆?？梢酝ㄟ^離開分配口所需的路徑。沒有經(jīng)過出口的顆粒必須繼續(xù)翻滾，直到它們擁有適合的質(zhì)量、電荷、速度或者位置。實際上，這個機(jī)構(gòu)可以計量離開藥筒的藥物量，并且有助于粉末的解聚集。為了進(jìn)一步幫助計量離開的流化粉末，可以改變分配口的數(shù)量和尺寸。在一個實施方式中，使用兩個分配口，它們被配置成每個直徑為0. IOcm 的圓形形狀，并且位于進(jìn)氣孔附近，圍繞容器的中間中心線到距離中心線向著空氣入口約 0. 2cm處。例如，其他實施方式可以例如具有各種形狀的分配口，包括矩形，其中一個或者多個分配口的截面積從0. 05cm2到約0. 25cm2的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，分配口直徑的尺寸范圍可以從約0. 05cm到約0. 25cm,以直徑計。可以采用其他形狀和截面積，只要它們的截面積類似于上述給定的數(shù)值即可?？晒┻x擇的，對于更粘性的粉末，可以提供更大截面積的分配口。在某些實施方式中，可以根據(jù)聚集物相對于口或多個口的最小開口尺寸的尺寸而增大分配口的截面積，結(jié)果長度相對于口的寬度仍然較大。在一個實施方式中，進(jìn)氣孔的尺寸比分配口或多個分配口的尺寸要寬。在進(jìn)氣孔是矩形的實施方式中，空氣進(jìn)氣孔的寬度范圍從0. 2cm到約為藥筒的最大寬度。在一個實施方式中，高度約為0. 15cm,寬度約為 0.40cm。在可供選擇的實施方式中，容器具有從約0.05cm到約0.40cm的高度。在特定實施方式中，容器的寬度可以從約O.km到約1.2cm，高度可以從約0.6cm到約1.2cm。在實施方式中，容器包括一個或者多個分配口，每個分配口具有0. 012cm至約0. 25cm之間的直徑。在特定的吸入系統(tǒng)中，提供了用于干燥粉末吸入器的藥筒，其包括藥筒頂和容器， 其中，所述藥筒頂被配置成相對平坦，并具有一個或者多個開口和一個或者個多個凸緣，所述凸緣具有被配置成咬合容器的軌道；所述容器具有限定內(nèi)部體積的內(nèi)表面，并以可移動方式連接到藥筒頂?shù)囊粋€或者多個凸緣上的軌道上，并且可配置成通過沿著一個或者多個凸緣的軌道移動而到達(dá)容納位置和分配位置或者定量給藥位置。在另一實施方式中，吸入系統(tǒng)包括具有一個或者多個出口的封裝體，所述出口被配置成排除干燥粉末組合物中最小尺寸大于0. 5毫米且小于3mm的粉末塊。在一個實施方式中，提供了用干燥粉末吸入器的藥筒，其包括具有兩個或者更多個剛性部件的封裝體; 所述藥筒具有一個或者多個入口和一個或者多個分配口，其中，一個或者多個入口具有的總截面積大于分配口的總截面積，其中，一個或者多個分配口的總截面積在0.05cm2到約 0. 25cm2的范圍內(nèi)。在一個實施方式中，提供了一種用于解聚集和分散吸入用干干燥粉末制劑的方法，所述方法包括以下步驟在包括吹口部和容器的干燥粉末吸入器中產(chǎn)生氣流，所述容器具有至少一個入口和至少一個分配口，并且包含干燥粉末制劑；所述容器在至少一個入口和至少一個分配口之間形成空氣管道，并且所述入口將進(jìn)入所述容器的一部分氣流引導(dǎo)到至少一個分配口 ；允許氣流翻滾容器內(nèi)的粉末，從而抬升并混合容器中的干燥粉末藥物以形成氣流藥物混合物；并且使通過至少一個分配口離開容器的空氣流加速。在這個實施方式中，通過分配口的粉末藥物由于出口的截面積相對于入氣口減小而可以立即加速。這個速度的變化可以在吸入期間進(jìn)一步解聚集流化的和煙霧化的粉末藥物。進(jìn)一步地，因為流化藥物中顆?；蛘哳w粒群的慣性，所以離開分配口的顆粒的速度并不相同。在吹口部管道中較快移動空氣流將拖曳力或者剪切力傳遞到離開出口或者分配口或者多個分配口的較慢移動的流化粉末的每個顆?；蛘哳w粒群上，這可以進(jìn)一步解聚集藥物。 經(jīng)過分配口或者多個分配口的粉末藥物由于出口或分配口的截面積相對于容器減小而立即加速，所述出口或分配口的截面積被設(shè)計成比容器的空氣入口要窄。這個速度的變化可以進(jìn)一步解聚集流化粉末藥物。進(jìn)一步地，因為流化藥物中顆?；蛘哳w粒群的慣性，所以離開分配口的顆粒的速度和通過分配口的氣流的速度并不相同。
在本文描述的實施方式中，離開分配口的粉末還可以例如通過所賦予的流化藥物的方向和/或者速度的變化而進(jìn)一步加速。在相對于分配口的軸線約0°至約180°的角度處(例如，約90° )發(fā)生離開分配口的流化粉末和進(jìn)入吹口部管道的流化粉末的方向變化。流速和方向的變化可以進(jìn)一步解聚集通過空氣管道的流化粉末。方向的變化可以通過如下實現(xiàn)空氣流動管道的幾何構(gòu)造變化，和/或用進(jìn)入吹口部入口的輔助空氣來阻止離開分配口的空氣流。吹口部管道中的流化粉末在進(jìn)入吹口部的口腔放置位置之后但在離開之前由于管道的截面積增大而膨脹并減速。捕獲在聚集物內(nèi)氣體也膨脹并可以幫助來分離各個顆粒。這是本文描述的實施方式的其他解聚集機(jī)構(gòu)。包含藥物的氣流能進(jìn)入患者的口腔，并有效地輸送到例如肺部循環(huán)。本文描述的解聚集機(jī)構(gòu)和一部分吸入系統(tǒng)中的每個都表示使粉末解聚集最大化的多級方法。粉末的解聚集最大化和輸送最大化可以通過如下實現(xiàn)優(yōu)化各個機(jī)構(gòu)的效果， 所述機(jī)構(gòu)包括一個或者多個加速/減速管道、拖曳、或者捕獲在聚集體內(nèi)的氣體的膨脹、粉末性質(zhì)和吸入器組成材料性質(zhì)的相互作用，這些是本吸入系統(tǒng)的整體特性。在本文描述的實施方式中，吸入器設(shè)置有相對剛性空氣管道或者管道系統(tǒng)以使粉末藥物的解聚集最大化，結(jié)果在重復(fù)使用過程中從吸入器釋放的粉末藥物一致。由于本發(fā)明的吸入器設(shè)置有剛性的或者保持相同且不能改變的管道，所以避免了與使用泡罩包裝的現(xiàn)有吸入器相關(guān)的由刺破膜或者剝離膜而引起的空氣管道結(jié)構(gòu)的變化。在一個實施方式中，提供了一種用于在干燥粉末吸入系統(tǒng)中解聚集粉末制劑的方法，所述方法包括將在具有內(nèi)部體積的容器中的干燥粉末制劑提供至干燥粉末吸入器； 允許氣流進(jìn)入所述容器，所述容器被配置成引導(dǎo)氣流去提升、夾帶和循環(huán)干燥粉末制劑，直到所述粉末制劑包含的粉末塊足夠小至通過一個或者多個分配孔進(jìn)入吹管口。在這個實施方式中，該方法可以進(jìn)一步包括使在離開一個或者多個分配孔并進(jìn)入吹口部的氣流中夾帶的粉末塊加速的步驟。在本文公開的實施方式中，以小于約2秒從吸入器一致地分配干燥粉末藥物。本發(fā)明的吸入系統(tǒng)具有約0.065至約0.20( V kPa)/升每分鐘的高阻力值。因而，在包括藥筒的系統(tǒng)中，施加的在2和20 之間的峰值吸入壓降會產(chǎn)生通過系統(tǒng)的約每分鐘7升和每分鐘70升之間的峰值流速。在一些實施方式中，吸入器藥筒系統(tǒng)的壓差可以低于2kPa。 這些流速導(dǎo)致在Img和30mg之間的粉末的填充質(zhì)量中超過75%的藥筒含量被分散了。在一些實施方式中，這些性能特性由最終用戶在單個吸入操作中實現(xiàn)，從而產(chǎn)生了大于90% 的藥筒分配百分比。在某些實施方式中，吸入器和藥筒系統(tǒng)被配置成通過由吸入器以被輸送至患者的粉末的連續(xù)流形式或者以一個或多個脈沖形式來釋放粉末從而提供單劑量。在一個實施方式中，提供了一種向患者肺部輸送干燥粉末制劑的吸入系統(tǒng)，其包括配置有流動管道的干燥粉末吸入器，所述流動管道在定量給藥狀態(tài)具有從0. 065到約0. 200 (kPa)/ 升每分鐘的范圍內(nèi)流動總阻力。在這個以及其它實施方式中，吸入系統(tǒng)的流動總阻力在約 0. 5kPa和7kPa之間的壓差范圍下相對恒定。吸入器的結(jié)構(gòu)和構(gòu)造允許解聚集機(jī)構(gòu)產(chǎn)生大于50%的可呼吸部分和小于5. 8 μ m 的顆粒。吸入器在吸入操作中可以釋放出包含在容器內(nèi)的粉末藥物的85%以上。一般地， 圖151中描述的本文的吸入器可以在和之間的壓力差下以小于3秒排出藥筒容納物或者容器容納物中的90%以上，其中填充質(zhì)量可高達(dá)30mg。盡管本發(fā)明的吸入器主要被描述為呼吸驅(qū)動的，但是在一些實施方式中，可以為吸入器設(shè)置用于產(chǎn)生為解聚集和輸送干燥粉末制劑所需要的壓力差的來源。例如，吸入器可以適配于氣體驅(qū)動源，諸如壓縮氣體存儲能量源，諸如來自氮氣罐，其可被設(shè)置在空氣入口。可以設(shè)置間隔件來捕獲煙霧流，從而患者能以適合的節(jié)奏吸入。在本文描述的實施方式中，吸入器可被設(shè)置為可重新使用的吸入器或者單次使用
23的吸入器。在可供選擇的實施方式中，類似原理的解聚集作用可以應(yīng)用于多劑量吸入器，其中吸入器可以在單個托盤中包含多個例如藥筒狀結(jié)構(gòu)，并且可以根據(jù)需要標(biāo)示單劑量。在這個實施方式的變形形式中，多劑量吸入器可被配置成具有足夠的劑量，例如用于一天、一周或者一個月供應(yīng)的藥物。在本文描述的多劑量實施方式中，最終用戶的便利性得到優(yōu)化。 例如，在膳食攝取法中，早餐、午餐和晚餐的定量給藥采用被配置成在單一裝置中提供7天藥程的定量給藥的系統(tǒng)來實現(xiàn)。附加的最終用戶的便利性由配置有指示天數(shù)和定量給藥 (例如，第三天(D3)、午餐時間(L))的指示機(jī)構(gòu)的系統(tǒng)來提供。在一個實施方式中，干燥粉末藥物可以包括例如二酮哌嗪和藥學(xué)活性成分。在這個實施方式中，藥學(xué)活性成分或者活性劑可以是任何類型的，這取決于要治療的疾病或者病癥。在另一實施方式中，二酮哌嗪可以包括例如具有形成顆粒、微粒等實用性的對稱分子和不對稱二酮哌嗪，它們可以用作用于將活性劑輸送到身體的目標(biāo)位置的載體系統(tǒng)。術(shù)語 “活性劑”在本文中是指治療劑或者分子，諸如蛋白質(zhì)或者肽或者生物分子，它們要被封裝在、締合在、接合、絡(luò)合在或者陷落在二酮哌嗪制劑中或被吸附到二酮哌嗪制劑上。任何形式的活性劑都可以與二酮哌嗪組合。藥物輸送系統(tǒng)可被用來輸送具有治療、預(yù)防或者診斷活性的生物活性劑。已被用來生產(chǎn)微粒以克服諸如藥物不穩(wěn)定性和/或者難以吸收性的現(xiàn)有醫(yī)藥技術(shù)中的問題的一類藥物輸送劑是2，5- 二酮哌嗪。2，5- 二酮哌嗪由以下所示的通式1表示， 其中E = N。氮的一個或二者可被氧替代，從而分別形成取代類似物，二酮基嗎啉和二酮基二氧雜環(huán)己烷。
ο人。人
式1本文所使用的“二酮哌嗪”或“DKP”包括落在通式1范圍內(nèi)的二酮哌嗪、及其鹽、 衍生物、類似物和改性物。已經(jīng)表明這些2，5_ 二酮哌嗪可用于藥物輸送，尤其是帶有酸性R基團(tuán)的那些 (參見題為"Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System，，的美國專利 5, 352, 461 ；題為“Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System” 的美國專利 5，503，852 ；題為 ‘‘Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine “的美國專利號 6,071,497 ；題為 ‘‘Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”的美國專利6，331，318，這些專利的每篇由于教導(dǎo)二酮哌嗪和二酮哌嗪藥物輸送因而通過引用全文并入本文)。二酮哌嗪可以形成為藥物吸附微粒。藥物和二酮哌嗪的組合可以提供改善的藥物穩(wěn)定性和/或者吸收特性。這些微粒能由各種施用途徑施用。這些微粒作為干燥粉末可以通過吸入被輸送到包括肺部的呼吸系統(tǒng)的特定區(qū)域。富馬?；哙?雙_3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪；FDKP)是用于肺部應(yīng)用的一個優(yōu)選二酮哌嗪。
權(quán)利要求
1.一種吸入系統(tǒng)，其包括 干燥粉末吸入器；和含有多個二酮哌嗪的粉末顆粒的干燥粉末制劑，其中，所述吸入系統(tǒng)被配置成向受試對象的肺部循環(huán)系統(tǒng)輸送所述二酮哌嗪，并且對于在單次吸入中施與的所述干燥粉末制劑中每mg的二酮哌嗪，在受試對象的血漿中測定的所述二酮哌嗪的AUCchoo大于2300ng*min/ml。
2.如權(quán)利要求1的吸入系統(tǒng)，還包括被配置成適配所述干燥粉末吸入器的藥筒。
3.如權(quán)利要求1的吸入系統(tǒng)，其中，所述干燥粉末吸入器是呼吸驅(qū)動的吸入器。
4.如權(quán)利要求3的吸入系統(tǒng)，其中，所述二酮哌嗪是雙-3，6-(N-富馬酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪。
5.如權(quán)利要求1的吸入系統(tǒng)，其中，所述干燥粉末制劑包含活性成分。
6.如權(quán)利要求2的吸入系統(tǒng)，其中，含有干燥粉末制劑的所述藥筒在所述吸入器中從容納狀態(tài)被重新配置成定量給藥狀態(tài)。
7.如權(quán)利要求4的吸入系統(tǒng)，其中，所述雙_3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)-2，5- 二酮哌嗪具有小于1小時的Tmax。
8.如權(quán)利要求5的吸入系統(tǒng)，其中，所述活性成分是蛋白質(zhì)、肽、多肽或它們的片段。
9.如權(quán)利要求5的吸入系統(tǒng)，其中，所述活性成分是胰島素。
10.一種吸入系統(tǒng)，其包括 干燥粉末吸入器；和含有多個二酮哌嗪的粉末顆粒的干燥粉末制劑，其中，所述吸入系統(tǒng)以可操作方式被配置成散發(fā)含有二酮哌嗪微粒的粉末煙霧，所述二酮哌嗪微粒具有在2μπ 至8μπ 范圍內(nèi)的體積中值幾何直徑和小于4 μ m的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。
11.如權(quán)利要求10的吸入系統(tǒng)，還包括用于適配所述干燥粉末吸入器的藥筒。
12.如權(quán)利要求10的吸入系統(tǒng)，其中，所述干燥粉末吸入器是呼吸驅(qū)動的吸入器。
13.如權(quán)利要求10的吸入系統(tǒng)，其中，所述二酮哌嗪是雙_3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪。
14.如權(quán)利要求10的吸入系統(tǒng)，其中，所述干燥粉末制劑包含活性成分。
15.如權(quán)利要求14的吸入系統(tǒng)，其中，所述活性成分是蛋白質(zhì)、肽、多肽或它們的片段。
16.如權(quán)利要求14的吸入系統(tǒng)，其中，所述活性成分是胰島素。
17.一種吸入系統(tǒng)，其包括 干燥粉末吸入器；和含有多個二酮哌嗪的粉末顆粒的干燥粉末制劑，其中所述吸入系統(tǒng)以可操作方式被配置成散發(fā)所述干燥粉末制劑中的90%以上，并且在單次吸入所述干燥粉末制劑之后，在小于30分鐘內(nèi)溶解并被吸收到血液中的所述二酮哌嗪顆粒產(chǎn)生峰值濃度的二酮哌嗪。
18.一種吸入系統(tǒng)，其包括 干燥粉末吸入器；和含有多個含有胰島素的干燥粉末顆粒的干燥粉末制劑，其中，所述吸入系統(tǒng)被配置成向受試對象的肺部循環(huán)系統(tǒng)輸送胰島素，并且對于在單次吸入中施與的所述干燥粉末制劑中散發(fā)的每單位的胰島素，在受試對象的血漿中測定的所述胰島素的暴露量具有大于160 μ U*min/mL的AUCV.。
19.如權(quán)利要求18的吸入系統(tǒng)，其中，在通過口腔吸入施與患者之后，胰島素的Cmax在小于30分鐘內(nèi)測定。
20.如權(quán)利要求18的吸入系統(tǒng)，其中，所述粉末制劑包含二酮哌嗪。
21.如權(quán)利要求19的吸入系統(tǒng)，其中，所述二酮哌嗪是雙_3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種肺部藥物輸送系統(tǒng)，其包括呼吸驅(qū)動的干燥粉末吸入器和藥筒，用于輸送干燥粉末制劑。所述吸入器和藥筒可被提供藥物輸送制劑和活性成分用于治療內(nèi)分泌疾病(例如糖尿病和/或肥胖)，所述藥物輸送制劑包括例如二酮哌嗪，所述活性成分包括肽類和蛋白質(zhì)，諸如胰島素和胰高血糖素樣肽1。
文檔編號A61K47/18GK102438602SQ201080020059
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者P·斯般瑟兒·堪賽, 丹尼斯·歐文菲爾德, 克里斯汀·碧靈斯, 卡爾·R·薩伊, 查得·C·斯穆尼, 班諾特·阿達(dá)莫, 約翰·M·波利多洛, 馬克·T·馬力諾 申請人:曼金德公司