專利名稱：用于持續(xù)藥物傳遞的包含地聚合物粘合劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的、不易被濫用的藥物組合物(藥物傳遞系統(tǒng)；DDS)，所述藥物組合物提供活性藥物成分(API)諸如阿片樣鎮(zhèn)痛藥在例如胃腸道中的受控釋放。本發(fā)明還涉及制備這種DDS的方法。背景不應(yīng)當(dāng)將在本說明書中列出和討論明顯已發(fā)表的文件當(dāng)作是承認(rèn)該文件是已有技術(shù)的一部分或是公知常識。在醫(yī)學(xué)上，將阿片樣物質(zhì)廣泛地作為鎮(zhèn)痛藥使用，例如在對具有重度疼痛、慢性疼痛的患者的治療中使用，或用于在手術(shù)后處理疼痛。實(shí)際上，目前公認(rèn)在減輕更重度的疼痛方面，沒有更有效的治療劑存在。術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”典型地用于描述這樣的API，所述API激活在腦部、脊髓和內(nèi)臟中存在的阿片樣物質(zhì)受體。存在三類阿片樣物質(zhì)(a)天然存在的阿片生物堿類。這類包括嗎啡和可待因；(b)在其化學(xué)結(jié)構(gòu)上與天然存在的阿片生物堿類相似的化合物。這些所謂的半合成物(semi-synthetics)通過對天然存在的阿片生物堿類進(jìn)行化學(xué)修飾來制備并包括像二醋嗎啡(海洛因)、羥考酮(oxycodone)和氫可酮(hydrocodone)這樣的物質(zhì)；以及(c)真正的合成(truly synthetic)化合物諸如芬太尼(fentanyl)和美沙酮 (methadone)。這樣的化合物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以與所述天然存在的化合物完全不同。在三種主要類型的阿片樣物質(zhì)受體(μ、κ和δ )中，阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜性質(zhì)主要源自對μ受體的激動(agonism)。阿片樣鎮(zhèn)痛藥經(jīng)常與非類固醇抗炎藥(NSAIDs)結(jié)合用于治療晚期癌癥的重度、 慢性疼痛，以及治療急性疼痛(例如在手術(shù)后恢復(fù)期間)。此外，它們在處理慢性、非惡性疼痛方面的用途正在增加。對慢性疼痛的最佳處理需要連續(xù)不斷的覆蓋范圍(coverage)。在這方面，通常將緩釋阿片劑(緩釋嗎啡、羥考酮或凱托米酮，或經(jīng)皮芬太尼)給予對阿片樣物質(zhì)有需要的癌癥患者。能夠提供這些API持續(xù)釋放的DDS容許患者以最小的每日用藥次數(shù)獲得此基線鎮(zhèn)痛(baseline analgesia)。這隨之又改善患者的順應(yīng)性并最小化對個體生活方式和因此生活質(zhì)量的干擾。經(jīng)皮芬太尼DDS包括貼劑(例如DURAGESIC )，所述貼劑被施用于皮膚以遞送所述強(qiáng)效阿片樣鎮(zhèn)痛藥，所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥緩慢地經(jīng)由皮膚吸收入全身循環(huán)。單次貼劑施用可以使疼痛緩解長達(dá)三天。然而，這種貼劑在整個施用周期內(nèi)不提供恒定的血漿API水平。此缺點(diǎn)是以下事實(shí)的不可避免的結(jié)果芬太尼的經(jīng)皮施用引起在皮膚組織中形成芬太尼貯庫(depot)。在貼劑的最初施用后血清芬太尼濃度逐漸增加，其通常在達(dá)到飽和點(diǎn)前12至M小時之間達(dá)到穩(wěn)定，隨后API的吸收在72小時施用期的剩余期間內(nèi)保持相對恒定(具有一些波動)。此外，首先，在包含非常強(qiáng)效的API諸如阿片樣物質(zhì)的持續(xù)釋放DDS的設(shè)計(jì)中，鑒于嚴(yán)重和致死(有時)副作用的風(fēng)險(xiǎn)，必須要消除“劑量傾卸(dose dumping)”的風(fēng)險(xiǎn)。 其次，對于強(qiáng)效阿片樣鎮(zhèn)痛藥諸如芬太尼來說長期存在的問題是藥物成癮者濫用藥物的問題。成癮者通常通過以下一種或多種方法濫用DDS:(i)使用酸和/或酒精從所述DDS中提取大量的API為溶液，然后將所述溶液靜脈內(nèi)注射。對于大多數(shù)市售的DDS，可以較容易的完成此過程，這使它們變得不安全或“易濫用”；(ii)加熱(然后抽吸(smoking))；(iii)將藥片壓碎(然后用鼻吸)；和/或(iv)如果是貼劑，則用來泡茶(然后飲用)。因此，對這樣的有效的DDS有明顯未滿足的臨床需要，所述有效的DDS能夠經(jīng)由 API (諸如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)的持續(xù)釋放來治療例如重度疼痛，但是與此同時將劑量傾卸和/ 或成癮者濫用的可能性減至最低。對于醫(yī)學(xué)界，鑒于陶瓷足夠耐用和穩(wěn)定以抵抗體液的腐蝕作用，其正變得越來越有用。例如，外科醫(yī)生將生物陶瓷材料用于修復(fù)和替代人的髖部、膝蓋和其他身體部分。 陶瓷也正用于代替患病的心臟瓣膜。當(dāng)在人體中作為植入體或甚至作為金屬替代品的覆蓋層使用時，陶瓷材料可以刺激骨生長、促進(jìn)組織形成并提供保護(hù)以抵抗免疫系統(tǒng)。牙科用途包括將陶瓷用于牙齒替代植入體和矯正器。也已知陶瓷具有作為受控釋放DDS中的填料或載體的潛在用途。請見以下文獻(xiàn)例如=EP 947 489 A,US 5, 318, 779,WO 2008/118096，Lasserre和Bajpai,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems (治療藥物載體系統(tǒng)評論綜述)，15，1 (1998)， Byrne 禾口 Deasy，Journal of Microencapsulation (微量包封雜志)，22，423 (2005)以及 Levis 和 Deasy, Int. J. Pharm.(國際制藥與學(xué)雜志),253,145(2003)。特別是，Rimoli等，J. Biomed. Mater. Res.(生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志)， 87A, 156 (2008),美國專利申請 2006/0165787 和國際專利申請 WO 2006/096544, WO 2006/017336和WO 2008/142572都公開了用于API受控釋放的多種陶瓷物質(zhì)，其中后兩篇文獻(xiàn)全部或部分涉及阿片樣鎮(zhèn)痛藥，其中陶瓷結(jié)構(gòu)的機(jī)械強(qiáng)度給予了對濫用的抵抗。在這些文獻(xiàn)中使用的方法典型地包括將API結(jié)合到預(yù)成型的多孔陶瓷材料中，所述陶瓷材料包括例如多孔的埃洛石(halloysite)、高嶺土(kaolin)、氧化鈦、氧化鋯、氧化鈧、氧化鈰和氧化釔。在這方面，API的加載典型地包括現(xiàn)有技術(shù)中的浸泡法、擠出-滾圓法(extrusion-spheronization)和 / 或冷凍制粒法(cryopelletization)。陶瓷載體也任選地與傳統(tǒng)賦形劑混合從而形成片劑等。已知將藥物注入預(yù)成型的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)是困難的。實(shí)際上，假設(shè)將API注入預(yù)成型的孔中是困難的事，在阿片樣物質(zhì)的情況中，認(rèn)為所述 API結(jié)合方法將不能加載足夠的API以在延長的時間內(nèi)提供用于有效治療疼痛處理的合適劑量。在WO 2008/142572中，在陶瓷載體形成期間使用化學(xué)鍵合陶瓷諸如鋁酸鈣或硅酸鈣來結(jié)合藥物。雖然這導(dǎo)致與預(yù)成型陶瓷材料的典型情況相比更高的藥物的結(jié)合量，但是在WO 2008/142572中描述的陶瓷結(jié)構(gòu)的機(jī)械強(qiáng)度和化學(xué)穩(wěn)定性相對來說是有限的，特別是在酸性條件下。
因此目前對這樣的DDS有未滿足的臨床需要，所述DDS在延長的時段內(nèi)給予強(qiáng)效 API的持續(xù)釋放，并且具有低的劑量傾卸和/或藥物轉(zhuǎn)用(濫用)的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供以下持續(xù)釋放DDS，其中API或其藥用鹽與地聚合物粘合劑 (geopolymeric binder)，優(yōu)選地在后者的形成期間結(jié)合，所述DDS在下文中一同被稱作“本發(fā)明DDS ”。術(shù)語“持續(xù)釋放”在本文中與術(shù)語“受控釋放”是同義使用的，并且技術(shù)人員將理解其包括提供和/或適合于提供API的“持續(xù)”、“延長”和/或“長期”釋放的DDS (其中API 以足夠緩慢的速率釋放從而在所需的時間段內(nèi)產(chǎn)生治療反應(yīng))。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“地聚合物”包括或是意指選自合成的或天然鋁硅酸鹽材料類中的任何材料，其可以，優(yōu)選地在存在二氧化硅源的情況下，通過鋁硅酸鹽前體材料(優(yōu)選地是粉末形式的)與水性堿性液體(例如溶液)反應(yīng)形成。將理解術(shù)語“二氧化硅源”包括任何形式的氧化硅，諸如SiO2,包括硅酸鹽。技術(shù)人員將理解二氧化硅可以以若干形式制備，所述形式包括玻璃、晶體、凝膠、氣凝膠、蒸氣沉積二氧化硅(或熱解沉積二氧化硅)和膠態(tài)硅石(例如Aerosil)。合適的鋁硅酸鹽前體材料在性質(zhì)上典型地(但不一定)是結(jié)晶的，所述鋁硅酸鹽前體材料包括高嶺土、迪開石、埃洛石、珍珠陶土、沸石、伊利石、優(yōu)選地脫羥基沸石、埃洛石或高嶺土以及更優(yōu)選地，變高嶺土(例如脫羥基高嶺土)。優(yōu)選地通過在高于400°C的溫度煅燒(例如加熱)羥基化鋁硅酸鹽來進(jìn)行(例如高嶺土的)脫羥基作用。例如，變高嶺土可以如以下文獻(xiàn)描述的那樣制備Stevenson和Mgoe-Crentsil，在J.Mater. Sci.(材料科學(xué)雜志)，40,2023 (2005)中和 hulgami 等在 Eur. Phys J. AP, 19，173 (2002)，和 / 或如下文所描述的那樣制備。脫羥基鋁硅酸鹽還可以通過二氧化硅源與包含氧化鋁(例如Al2O3) 源的蒸汽的凝聚來制備。前體材料也可以使用溶膠-凝膠法來制備，典型地產(chǎn)生納米尺寸的鋁硅酸鹽的無定形粉末(或部分結(jié)晶的)前體，如在^ieng等J. Materials kience (材料科學(xué)雜志)， 44,3991-3996(2009)中所描述的。如果以粉末形式提供，所述鋁硅酸鹽前體顆粒的粒度低于約500 μ m,優(yōu)選地低于約100 μ m,更優(yōu)選地低于約30 μ m。在地聚合物材料的形成中，這種前體材料可以溶于水性堿溶液中，例如pH值至少是大約12的溶液，諸如pH值至少是大約13的溶液。合適的氫氧離子源包括強(qiáng)無機(jī)堿，諸如堿或堿土金屬(例如Ba、Mg，或更優(yōu)選地，Ca，或特別是Na或K，或它們的組合)的氫氧化物(例如氫氧化鈉)。金屬陽離子與水的摩爾比可以在大約1 100 大約10 1間變化，優(yōu)選地在大約1 20 大約1 2間變化。二氧化硅源(例如硅酸鹽，諸如SiO2)優(yōu)選地通過一些方法添加到反應(yīng)混合物中。 例如，所述水性堿性液體可以包含SiO2,以形成通常所說的水玻璃，例如硅酸鈉溶液。在這種情況下，在所述液體中SiO2W量與水的比優(yōu)選地高達(dá)大約2 1，更優(yōu)選地高達(dá)大約 1 1，而最優(yōu)選地高達(dá)大約1 2。所述水性液體還可以任選地包含鋁酸鈉。硅酸鹽(和/或氧化鋁)可以備選地添加到任選的粉狀鋁硅酸鹽前體材料中，優(yōu)選地作為蒸氣沉積二氧化硅(fume silica)(微硅粉(microsilica) ；AER0SIL 二氧化硅)?？商砑拥牧績?yōu)選地多至鋁硅酸鹽前體的大約30wt%，更優(yōu)選地多至大約5wt%。游離氫氧離子在此中間堿性混合物中的存在導(dǎo)致來自源材料的鋁原子和硅原子的溶解。所述地聚合物材料然后可以通過使所得的混合物凝固(set)(固化或硬化)來形成，在該過程中來自源材料的鋁原子和硅原子重新定向從而形成硬的(和至少主要地)無定形地聚合物材料。固化可以在室溫下、升高的溫度下或降低的溫度下進(jìn)行，例如在大約或稍高于環(huán)境溫度的溫度(例如大約20°C 大約90°C (例如50°C )，諸如大約40°C )下進(jìn)行。硬化還可以在任何氣氛、濕度或壓力(例如真空或其他方式)下進(jìn)行。所得的無機(jī)聚合物網(wǎng)絡(luò)通常是高度配位的3維鋁硅酸鹽凝膠，其中在四面體Al3+位點(diǎn)上的負(fù)電荷被堿金屬陽離子電荷平衡。在這方面，在優(yōu)選實(shí)施方案中，DDS可以通過將包含鋁硅酸鹽前體的粉末與包含水、如在上文中所描述的氫氧離子源和二氧化硅源(例如硅酸鹽)的水性液體(例如溶液) 混合形成糊狀物(paste)來形成。所述液體與所述粉末的比優(yōu)選地在大約0. 2 大約20(w/ w)之間，更優(yōu)選地在大約0. 3 大約10(w/w)之間。在本發(fā)明DDS的形成過程中，API可以添加到預(yù)成型的地聚合物中，但是優(yōu)選地在后者形成過程中包含在地聚合物粘合劑中。因此，所述水性堿性液體可以包含如根據(jù)包含在所述液體中的所有成分的總和計(jì)算的以下含量的API 優(yōu)選地多至大約30wt%，更優(yōu)選地多至大約10wt%。備選地，API可以在與所述水性堿性液體混合前添加到所述鋁硅酸鹽前體組分中。添加到所述前體組分中的API的量可以多至總粉末重量的大約70wt%，并且優(yōu)選地是總粉末重量的大約3 大約10wt%。固化可以通過使所述糊狀物硬化成任何特定的形狀，例如塊狀、顆粒狀、細(xì)粒狀或粉狀來進(jìn)行。在這方面，可以將所述糊狀物轉(zhuǎn)移至模具中并放置以凝固成顆粒/細(xì)?；騻溥x地 (例如優(yōu)選地)顆粒/細(xì)?？梢允褂煤线m的擠出-滾圓技術(shù)來制造。這里，所形成的糊狀物 (粉末和液體混合物)可以經(jīng)由孔口(orifice)擠出。所述孔口的尺寸可以是大約ΙΟμπι 大約30mm，優(yōu)選地是大約IOOym 大約1mm。然后可以將形成的擠出物(extrudate)置于滾圓機(jī)中，所述滾圓機(jī)典型地是具有放置于其中的水平轉(zhuǎn)盤的立式空心圓筒。當(dāng)轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)時，所述擠出物斷成一致的長度并逐漸形成球狀顆粒，然后放置所述球狀顆粒以如上文所述的那樣進(jìn)行硬化。合適的顆粒/細(xì)粒尺寸是大約0. 05mm 大約3. Omm (例如大約2. 0mm，諸如大約 1. 7mm)，并且優(yōu)選地是大約0. Imm (例如大約0. 2mm) 大約1. 6mm (例如大約1. 5mm)，諸如大約1mm。本發(fā)明DDS可以進(jìn)一步包括一種或多種通常使用的藥物賦形劑。合適的賦形劑包括在藥物中典型地用作API的載體的非活性物質(zhì)。合適的賦形劑還包括在藥物領(lǐng)域用于使使用十分強(qiáng)效的API的DDS增量的那些物質(zhì)，從而允許方便和準(zhǔn)確的用藥。備選地，賦形劑也可以用于本發(fā)明DDS的制造過程中從而幫助相關(guān)API的處理。在這方面，藥用賦形劑包括填料顆粒，本發(fā)明發(fā)明人借此包括不參與形成本發(fā)明的基于地聚合物粘合劑的DDS的化學(xué)反應(yīng)的顆粒。這種填料顆?？梢宰鳛殒?zhèn)重物 (ballast)添加和/或可以給所述DDS提供功能性。非限制性實(shí)例包括用于增加射線不
優(yōu)選地作為蒸氣沉積二氧化硅(fume silica)(微硅粉(microsilica) ；AER0SIL 二氧化硅)?？商砑拥牧績?yōu)選地多至鋁硅酸鹽前體的大約30wt%，更優(yōu)選地多至大約5wt%。游離氫氧離子在此中間堿性混合物中的存在導(dǎo)致來自源材料的鋁原子和硅原子的溶解。所述地聚合物材料然后可以通過使所得的混合物凝固(set)(固化或硬化)來形成，在該過程中來自源材料的鋁原子和硅原子重新定向從而形成硬的(和至少主要地)無定形地聚合物材料。固化可以在室溫下、升高的溫度下或降低的溫度下進(jìn)行，例如在大約或稍高于環(huán)境溫度的溫度(例如大約20°C 大約90°C (例如50°C )，諸如大約40°C )下進(jìn)行。硬化還可以在任何氣氛、濕度或壓力(例如真空或其他方式)下進(jìn)行。所得的無機(jī)聚合物網(wǎng)絡(luò)通常是高度配位的3維鋁硅酸鹽凝膠，其中在四面體Al3+位點(diǎn)上的負(fù)電荷被堿金屬陽離子電荷平衡。在這方面，在優(yōu)選實(shí)施方案中，DDS可以通過將包含鋁硅酸鹽前體的粉末與包含水、如在上文中所描述的氫氧離子源和二氧化硅源(例如硅酸鹽)的水性液體(例如溶液) 混合形成糊狀物(paste)來形成。所述液體與所述粉末的比優(yōu)選地在大約0. 2 大約20(w/ w)之間，更優(yōu)選地在大約0. 3 大約10(w/w)之間。在本發(fā)明DDS的形成過程中，API可以添加到預(yù)成型的地聚合物中，但是優(yōu)選地在后者形成過程中包含在地聚合物粘合劑中。因此，所述水性堿性液體可以包含如根據(jù)包含在所述液體中的所有成分的總和計(jì)算的以下含量的API 優(yōu)選地多至大約30wt%，更優(yōu)選地多至大約10wt%。備選地，API可以在與所述水性堿性液體混合前添加到所述鋁硅酸鹽前體組分中。添加到所述前體組分中的API的量可以多至總粉末重量的大約70wt%，并且優(yōu)選地是總粉末重量的大約3 大約10wt%。固化可以通過使所述糊狀物硬化成任何特定的形狀，例如塊狀、顆粒狀、細(xì)粒狀或粉狀來進(jìn)行。在這方面，可以將所述糊狀物轉(zhuǎn)移至模具中并放置以凝固成顆粒/細(xì)?；騻溥x地 (例如優(yōu)選地)顆粒/細(xì)粒可以使用合適的擠出-滾圓技術(shù)來制造。這里，所形成的糊狀物 (粉末和液體混合物)可以經(jīng)透性的二氧化鉻和硫酸鋇，其可以添加到根據(jù)本發(fā)明的較小顆粒(例如經(jīng)碾磨的)DDS(包括API)中。因此根據(jù)本發(fā)明DDS可以包括這樣的顆粒，所述顆粒包括與地聚合物結(jié)合在一起的(i)惰性填料，諸如上文提到的那些；(ii)包含 API 的 DDS;和 / 或(iii)其他加載有API的多孔陶瓷顆粒(例如用于持續(xù)釋放的)。可以備選地將本發(fā)明DDS碾磨成細(xì)粉，其優(yōu)選地具有低于大約ΙΟΟμπι，并且更優(yōu)選地低于大約20 μ m的粉末粒度。任選地，使用球磨、行星(planetary)球磨、噴氣碾磨或它們的組合來進(jìn)行碾磨。所添加的填料顆粒的量可以多至鋁硅酸鹽前體重量的大約80wt%， 優(yōu)選地多至鋁硅酸鹽前體重量的大約40wt%。所述堿性液體或鋁硅酸鹽前體也可以任選地包含增量劑(bulking agent)、致孔齊[J (porogen)、分散齊[J (dispersion agent)或膠 疑齊[J (gelating agent)從而控帝[J所述地聚合物中的液體的流變能力和量。將這種賦形劑的總量限制到結(jié)合的前體和液體的總重量的大約20wt%。這種賦形劑的非限制性實(shí)例包括多元羧酸、纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、次氨基三乙酸(NTA)、聚丙烯酸、PEG、山梨糖醇、甘露醇和它們的組合。另外的藥用賦形劑包括碳水化合物和無機(jī)鹽諸如氯化鈉、磷酸鈣、碳酸鈣。優(yōu)選地將這些另外的材料添加到所述鋁硅酸鹽前體組分中。也可以將硅酸鈣和鋁酸鈣添加到所述鋁硅酸鹽前體組分中。本發(fā)明DDS還可以包括成膜劑。術(shù)語“成膜劑”是指能在另一種物質(zhì)(所述物質(zhì)可以是顆粒形式)上(或內(nèi))形成膜或在其上包被的膜的物質(zhì)。優(yōu)選地，所述成膜劑是能夠提供持續(xù)釋放、延時釋放或優(yōu)選地腸釋放包衣 (coating)(例如腸溶衣材料)的材料。能夠提供腸溶衣的物質(zhì)因此是可以作為屏障在口服 DDS中使用以防止或最小化API在這種DDS到達(dá)小腸前釋放的那些。在這方面，優(yōu)選地所述成膜劑是聚合物?？梢杂米鞒赡┑木酆衔锏膶?shí)例包括但不限于烷基纖維素聚合物(例如乙基纖維素聚合物)，和丙烯酸類聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、 甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸甲酯、共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、 甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺(polyacryamide)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物)。所述聚合物也可以是聚合物的混合物。典型地，所述聚合物的分子量(重量平均和/或數(shù)目平均)是1，000至10，000, 000、10，000至1，000, 000、優(yōu)選地50，000至500，OOOg/mol，如用凝膠滲透層析所測量的。優(yōu)選的聚合物包括本文所述的烷基纖維素聚合物和丙烯酸聚合物。優(yōu)選地，所述成膜劑包括顯示陰離子特征和/或弱酸性(例如PH小于7，以及優(yōu)選地小于5)的聚合物。最優(yōu)選的聚合物包括以商標(biāo)Kollicoat 銷售的聚合物。Kollicoat 包含來源于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。Kollicoat MAE 30 DP (BASF)是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1 1)的共聚物，并且可以作為水性分散體或粉末獲得?？赡芴岬降钠渌酆衔锇切┮陨虡?biāo)Eudragit 銷售的那些，其是帶有酸性或堿性基團(tuán)的中性甲基丙烯酸系聚合物。本發(fā)明DDS還可以包括顆?；o助材料?？梢詫㈩w粒化輔助材料定義為能夠在顆?；陂g控制?；后w在濕的粉末物質(zhì)中的分布以及改變混合物中的流變性質(zhì)的材料。合適的顆?；o助材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)和，優(yōu)選地微晶纖維素。如果存在，所用顆?；o助材料優(yōu)選地以按重量計(jì)是所述DDS的總重量的0. 5 50%的量來使用。按重量計(jì)優(yōu)選的范圍是1 20%，諸如大約2. O 大約12% (例如大約 10% )。在硬化后所述DDS可以包含未反應(yīng)的鋁硅酸鹽礦物，但是所述DDS基本上由具有以下一般組成的地聚合物粘合劑組成M20*xSi02*yAl20#zH20其中M是堿金屬陽離子，優(yōu)選地是Na或K;χ的范圍是0. 1-300，優(yōu)選地是1-50 ；y的范圍是0. 1-100，優(yōu)選地是0. 5-10 ；以及ζ的范圍是0. 1-100，優(yōu)選地是1-20?？梢杂糜诒景l(fā)明DDS的API優(yōu)選地包括來自多種藥理學(xué)分類的物質(zhì)，例如抗菌劑、抗組胺劑和減充血藥、抗炎劑、抗寄生蟲藥、抗病毒藥、局部麻醉藥、抗真菌藥、殺變形蟲藥(amoebicidals)或殺滴蟲藥(trichomonocidal agents)、鎮(zhèn)痛藥、抗焦慮藥、 抗凝劑(anticlotting agent)、抗關(guān)節(jié)炎藥、平喘藥、抗凝血劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、 抗糖尿病藥、抗青光眼藥(antiglaucoma agents)、抗瘧藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、減肥藥、 抗精神病藥、抗高血壓藥、自體免疫失調(diào)藥劑(auto-immune disorder agent)、抗陽痿藥、抗帕金森病藥、抗阿爾茨海默病藥、退熱藥、抗膽堿能藥、抗?jié)兯?、降血糖藥、支氣管擴(kuò)張藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑、心血管劑、認(rèn)知增強(qiáng)藥、避孕藥、降膽固醇藥、針對血脂異常 (dyslipidermia)作用的試劑、細(xì)胞生長抑制劑、利尿藥、殺菌劑、H2阻斷劑、激素試劑、抗激素藥物(anti-hormonical agents)、催眠藥、變力藥(inotropics)、肌肉松弛藥、肌肉收縮劑(muscle contractant)、身體興奮劑(physical energizer)、鎮(zhèn)靜藥、擬交感神經(jīng)藥、 血管舒張藥、血管收縮藥、安定藥、電解質(zhì)補(bǔ)劑(electrolyte supplement)、維生素、促尿酸尿藥、強(qiáng)心苷、膜外排抑制劑(membrane efflux inhibitor)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(membrane transport protein inhibitor)、祛痰藥、瀉劑、造影材料、放射性藥物、顯像劑(imaging agent)、肽、酶、生長因子、疫苗和礦物質(zhì)微量元素(mineral trace element)。其他API物質(zhì)包括質(zhì)子泵抑制劑。可以用于本發(fā)明DDS的API優(yōu)選地包括任何有濫用可能的物質(zhì)，諸如那些用于治療急性或慢性疼痛、注意力缺乏多動癥(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、焦慮和睡眠障礙(sleep disorder)的物質(zhì)，以及生長激素(例如促紅細(xì)胞生成素)、 促蛋白合成類固醇等。技術(shù)人員可以找到可能的易濫用物質(zhì)的全部名單，例如在以下網(wǎng)址 http://www. deadiversion. usdoj. gov/schedules/alpha/alphabetical. htm0
可以特別提及的非阿片樣物質(zhì)API包括精神振奮藥(psychostimulants)，諸如莫達(dá)非尼(modafinil)、苯丙胺(amphetamine)、右苯丙胺(dextroamphetamine)、去氧麻黃堿(methamphetamine)和羥苯丙胺(hydroxyamphethamine),以及更優(yōu)選地哌甲酉旨(methylfenidate)；苯二氣^^類(benzodiazepines),諸如漠西洋(bromazepam) > 卡馬西泮(camazepam)、氯氮羞(chlordiazepoxide)、氯噻西泮(clotiazepam)、 cloxazepam、地洛西泮(delorazepam)、艾司唑倉(estazolam)、氟地西泮(fludiazepam)、 氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、haloxazepam、凱他唑倉(ketazolam)、 氯甲西泮(Iormetazepam)、美達(dá)西泮(medazepam)、尼美西泮(nimetazepam)、去甲西泮 (nordiazepam)、奧沙唑倉(oxazolam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、替馬西泮(temaz印am)、四氫西泮(tetraz印am)，以及更優(yōu)選地阿普唑侖(alprazolam)、 氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、氟硝西泮(f lunitrazepam)、勞拉西泮 (Iorazepam)、咪達(dá)唑倉(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)禾口三唑侖(triazolam)；以及其他非苯二氮蘆鎮(zhèn)靜藥(例如短效催眠藥)，諸如扎來普隆 (zal印Ion)、唑吡旦(Zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)和艾司佐匹克隆(eszopiclone)。當(dāng)壓碎藥片可以使患者處于危險(xiǎn)或可以增加不良作用和/或令人不悅的味道的風(fēng)險(xiǎn)時，本發(fā)明DDS也可以中API配制中存在效用。S卩，當(dāng)需要避免以下一種或多種情況時的那些API i)在吞咽前進(jìn)行咀嚼的片劑；ii)在通過胃腸道期間的意外破壞；iii)由于伴隨攝入例如酒精飲料而導(dǎo)致的API含量的釋放，其可以破壞所述DDS 的受控釋放功能性；和/或iv)先體外后體內(nèi)干預(yù)(tampering)，即為之后的濫用(參見下文)，或?yàn)榱酥笸萄史奖愣M(jìn)行壓碎，這可以導(dǎo)致配制的API的功能性破壞。這種API應(yīng)該是技術(shù)人員所熟知的，但是也可以在例如以下網(wǎng)址找到http:// www. ismp. org/Tools/DoNotCrush. pdf。這種API包括那些用于治療多種其中緩釋DDS是有益的病癥的API，包括用于治療以下病癥的API 心血管病(高血壓、心力衰竭)、糖尿病、 哮喘、CNS病癥和泌尿生殖器病癥以及抗生素。然而，可以用于本發(fā)明DDS的優(yōu)選的API包括阿片樣鎮(zhèn)痛藥。技術(shù)人員將理解術(shù)語“阿片樣鎮(zhèn)痛藥”包括符合以下條件的任何物質(zhì)，不論是天然存在的還是合成的具有阿片樣物質(zhì)或嗎啡-樣性質(zhì)和/或與阿片樣物質(zhì)受體尤其是μ-阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合，具有至少部分激動劑活性，因此能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。對于阿片樣物質(zhì)，可能的DDS干預(yù)和藥物成癮者提取API的問題尤其突出?？梢蕴峒暗陌⑵瑯渔?zhèn)痛藥包括阿片衍生物和阿片劑，包括天然存在于阿片中的菲類(諸如嗎啡、可待因、蒂巴因(thekiine)及其狄爾斯-阿爾德加合物)和阿片化合物的半合成衍生物(諸如二醋嗎啡、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥嗎啡酮 (oxymorphone)、氧可酮(hydrocodone)、輕考酮(oxycodone)、埃托啡(etorphine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、氧化可待因(hydrocodeine)、雙氧可待因(dihydrocodeine)、美托酮(metopon)、去甲嗎啡(normorphine)和 N-Q-苯乙基)去甲嗎啡(N-Q-phenylethyl) normorphine))?？梢蕴峒暗钠渌⑵瑯渔?zhèn)痛藥包括具有阿片樣物質(zhì)或嗎啡-樣性質(zhì)的全合成化合物，包括嗎啡喃(morphinan)衍生物(諸如消旋啡烷(racemorphan)、左啡諾 (Ievorphanol)、右美沙芬(dextromethorphan)、左洛(Ievallorphan) > cyclorphan> 布托啡諾(butorphanol)和納布啡(nalbufine))；苯并嗎啡烷(benzomorphan)衍生物 (諸如環(huán)佐辛(cyclazocine)、噴他佐辛(pentazocine)禾口非那佐辛(phenazocine))；苯基哌啶(phenylpiperidines)(諸如哌替啶(pethidine)(麥啶(m印eridine))、芬太尼、 阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、凱托米酮 (ketobemidone)、carfentanyl、阿尼利定(anileridine)、匹米諾定(piminodine)、依索庚嗪(ethoh印tazine)、阿法羅定(alphaprodine)、倍他羅定(betaprodine)、1_ 甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)、地芬諾酯(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)), 苯基庚胺(phenylh印tamines)或“開鏈”化合物(諸如美沙酮(methadone)、異美沙酮 (isomethadone)、丙氧芬(propoxyphene)禾口鹽酸左醋美沙朵(levomethadyl acetate hydrochloride, LAAM)) ；二苯基丙胺衍生物(諸如右嗎拉胺(dextromoramide)、哌腈米特(piritramide)、貝齊米特(bezitramide)禾口右丙氧芬(dextropropoxyphene))；混合激動劑/拮抗劑(諸如丁丙諾啡(buprenorphine)、烯丙嗎啡(nalorphine)和奧昔啡烷(oxilorphan))及其它阿片樣物質(zhì)(諸如替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)和地佐辛(dezocine))。可以提及的其他阿片樣鎮(zhèn)痛藥包括烯丙羅定(allylprodine)、芐 [1 口非(benzylmorphine) > M M # (clonitazene) > iik ^(desomorphine) > M M
月安(diampromide) > ) S1 (1 Nf^ (dihydromorphine) > jft ^ ^ ^ (dimenoxadol) > ft ^ J^ Il (dimepheptanol)、二甲噻丁 (dimethylthiambutene)、嗎苯丁酉旨(dioxaphetyl butyrate)、 KΦΙSll (dipipanone) > j^ftkiii (eptazocine) > Zj ^ CgT (ethylmethylthiambutene) > 乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、輕哌替唆(hydroxypethidine)、左芬口非燒(Ievophenacylmorphan)、洛芬太尼(Iofentanil)、美普他 ) (meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、麥羅啡(myrophine)、那碎因(narceine)、諾匹哌酮(norpipanone)、 阿片全堿(papvretum)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾啡烷(phenomorphan)、苯哌利定 (phenoperidine)禾口丙口比蘭(propiram)。阿片樣鎮(zhèn)痛藥的非限制性實(shí)例包括嗎啡、麥啶(meperidine)、芬太尼、氫嗎啡酮、 羥嗎啡酮、羥考酮、氫可酮、美沙酮、丙氧芬、噴他佐辛、左啡諾和可待因?？梢蕴峒暗钠渌?API包括納洛酮(naloxone)和對乙酰氨基酚(acetaminophen)以及這些與上文或下文列出的任何阿片樣鎮(zhèn)痛藥的組合。更優(yōu)選的阿片樣鎮(zhèn)痛藥包括丁丙諾啡、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼并且特別地，芬太尼?？梢詫⑸衔牧谐龅腁PI以任何特定的組合配制于根據(jù)本發(fā)明的DDS中。API可以下列形式使用鹽的形式或任何其他合適的形式，諸如例如其復(fù)合物、 溶劑化物或前藥，或者任何物理形式，諸如例如無定形態(tài)、如結(jié)晶或部分結(jié)晶材料如共晶 (co-crystal)，或者多形形式，或者如果相關(guān)，任何立體異構(gòu)形式，包括任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或消旋形式，或者任何以上形式的組合?？梢蕴峒暗腁PI的藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。所述鹽可以通過常規(guī)方式形成，例如通過游離酸或游離堿形式的API與適當(dāng)?shù)乃峄驂A的一種或多種等效物 (equivalent)任選地在溶劑中，或在不能溶解所述鹽的介質(zhì)中反應(yīng)，之后使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)
10(例如在真空中，通過凍干或通過過濾)將所述溶劑或所述介質(zhì)去除。也可以通過，例如使用合適的離子交換樹脂，將鹽形式的API的平衡離子與另一種平衡離子交換來制備鹽。藥用加成鹽的實(shí)例包括來源于無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的那些；來源于有機(jī)酸諸如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、 葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸的那些；以及來源于金屬諸如鈉、鎂或優(yōu)選地鉀和鈣的那些。本發(fā)明DDS可以具有一種或多種以下性質(zhì)(a)耐酸性，當(dāng)在口服給藥后通過胃部時所述DDS所需具有的屬性。在這方面， 在水性的酸性環(huán)境中(PH值大約0.1 大約4.0)在超出室溫的溫度下(例如高達(dá)大約 500C )，本發(fā)明DDS可以顯示微不足道的化學(xué)降解或分解程度(例如小于)；(b)在正常貯藏條件下的一般物理化學(xué)穩(wěn)定性，所述正常貯藏條件包括大約負(fù) 80 大約正50°C的溫度(優(yōu)選地大約0 大約40°C而更優(yōu)選地是室溫，諸如大約15 大約30°C )、大約0. 1 大約2bars的壓力(優(yōu)選地處于大氣壓下)、大約5 大約95%的相對濕度(優(yōu)選地大約10 大約75%的相對濕度)，和/或在大約4601ux的紫外/可見光下暴露延長的時期(例如大于或等于六個月)。在這種條件下，可以發(fā)現(xiàn)小于大約5%，諸如小于大約1 %的本發(fā)明DDS化學(xué)降解/分解，如上；(c)尤其重要地，當(dāng)所用的API是阿片樣鎮(zhèn)痛藥時，在酸性、堿性和/或含醇(例如乙醇)條件下在室溫和/或提高的溫度下(例如高至大約100°c )的一般物理化學(xué)穩(wěn)定性，其可以導(dǎo)致小于大約15%的降解，因此避免了為了有意的濫用而先體外再體內(nèi)故意提取API的可能性(例如通過酸或醇提取隨后注射，或加熱本發(fā)明DDS然后阿片樣物質(zhì)成癮者吸食釋放出的蒸汽或煙)；以及(d)再一次，尤其重要地，當(dāng)所用的API是阿片樣鎮(zhèn)痛藥時，一般物理穩(wěn)定性，例如具有高的機(jī)械碰撞強(qiáng)度，從而減小了以如在上文(c)中所確定的API提取為目的的機(jī)械研磨或碾磨的可能性，或阿片樣物質(zhì)成癮者直接嗅吸(sniff)所得的粉末的可能性。關(guān)于上文中的(d)，在這方面優(yōu)選地，本發(fā)明DDS顯示大于大約lOMpa，諸如50MPa 的抗壓強(qiáng)度，所述抗壓強(qiáng)度足夠高以抵抗處于顯微結(jié)構(gòu)水平，即小于大約200 μ m的材料的破壞。在這方面，我們還包括當(dāng)使用技術(shù)人員所熟知的常規(guī)機(jī)械強(qiáng)度測試技術(shù)(例如使用所謂的“壓縮試驗(yàn)”或“直徑壓縮試驗(yàn)”，使用合適的設(shè)備，諸如由Instron制備的設(shè)備 (“ Instron試驗(yàn)”，在所述Instron試驗(yàn)中將樣品壓縮，記錄不同負(fù)荷下的變形，計(jì)算壓縮應(yīng)力和應(yīng)變并繪制出應(yīng)力-應(yīng)變圖，將所述應(yīng)力-應(yīng)變圖用于確定彈性極限、比例極限、屈服點(diǎn)、屈服強(qiáng)度和(對于某些材料)抗壓強(qiáng)度))來施加大約Ikg-力/cm2 (9牛頓/cm2)，諸如大約5kg-力/cm2 (45牛頓/cm2)，例如大約7. 5kg-力/cm2,例如大約10. Okg-力/cm2,優(yōu)選地大約Mkg-力/cm2，更優(yōu)選地大約20kg-力/cm2，例如大約50kg-力/cm2，尤其是大約 IOOkg-力/cm2或甚至大約力/cm2 (1125牛頓/cm2)的力時，本發(fā)明DDS維持其總體的完整性(例如形狀、尺寸、孔隙度等)。當(dāng)所述DDS的結(jié)構(gòu)是顆粒時，至少大約40% (例如至少大約50 %，諸如至少大約60 %，優(yōu)選地至少大約75 %，并且更優(yōu)選地至少大約90 % ) 的顆粒(不論是初級粒子還是二級粒子)在這些條件下維持其完整性。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以將本發(fā)明DDS結(jié)合到多種藥物制劑中(見以下文獻(xiàn)例如 Lachman 等，“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (工業(yè)藥學(xué)理論禾口實(shí)踐)，，，Lea & Febiger,第 3 版(1986)以及"Remington :The Science and Practice of Pharmacy (雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)”，Gennaro (編)，Philadelphia Coll ege of Pharmacy & Sciences (費(fèi)城藥學(xué)科學(xué)學(xué)院)，第19版(19%))，從而形成例如膠囊、粉劑或片劑。本發(fā)明DDS優(yōu)選地經(jīng)口給藥到胃腸道并且可以提供API在胃部和/或優(yōu)選地腸系統(tǒng)內(nèi)的受控釋放。本發(fā)明DDS還可以以口腔片劑或舌下片劑的形式存在，或者甚至可以被設(shè)計(jì)成用于局部施用。包含本發(fā)明DDS的藥物制劑包含藥理學(xué)有效量的API?！八幚韺W(xué)有效量”是指不論是單獨(dú)給藥還是與其他API組合給藥能夠?qū)κ苤位颊弋a(chǎn)生所需要的療效的API的量。這種效果可以是客觀的(例如可以通過某些試驗(yàn)或標(biāo)記物來測量)或主觀的(例如受試者表現(xiàn)出或感覺到效果)。更優(yōu)選的本發(fā)明DDS可以適應(yīng)(例如如本文所述的)于在用藥間隔內(nèi)(不管單位時間內(nèi)的用藥次數(shù))提供足夠劑量的API，從而產(chǎn)生所需要的療效?？梢栽诒景l(fā)明DDS中采用的API的量可以因此由醫(yī)師或技術(shù)人員根據(jù)最適于個體患者的情況而確定。這可能隨著給藥途徑、要治療病癥的類型和嚴(yán)重性，以及要治療的特定患者的年齡、體重、性別、腎功能、肝功能和響應(yīng)而改變。在一個口服遞送單位(例如一粒藥片)中的API的合適劑量可以低于lg，優(yōu)選地低于IOOmg和高于1μ g。當(dāng)本發(fā)明DDS包含阿片樣鎮(zhèn)痛藥時，這種阿片樣鎮(zhèn)痛藥化合物的適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)有效量包括當(dāng)經(jīng)口給藥時能夠產(chǎn)生疼痛(例如持續(xù)的)緩解的那些。因此，可以在本發(fā)明DDS 中采用的阿片樣鎮(zhèn)痛藥API的總量將取決于所采用的相關(guān)API的性質(zhì)，但是按基于DDS總重量的重量計(jì)，可以在大約0.0005%，諸如大約0. (例如大約1%，諸如大約2% )至大約20%，諸如大約10%，例如大約7%的范圍內(nèi)。此API的量也可以表示為單位劑型中的量。在這種情況中，可以存在的阿片樣鎮(zhèn)痛藥API的量可以足以提供大約Iyg(例如大約 5μ g) 大約50mg(例如大約15mg，諸如大約IOmg)范圍內(nèi)的每單位劑型的劑量。以上提及的劑量是在一般情況中的示范；當(dāng)然可以有個體情況，其中更高或更低的劑量范圍是應(yīng)得的，并且這在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包含阿片樣鎮(zhèn)痛藥的本發(fā)明DDS在治療疼痛尤其是重度和/或慢性疼痛中是有用的。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供治療疼痛的方法，所述方法包括將本發(fā)明DDS給藥于患有或易感這種病癥的人。為了避免疑問，“治療”包括對所述病癥的治療性治療以及癥狀治療、預(yù)防或診斷。我們已經(jīng)有利地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明DDS長期提供基本一致和/或近乎恒定的API釋放。 在一個實(shí)施方案中，近乎恒定的釋放速率可以在大約6小時 大約2天的用藥間隔內(nèi)變化。 恒定釋放可以進(jìn)一步定義成DDS能夠在用藥間隔期間內(nèi)在體液中維持穩(wěn)態(tài)濃度，所述穩(wěn)態(tài)濃度與平均值的偏離不超過大約20% (例如大約10%)?？梢栽陂L的時期內(nèi)維持所述釋放速率，所述長的時期大致相當(dāng)于從本發(fā)明DDS的初始口服給藥到所述載體材料從體內(nèi)排泄所需經(jīng)過的時間，諸如大約5 大約24(諸如大約15)小時。本發(fā)明的DDS具有以下優(yōu)勢在體內(nèi)(即當(dāng)將本發(fā)明DDS給藥于患者時)或先體外再體內(nèi)(即進(jìn)入身體外的另一種介質(zhì))，在可能引起不想要的結(jié)果，諸如不良藥理作用(例如當(dāng)這種釋放不隨意地在體內(nèi)發(fā)生時)或?yàn)E用所述API的可能(例如當(dāng)這種釋放受到個體先體外再體內(nèi)故意影響時)的時間范圍內(nèi)，避免和/或減小最初在本發(fā)明DDS內(nèi)的所述API 劑量的大部分(例如大于大約50%，諸如大約60%，例如大約70%以及尤其是大約80% ) 發(fā)生劑量傾卸(例如不隨意釋放)或同樣重要的有意的先體外再體內(nèi)提取的風(fēng)險(xiǎn)。這種劑量傾卸釋放可以例如在以下時間內(nèi)在體內(nèi)或先體外再體內(nèi)發(fā)生在大約3小時內(nèi)，諸如在大約2小時內(nèi)，例如在大約1小時內(nèi)，并且尤其是在大約30分鐘內(nèi)。本發(fā)明DDS具有以下優(yōu)勢它們提供改進(jìn)的持續(xù)釋放性質(zhì)并具有嚴(yán)重/致死副作用的最小風(fēng)險(xiǎn)(例如當(dāng)所采用的API是易濫用的(諸如阿片樣物質(zhì)、苯二氮蓳等)時減少劑量傾卸和/或減小濫用可能性)。通過在顯微水平材料上具有高的抗壓強(qiáng)度水平，本發(fā)明 DDS可以提供保護(hù)以抵抗故意的機(jī)械破壞，例如通過傳統(tǒng)方法諸如壓碎、杵和研缽、錘打等。 本發(fā)明的DDS可以這樣地提供此保護(hù)，并且尤其是當(dāng)那些DDS與也具有高的機(jī)械強(qiáng)度的載體或填料協(xié)同使用時。本發(fā)明DDS還可以具有以下優(yōu)勢它們可以使用已確定的藥物加工方法來制備并且可以采用經(jīng)批準(zhǔn)用于食品或藥品的材料或類似監(jiān)管狀態(tài)的材料。本發(fā)明DDS還可以具有以下優(yōu)勢不論是用于治療疼痛還是其他方面，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的DDS相比，本發(fā)明的DDS可以更有效、具有更低的毒性、更長效、更強(qiáng)效、產(chǎn)生更少的副作用、更易被吸收和/或具有更好的藥物動力學(xué)特征和/或具有其他有用的藥理學(xué)、 物理學(xué)或化學(xué)性質(zhì)。本文中無論在哪里，當(dāng)將單詞“大約”用于以下語境中時維度(例如數(shù)值、溫度、 壓力(施加的力)、相對濕度、尺寸和重量、粒度或粒徑、孔徑大小、時間范圍等)，量(例如顆粒、DDS/組合物中的個體成分或DDS/組合物的組分的相對量(例如數(shù)目、比率或百分比)，以及絕對量諸如API的劑量、顆粒的數(shù)目等)，偏差(與常數(shù)、降解度等的)，要理解這種變量是近似的并且因此與本文中指定的數(shù)目相比可以變化士 10%，例如士5%并且優(yōu)選地士2% (例如士 )。通過以下實(shí)施例來說明本發(fā)明，其中

圖1和2顯示如在實(shí)施例1 (表1)中所述的那樣制備的含有唑吡旦(圖1)和芬太尼(圖2)的顆粒在pH6. 8下的釋放。圖3顯示如在實(shí)施例1中所述的那樣制備的包含唑吡旦的DDS的平均抗壓強(qiáng)度 (柱條)。誤差線代表對至少5個壓縮柱條進(jìn)行測量的最大和最小抗壓強(qiáng)度。
實(shí)施例實(shí)施例1通過在玻璃研缽中將以下物質(zhì)混合成均質(zhì)的糊狀物來制備不同的地聚合物(見下面的表 1)相關(guān) API (芬太尼堿(fentanyl base) (Johnson Matthey MacFarlan & Smith(UK))或酒石酸唑吡旦(Cambrex Charles City Inc (USA)) ；< lwt% )，變高嶺土(通過在800°C加熱高嶺土(Sigma-Aldrich，Sweden AB) 2小時來制備)以及不同的水玻璃(硅酸鈉溶液；通過將不同量的去離子水與包含溶解的SW2和NaOH的水溶液混合來制備)。隨后將所述糊狀物轉(zhuǎn)移至具有1. 1.5mm(直徑χ高度)尺寸圓柱孔的顆粒 Teflon -模具中。然后將所述模具在40°C的烘箱中放置48小時從而完成土聚合作用(geopolymerisation)?？龢悠分胁煌衔锏哪柋群蜆悠房紫抖纫约癆PI釋放過程擴(kuò)散系數(shù)(縮寫hi =唑吡旦樣品；Fen =芬太尼樣品)
樣品H20/Si02摩爾比 Na20/Si02Si/AlD(pH 6.8)1 [10-9 cm2/s]孔隙度ε2 [%]Zoll2.60.281.76-22±13Zol23.40.281.76-21±7Zol34.50.491.76-19±6Zol45.90.501.7645.5±2.332±6Zol53.50.331.55-28±3Zol65.50.441.5524.3±2.149±6Zol74.30.331.327.8±0.136±6Zol84.50.421.329.6±1.344±16Zol94.30.281.0611.1±1.344±4ZollO4.30.331.0610.1±2.149±6Zolll4.50.491.0613.3±2.641±6Zoll25.90.491.0619.4±4.150±7Fen34.50.491.77--Fen53.60.331.55--Fen84.60.421.326.1-Fen94.30.281.066.3-FenlO4.40.331.062.7-Fenll4.50.501.062.2_1所顯示的誤差值代表對來自不同批次的Zol顆粒樣品進(jìn)行2-3次測量的擴(kuò)散系數(shù)的絕對偏差。雖然Fen樣品的擴(kuò)散系數(shù)主要取自對來自一個批次的顆粒進(jìn)行的測量，但是對再制備的DDS的測量顯示了小于7%的誤差。2因?yàn)樗鰳悠钒∮诘腁PI，所以只測量了包含唑吡旦的樣品的孔隙度。誤差值代表了 10個連續(xù)測量周期的絕對偏差。在配備有200mL 容器(vessel)的 USP-2 溶解浴(dissolution bath) (Sotax AT 7，Sotax AG，瑞士)(37°C，50rpm)中實(shí)施API從相關(guān)顆粒中的釋放。將150yg顆粒置于每個容器中并且在釋放的時間期間內(nèi)從每個容器中取出ImL的液體8至9次。釋放測量在 PH為6. 8的磷酸鹽緩沖液和0. IM HCl (pH 1.0)中進(jìn)行。使用高效液相色譜系統(tǒng)(HPLC，Dionex Summit HPLC system, Dionex corp. ， Sunnyvale, CA) ^yMfr API 濃度。將IM HCl加入ρΗ 6. 8的包含芬太尼的液體樣品中從而在HPLC分析前在介質(zhì)中穩(wěn)定所述API (0. 9mL樣品/0. ImL IM HCl)。用IM NaOH稀釋所取出的ρΗ 1. O的包含唑吡旦的樣品從而能夠進(jìn)行正確的色譜分析(0. SmL樣品/0. 2mL IM NaOH)。使用Autograph AGS-H萬能試驗(yàn)機(jī)(Shimadzu corp.，日本)來測試不同DDS的抗壓強(qiáng)度。測試每種DDS的八至十個尺寸為6x 12mm(直徑χ高度)的圓柱形柱條并計(jì)算平均值。關(guān)于擴(kuò)散系數(shù)⑶，當(dāng)在剛性遞送載體中的初始API含量低于所述API的溶解度并且所述API溶解的足夠快以致不是釋放速率限制因素時，假定所述API的釋放受到經(jīng)由所述遞送載體的孔隙網(wǎng)絡(luò)的分子擴(kuò)散的控制。假定各向同性API釋放和均勻API負(fù)載，由此當(dāng)所述溶解液進(jìn)入所述孔隙系統(tǒng)時所述API瞬時溶解，總釋放API級分Q作為時間的函數(shù)可以表達(dá)為
權(quán)利要求
1.持續(xù)釋放藥物組合物，所述持續(xù)釋放藥物組合物包含活性藥物成分，或其藥用鹽，以及地聚合物粘合劑。
2.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述活性藥物成分與所述地聚合物粘合劑在所述粘合劑形成期間結(jié)合。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述活性藥物成分是阿片樣鎮(zhèn)痛藥。
4.權(quán)利要求3中所述的組合物，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥選自丁丙諾啡、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和芬太尼。
5.權(quán)利要求4中所述的組合物，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥是芬太尼。
6.用于制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中所限定的組合物的方法，所述方法包括鋁硅酸鹽前體材料與水性堿性液體的反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6中所述的方法，其中所述反應(yīng)在存在二氧化硅源的情況下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7中所述的方法，其中所述鋁硅酸鹽前體材料是變高嶺土。
9.權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述鋁硅酸鹽前體材料是處于粒度小于大約30 μ m的粉末形式。
10.權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述水性堿性液體包含硅酸鹽。
11.權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述地聚合物材料通過在大約40°C下固化形成。
12.可以通過權(quán)利要求6-11任一項(xiàng)中所限定的方法獲得的組合物。
13.權(quán)利要求1-5或12任一項(xiàng)中所限定的組合物，其用作藥物。
14.權(quán)利要求3-5或12任一項(xiàng)中所限定的組合物，其用于治療疼痛。
15.權(quán)利要求3-5或12任一項(xiàng)中所限定的組合物用于制備治療疼痛的藥物的用途。
16.治療疼痛的方法，所述方法包括將權(quán)利要求3-5或12任一項(xiàng)中所限定的組合物施用于患有或易感這樣的病癥的人。
17.由以下各項(xiàng)制備的持續(xù)釋放醫(yī)療組合物(a)粉末組合物，所述粉末組合物至少包括鋁硅酸鹽相，所述相任選地選自下組高嶺土、迪開石、埃洛石、珍珠陶土、沸石、伊利石，優(yōu)選地脫羥基沸石、埃洛石或高嶺土，以及最優(yōu)選地變高嶺土；(b)水堿基液體；以及(c)醫(yī)療活性藥物成分(API)。
18.由以下方法制備的片劑(i)形成根據(jù)權(quán)利要求17的所述醫(yī)療組合物的糊狀物，從而形成醫(yī)療組合物，( )將所述醫(yī)療組合物制粒，并且(iii)硬化顆粒，并且(iv)形成所硬化的醫(yī)療組合物的片劑。
19.用于治療或預(yù)防疾病的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求18的片劑施用于需要它的受試者，其中所述醫(yī)療活性藥物成分治療或預(yù)防所述疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及持續(xù)釋放醫(yī)療組合物，所述持續(xù)釋放醫(yī)療組合物包含活性藥物成分和地聚合物粘合劑。優(yōu)選地所述活性藥物成分與所述地聚合物粘合劑在所述粘合劑形成期間結(jié)合。
文檔編號A61K47/02GK102421419SQ201080020128
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者漢肯·恩奎斯特 申請人:奧瑞克索股份公司