專利名稱：磷酸鹽吸附劑的制作方法
磷酸鹽吸附劑皿本發(fā)明的主題是包含鈣、鎂和鐵鹽的混合物的組合物，其用作吸附磷酸鹽的藥物制劑，尤其是用作治療高磷酸鹽血癥、治療慢性腎虧(CKD)患者以及治療血液透析患者的藥物制劑。本發(fā)明的組合物可用于治療人類和用于獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。公知患有慢性腎虧的患者多數(shù)情況下還患有鈣和磷自身調(diào)控疾病。因此，作為腎虛中最常見的并發(fā)癥必須提到腎性骨病。在腎性骨病中，腸內(nèi)鈣吸收減少，隨之鈣嵌入骨骼減少，導(dǎo)致所謂的低鈣血癥(缺鈣癥)，它表現(xiàn)在礦化作用缺乏和骨質(zhì)疏松癥中。另外在腎性骨病中，可注意到磷排泄量不足，造成血中磷水平增大，導(dǎo)致高磷酸鹽血癥。兩種現(xiàn)象的相互作用表現(xiàn)出繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，導(dǎo)致骨骼破壞。因此在腎虛(比如特別是慢性腎病)中，必須小心控制磷在腸道和血液或血清中的積聚，以防止繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和遷徙性鈣化。需要一種在飲食磷限制中減少磷的一般方法，其可以在腎衰竭早期足以控制血清磷水平。在晚期或致命腎衰竭中，尤其在長期透析期間，尿的磷排泄量通常極少。另外，飲食限制通常不能保證磷的限制與充足的蛋白和礦物質(zhì)供給(因此均衡的
營養(yǎng))之間的適當(dāng)平衡。因此，尤其在腎衰竭晚期，給出的病理性磷水平幾乎不能得到補(bǔ) m
te ο因而，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，廣泛進(jìn)行磷結(jié)合劑的給藥。公知磷結(jié)合劑是含有金屬離子的組合物，主要是無機(jī)鹽或含有金屬離子的聚合物，如單物質(zhì)形式的司維拉姆。很常見的磷酸鹽結(jié)合吸附劑基于含鋁的鹽或組合物，如氫氧化鋁或碳酸氫氧化鋁和其它鋁(III)組合物。但可以發(fā)現(xiàn)這些基于鋁的磷酸鹽吸附劑的一個大缺點(diǎn)是與胃液接觸時的部分溶解性以及在胃和胃腸道中Al3+的釋放。Al3+積聚的毒性作用從長遠(yuǎn)來看可導(dǎo)致腦病。作為替代品，已發(fā)現(xiàn)并廣泛接受鈣鹽(比如乙酸鈣和碳酸鈣)、鎂鹽(比如碳酸鎂)、碳酸鑭、鐵化合物(比如鐵檸檬酸鹽、鐵乙酸鹽、經(jīng)穩(wěn)定的鐵氧化物、鐵氫氧化物、鐵氧化氫氧化物(oxihydroxide)或鐵絡(luò)合物)，如US 4，970，079所述，可結(jié)合磷酸鹽。然而， 如果所述化合物可溶或與食物或胃液結(jié)合時溶解，上述化合物或其離子也可被吸收。因此， 例如幾乎不溶的鹽如碳酸鹽可與胃液的鹽酸反應(yīng)并可形成Ca2+或Mg2+。在鐵化合物的情況下，可形成狗3+并和抗壞血酸結(jié)合進(jìn)一步形成狗2+。所有這些離子可通過生理途徑吸收?？稍谑袌錾腺I到和在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中描述的用于磷酸鹽結(jié)合的制劑一般由所謂的單制劑組成，其提供所用化合物的最高可能吸收，其常導(dǎo)致所給藥的離子超出生理需要的用藥過量。這種用藥過量可擾亂生理平衡并進(jìn)一步因這種礦物質(zhì)用藥過量造成的另外副作用而損傷機(jī)體。例如，高劑量的鈣離子的用藥過量和再吸收引起高鈣血癥，大劑量的鎂引起高鎂血癥，伴隨著如腹瀉。因此，這些制劑作為單一藥劑使用是受限的。在用于治療高磷酸鹽血癥的制劑中組合多于一種具有磷酸鹽結(jié)合能力的藥劑已描述于例如EP 1 046 410 A2，其涉及使用含有鈣和鎂的磷酸鹽結(jié)合劑，所述結(jié)合劑的特征在于同時應(yīng)用在生理?xiàng)l件下易溶的鈣和鎂化合物。根據(jù)該發(fā)明，同時給藥被描述為有利，這是因?yàn)殁}和鎂離子的再吸收由于彼此的存在而被抑制的效果。然而，引起充分的磷酸鹽吸附的應(yīng)用量必須高，并且所述抑制效果是暫時的，所以鈣和鎂的用藥過量風(fēng)險(xiǎn)依然存在。而EP 0150792公開了含有在生理?xiàng)l件下(意味著pH 6-9)幾乎不溶的鈣-和/ 或鎂化合物的制劑，用于治療高磷酸鹽血癥。這種幾乎不溶的鹽在低pH(比如可在胃液中找到的酸性PH)時顯示溶解性。因此這些組合物必須在包有腸溶衣的制劑中給藥，以避免在胃中溶解和再吸收。EP 0 868 125 Bl涉及基于用碳水化合物或腐殖酸穩(wěn)定的氫氧化鐵(III)的磷酸鹽吸附組合物，其可另外含有一種或多種鈣鹽，比如乙酸鈣。這種乙酸鈣添加被描述為提高該發(fā)明的氫氧化鐵組合物的磷酸鹽結(jié)合能力，尤其是在升高的PH值(比如大于5的pH)下。 為了實(shí)現(xiàn)充分的磷酸鹽吸附，用于這種制劑的磷酸鹽結(jié)合化合物比如氫氧化鐵和鈣鹽比如乙酸鈣的量必須高。此外，在這種組合物中使用乙酸鹽可導(dǎo)致堿中毒。此外，從DE 32 28 231 Al已知含有鐵和鈣鹽的混合物的磷酸鹽結(jié)合組合物，該專利涉及基于含鈣聚合物的鈣鹽，尤其是來自含鈣多糖(其中鈣離子被鐵離子或其它痕量元素例如鎂或鋅部分取代)的鈣鹽。這些摻雜的多糖的制備復(fù)雜且準(zhǔn)確確定離子比例的鹽不易得到。對于這種組合物，生理相關(guān)的磷酸鹽結(jié)合離子的摩爾比或含量不確定。在高磷酸鹽血癥的治療中用于磷酸鹽結(jié)合的另一組合物描述于US 2004/0105896，該專利涉及所謂的“混合金屬化合物”，其具有一定的磷酸鹽結(jié)合能力，且包含多種金屬，包括鑭、鈰等。根據(jù)一個特殊實(shí)施方案，混合金屬化合物可包含預(yù)測的摩爾比為3 3 2的鈣、鎂和鐵離子。這樣的混合金屬化合物的制備包含預(yù)期金屬離子的硫酸鹽溶液在堿性條件下的共沉淀。在這樣的沉淀過程中，發(fā)生共沉淀的化合物之間的化學(xué)反應(yīng)，其導(dǎo)致含有經(jīng)化學(xué)鍵合相互連接的化合物的共沉淀化合物。因此顯然這種沉淀方法也構(gòu)成復(fù)雜過程。另外，從有效離子含量的分析可以看到不能達(dá)到預(yù)測值。事實(shí)上，上述含有鈣、鎂和鐵的具體混合金屬化合物顯示2. 9 2.3 2的測量的Ca2+ Mg2+ 佝3+比。未描述具有不同的離子鈣、鎂和鐵的摩爾比的沉淀物的制備或用于制備含有實(shí)際期望或預(yù)測量的離子的組合物的方案。似乎用共沉淀方法只能實(shí)現(xiàn)非常有限的所述元素的摩爾比，同樣承擔(dān)著所述元素之一用藥過量的風(fēng)險(xiǎn)。此外，這樣的共沉淀被描述成顯示高PH依賴性的磷酸鹽吸附能力。另外，和未改變的和潮濕的沉淀物相比，改變的以及干燥的沉淀物顯示減小的吸附能力。根據(jù)US 2004/0105896 的發(fā)明人 M.Webb 和 N.B.Roberts 在 Journal of Pharmaceutical Sciences (Vol. 91，No. 1，2002，53-66)中的科學(xué)出版物，在他們的實(shí)驗(yàn)中的混合金屬化合物屬于稱作混合金屬氫氧化物的化合物種類，它們也稱為“分層雙氫氧化物”、“水滑石材料”或“水滑石”。公知水滑石是分層礦物質(zhì)，其顯然完全不同于粉末化、微?；蝾w粒化金屬鹽的物理混合物或摻合物。從WO 2007/088343已知可通過不同金屬化合物在堿性溶液中的共沉淀獲得的其它混合金屬化合物。與上述US 2004/0105896的共沉淀相反，WO 2007/088343的混合金屬鹽只含兩種不同的金屬離子比如Fe-離子與Mg-或Ca-離子組合，優(yōu)選Mg-和Fe-離子。未描述Fe、Mg和Ca-離子的沉淀物。本發(fā)明的目的是提供一種組合物，考慮其成分的生理吸收，尤其是相對于吸收的絕對量的最小化，所述組合物對于每日推薦值具有充分的磷酸鹽結(jié)合能力。此外，這樣的組合物應(yīng)在寬的PH范圍內(nèi)允許有效的磷酸鹽結(jié)合，而不引起所用的磷酸鹽結(jié)合化合物的用藥過量，并因此避免不期望的副作用。此外，這樣的組合物的生產(chǎn)方法應(yīng)簡單、可重現(xiàn)并具有可靠的回收率，因此允許制備具有準(zhǔn)確限定的摩爾值的組合物。另外這樣的方法應(yīng)提供具有高度可變的所含相關(guān)金屬離子量的組合物。意外發(fā)現(xiàn)，在生理?xiàng)l件下磷酸鹽的結(jié)合中(例如用于治療高磷酸鹽血癥、用于治療CKD患者和/或用于治療血液透析患者)，通過將金屬離子吸收限制于生理可接受量而不干擾生理平衡從而避免由用藥過量引起的不期望的副作用的良好治療方法這一目標(biāo)，可通過鈣、鎂和鐵化合物的最佳組合而實(shí)現(xiàn)。意外顯示，這樣的組合允許得到包含相關(guān)鹽的混合物的組合物，其僅使用推薦的每日(欽食)容許量(RDA)并特別將CKD和血液透析條件下鐵的吸收率考慮在內(nèi)。發(fā)明人遵照以下假設(shè)鈣鹽(如乙酸鹽或碳酸鹽)形式的2000-3000mg的鈣量相當(dāng)于高磷酸鹽血癥的治療中用于磷酸鹽吸附的鈣鹽的每日推薦量。此外，IOOOmg的鎂量相當(dāng)于用于治療性磷酸鹽吸附的碳酸鎂的每日推薦量。由于用以實(shí)現(xiàn)生理鈣和鎂吸收的推薦的每日飲食攝入量分別只是這樣的治療用量的大約三分之一，即每天SOOmg鈣和300mg鎂，因此這樣的較高治療用量存在已經(jīng)談及的用藥過量的可能性。另外，必須提到每日膳食也含有鈣和鎂，通常取決于RDA。不過本發(fā)明允許總每日攝入量不會超過RDA值的約兩倍并仍會低于只使用單一鈣或鎂磷酸鹽結(jié)合劑的攝入量。在老年患者中，與膳食一起攝入的鈣和鎂的量較低，所以用藥過量的問題不那么嚴(yán)重。發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，推薦的磷酸鹽結(jié)合值或能力可通過以下實(shí)現(xiàn)將鈣和鎂以根據(jù)推薦的每日攝入量的量組合，各自呈現(xiàn)治療所需的磷酸鹽結(jié)合值的大約三分之一，并用第三個生理可接受磷酸鹽結(jié)合化合物補(bǔ)償剩下的三分之一，所述化合物選自含鐵的磷酸鹽結(jié)合化合物。意外地，通過這樣的組合物，可實(shí)現(xiàn)推薦的磷酸鹽結(jié)合值，而沒有所含生理可吸收化合物的用藥過量。此外，通過這樣的包含幾種強(qiáng)效磷酸鹽結(jié)合劑的組合的組合物，本發(fā)明提供一種具有改進(jìn)的效力特征的磷酸鹽結(jié)合劑，尤其是對于寬PH范圍內(nèi)提高的磷酸鹽結(jié)合能力和減小的所用化合物吸收而言。另外，將幾種強(qiáng)效磷酸鹽結(jié)合劑(尤其是以它們的鹽或作為粉末的形式)混合或摻合成物理混合物的方案，提供這樣的組合物的制造方法，所述方法可容易地并可重現(xiàn)地以高回收率進(jìn)行。這樣的混合或摻合過程不遵從復(fù)雜或精細(xì)的過程步驟或小心的反應(yīng)條件。此外，僅僅混合幾種鹽或粉末對于并入的物質(zhì)及其活性而言允許得到的混合物的高可變性，其甚至可以如下所述考慮需要磷酸鹽吸附劑的患者的個體條件。由于尤其鐵化合物在它們的磷酸鹽結(jié)合能力或活性上大大不同，因此本發(fā)明提供具有穩(wěn)定磷酸鹽吸附能力的高適應(yīng)性體系，盡管存在變化的化合物的這樣的潛在活性波動。此外，通過改變不同組分的組成和量，最終組合物可容易地被采用于治療高磷酸鹽血癥患者中的具體要求，例如對于所需磷酸鹽吸附的等級而言、對于另外的鈣、鎂或鐵替代品而言或者根據(jù)患者的個體身體條件(如其體重、性別、年齡、懷孕等)。上面引用的文件無一公開用于治療高磷酸鹽血癥或慢性腎虛或用于治療血液透析患者的鈣、鎂和鐵鹽的物理摻合物或混合物。此外，本發(fā)明提供的三種鹽組分的組合在本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)下不是顯而易見的。那些描述至少兩種磷酸鹽結(jié)合鹽的混合物的文件 (比如EP 1046 410 A2、EP 0 150 792 A2或EP 0 868 125 Bi)沒有任何提示加入其它包含另外的和不同的金屬離子的磷酸鹽結(jié)合組分可能是優(yōu)越的。此外，未發(fā)現(xiàn)提示這樣的各自本身提供磷酸鹽結(jié)合能力的三種不同金屬離子鹽的組合，可在一方面改進(jìn)這樣的組合物的磷酸鹽結(jié)合能力，并同時允許所用組分最小化至根據(jù)推薦的每日劑量容許量的量。此外， 所述文件無一提供將現(xiàn)存量減小到推薦的每日劑量并通過加入第三磷酸鹽結(jié)合化合物補(bǔ)償造成的磷酸鹽結(jié)合能力缺乏的可能性。比如在DE 32 28 231 Al和US 2004/0105896中公開的組合物(其包括全部三種金屬離子)只提供可通過易得摩爾比在有限范圍內(nèi)的多種金屬鹽的復(fù)雜反應(yīng)過程獲得的組合物。從這些公開中也不能得到相關(guān)金屬離子的無機(jī)鹽的僅僅混合物或摻合物在磷酸鹽結(jié)合中提供積極作用的信息。此外，DE 32 28 231 Al與US 2004/0105896都不提供關(guān)于將所包括金屬離子的量減少到根據(jù)推薦的每日劑量的量的可能性的任何信息。而DE 32 28 231 Al對這些組分的金屬離子含量或摩爾比率根本保持沉默，US 2004/0105896只涉及一個實(shí)施方案在沉淀物本身中具有預(yù)測的摩爾比，此外它用給出的反應(yīng)方法不能實(shí)現(xiàn)。 US2004/0105896對將要應(yīng)用的金屬離子含量的總量或?qū)Σ煌柋群康娜魏尉唧w效果保持沉默。US 2004/0105896的組合物中選擇的摩爾比看起來不產(chǎn)生于任何突出效果或特殊產(chǎn)品性質(zhì)，并且對于這樣的比率沒有在離子的推薦的每日劑量容許量方面進(jìn)行參考。因此，顯示的摩爾比為偶然選擇。此外，US 2004/0105896既未公開改變和平衡所補(bǔ)償?shù)慕饘匐x子比率的可能性， 也未提供結(jié)合多種多樣的化合物和無論如何保持磷酸鹽結(jié)合能力穩(wěn)定的可能性。于是US 2004/0105896無疑沒有提供通過平衡單獨(dú)成分的組成來調(diào)節(jié)變化的活性而不引起磷酸鹽結(jié)合能力不足的可能性。因此本發(fā)明的目的是提供包含鈣鹽、鎂鹽和鐵鹽的混合物的組合物，其用作吸附磷酸鹽的藥物制劑，其包含在內(nèi)部于新陳代謝路徑內(nèi)或者在外部例如從透析液吸附體內(nèi)和 /或來自體液的磷酸鹽。本發(fā)明的目的尤其是提供包含鈣、鎂和鐵鹽的混合物的組合物，其用作用于治療高磷酸鹽血癥、用于治療慢性腎虧(CDK)患者和/或用于治療血液透析患者的藥物制劑。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“鹽”寬泛地指帶有正電荷的鈣、鎂或鐵原子和合適的帶有負(fù)電荷的陰離子的異極化合物。雖然通常在這樣的鹽中的鍵基本上具有離子特征，但術(shù)語“鹽”也包括存在或多或少的極性共價(jià)鍵份額的可能性，例如，在特別是鐵的金屬氧化物或氫氧化物的情況下。這樣的組合物的鈣和鎂鹽可選自碳酸鹽、碳酸氫鹽(重碳酸鹽)、堿式碳酸鹽 (除碳酸鹽外包含羥基陰離子)、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物、藻酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、硅酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽和它們的混合物。 優(yōu)選地，這樣的組合物的鈣和鎂鹽選自碳酸鹽、碳酸氫鹽(重碳酸鹽)、堿式碳酸鹽、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物和它們的混合物，更優(yōu)選地，這樣的組合物的鈣和鎂鹽選自碳酸鹽和乙酸鹽和它們的混合物。關(guān)于鎂鹽，尤其優(yōu)選所謂的堿式碳酸鎂比如4MgC03Mg(0H)25H20。 本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含碳酸鈣(CaCO3)和堿式碳酸鎂(比如4MgC03Mg(0H)25H20)。本發(fā)明的組合物的鐵鹽優(yōu)選地選自鐵氧化物、鐵氫氧化物(Fe(OH)3)、鐵氧化氫氧化物(有時稱作 ^Ο(ΟΗ)，不過本發(fā)明旨在覆蓋變化的水含量或縮合度的所有鐵(III)氧基/羥基化合物)、鐵絡(luò)合物和它們的混合物。優(yōu)選地，所述鐵鹽選自鐵(III)鹽。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中所述鐵鹽選自氫氧化鐵(III)和/或氧化氫氧化鐵(III)和/或氧化鐵 (III)和/或它們的穩(wěn)定形式。優(yōu)選地，所述鐵鹽通過碳水化合物和/或腐殖酸穩(wěn)定。有用的碳水化合物可選自單-、雙-、寡-和/或多糖?？梢杂每扇芑虿蝗艿奶妓衔锖?或它們的混合物穩(wěn)定這樣的鐵化合物。作為這樣的穩(wěn)定性碳水化合物的實(shí)例，可提及淀粉、瓊脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纖維素和其衍生物、蔗糖(蔗糖)、麥芽糖、乳糖或甘露醇。特別優(yōu)選通過蔗糖穩(wěn)定的鐵氧化氫氧化物。這樣的鹽可另外含有淀粉。例如，這些經(jīng)穩(wěn)定的鐵氧化氫氧化物鹽描述于EP 0 868 125 Bl或WO 06/000547.因此，優(yōu)選使用優(yōu)選通過碳水化合物和/或腐殖酸穩(wěn)定(更優(yōu)選通過蔗糖穩(wěn)定)的鐵氫氧化物或鐵氧化氫氧化物，這是因?yàn)橄啾扔谖唇?jīng)穩(wěn)定的鐵化合物的能力，這些經(jīng)穩(wěn)定的鐵化合物的吸附能力提高。因此可以減少所述組合物中的總鐵量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含以下的物理混合物或摻合物-碳酸鈣或碳酸氫鈣(重碳酸鈣)，-碳酸鎂、堿式碳酸鎂(如4MgC03Mg(OH) 25H20)或碳酸氫鎂(重碳酸鎂)，和-氫氧化鐵(III)和/或氧化氫氧化鐵(III)和/或氧化鐵(III)和/或它們的穩(wěn)定形式，尤其是通過蔗糖穩(wěn)定和任選通過淀粉穩(wěn)定的這些形式，優(yōu)選將所述金屬的摩爾比調(diào)節(jié)至本文限定的優(yōu)選范圍，并優(yōu)選將所述金屬的每日劑量調(diào)節(jié)至本文限定的優(yōu)選范圍。如已經(jīng)指出的，已知形成磷酸鹽結(jié)合組合物的鹽的金屬離子在胃和胃腸道(包括上空腸(upper jejunum))內(nèi)位于生理吸收以下。因此吸收主要依賴于所用化合物的溶解性，其在大多數(shù)情況下是PH依賴性的。因此在酸性pH中易溶的化合物主要在胃中吸收，尤其是在食物攝入前胃內(nèi)的胃液量高時。在酸性條件下幾乎不溶但在PH增大時變得可溶的化合物將在腸內(nèi)吸收，那里的PH通常范圍在5-8之間。如已經(jīng)提到的，磷酸鹽結(jié)合劑比如鈣、鎂或鐵離子的吸收可引起用藥過量并因此引起故障，尤其是在目前已知并用于磷酸鹽結(jié)合而給藥的組合物中。一般認(rèn)為，來自鐵氧化物(CAS注冊號1332-37-2)的鐵少量吸收，因此鐵氧化物一般認(rèn)為是安全的(GRAS)。此外，來自例如鐵氧化物的!^3+的釋放和隨后的吸收是pH依賴性的。那意味著，在較高PH，只有少量狗3+從鐵鹽中釋放。因此狗3+將主要在酸性條件下釋放和吸收。因此最高吸收將在空腹條件下，而不是在與食物結(jié)合時，因?yàn)槭澄飻z入減少胃液并因此增大胃的PH。健康成年人每日需要的鐵約為Img并通常從富鐵食物(含10_20mg鐵的食物)中吸收。不過患有慢性腎虧的患者尤其是血液透析患者的鐵吸收率以最高10的因子受限。由于所述慢性疾病，鐵調(diào)素(hepcidin)(—種鐵吸收和鐵新陳代謝阻斷劑)在肝內(nèi)的合成提高，引起鐵吸收的減少。另外，血液透析患者患有慢性失血并因此不能成功地用口服鐵制劑治療。由于甚至必須施用每天最高200mg鐵的劑量，因此在血液透析患者中推薦靜脈注射鐵治療。公知血液透析患者的每日鐵損失約為每天5_8mg鐵。從鐵鹽比如硫酸亞鐵中的吸收率據(jù)估計(jì)約1%。因此將需要每天500-800mg來自例如硫酸亞鐵的鐵量，以提供推薦的劑量。但施用如此高劑量的硫酸亞鐵將導(dǎo)致胃腸道副作用的極大發(fā)生率。因此在血液透析患者中，靜脈注射鐵治療是推薦標(biāo)準(zhǔn)。不過在CKD患者中仍使用口服鐵冶療。而鐵氧化物實(shí)際在胃腸道內(nèi)不溶，尤其是在與食物結(jié)合時。因此對于血液透析和CKD患者，施用的鐵氧化氫氧化物形式的鐵的攝入量可以比在例如“Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln，，或在美國 RDA(Recommended Dietary Allowance)中對健康人指定的推薦的每日容許量高得多，并可按最終吸收的鐵不超過Img的量(其相當(dāng)于對健康人推薦的量)的方式提高。Img吸收的鐵相當(dāng)于RDA的Hmg值的5-10%吸收率。鈣的每日需求為約800mg，相當(dāng)于20mmol Ca2+。由于僅約30%的鈣化合物劑量被吸收的事實(shí)，每日吸收為約270mg Ca，相當(dāng)于7mmol Ca2+。在高磷酸鹽血癥治療的情況下， 碳酸鈣或乙酸鈣的劑量每日最高2000-3000mg Ca2+。這樣的高劑量在血液透析患者中導(dǎo)致公知的高鈣血癥副作用。為避免此類副作用，已開發(fā)無鈣的磷酸鹽結(jié)合劑，例如碳酸鑭和司維拉姆。然而這些化合物具有不是生理化合物的問題。盡管鑭僅少量吸收，但可在骨骼中發(fā)現(xiàn)它。鹽酸司維拉姆導(dǎo)致酸中毒。另外，在碳酸鑭或司維拉姆治療下，并非所有患者都從飲食中吸收足夠的鈣。鎂的每日需求為約300mg，相當(dāng)于12. 3mmol Mg2+。在高磷酸鹽血癥治療的情況下， 最高465mg Mg2+的碳酸鎂劑量未顯示更高劑量情況下(已報(bào)道腹瀉和軟條狀糞便)的公知副作用。不過在高磷酸鹽血癥治療中可通過用碳酸鎂代替鈣化合物而減少血管鈣化。因此，本發(fā)明的一個主要意圖是提供一種組合物，考慮施用的化合物的生理吸收率和每日推薦的攝入量，甚至對于血液透析條件下鐵的吸收而言，所述組合物具有最佳磷酸鹽結(jié)合能力。U ig "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln”，鈣的推薦的每日劑量容許量為 800mg，相當(dāng)于 20. Ommol Ca2+。卞艮 ^g "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln”，鎂的推薦的每日劑量容許量為 300mg，相當(dāng)于 12. 3mmol Mg2+。卞艮 ig "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln”，鐵的推薦的每日劑量容許量為 14mg， 假設(shè)吸收率為5-10% (約Img鐵)。如已提到的，鐵的吸收以大于10的因子減少，其可導(dǎo)致至少IOOmg鐵的允許劑量。然而血液透析患者，而非CKD患者，每天需大約5mg鐵，這是由于血液透析治療中的每日失血。在評價(jià)鐵的可能的較高每日劑量時(尤其是對于血液透析患者，因而對于患有高磷酸鹽血癥的患者)，可考慮這種較高需求量，而不引起鐵過載。此外，在來自可溶鐵鹽的鐵的吸收率和實(shí)際不溶的鐵氧化氫氧化物之間還有至少10的因子， 其對CKD患者的鐵過載也給予了安全保證。這引起至少500mg的可能的每日劑量，相當(dāng)于至少 9. Ommol Fe3+D意外發(fā)現(xiàn)，包含鈣、鎂和鐵鹽的混合物或摻合物(例如粉末摻合物的形式)的組合物，可按最高上面限定的推薦的每日劑量容許量的量給藥，其顯示最佳磷酸鹽結(jié)合能力，而不導(dǎo)致金屬離子用藥過量和因此引起的不期望的副作用。因此，可以提供本發(fā)明的組合物，其用于鈣、鎂和鐵鹽的混合物的給藥，所述混合物的每日劑量的總量基于下列金屬Ca2+ :80mg-2400mg,相當(dāng)于 2_60mmolMg2+ :49mg-729mg，相當(dāng)于 2_30mmolFe3+ :112mg-1676mg，相當(dāng)于 2-30mmol。優(yōu)選提供本發(fā)明的組合物，其用于鈣、鎂和鐵鹽的混合物的給藥，所述混合物的每日劑量的總量基于下列金屬Ca2+ :400mg-1200mg，相當(dāng)于 10_30mmolMg2+ :146mg-439mg，相當(dāng)于 6_18mmolFe3+ :279mg-1117mg，相當(dāng)于 5-20mmol。如果根據(jù)上述量包含鈣、鎂和鐵鹽的推薦的每日劑量的這些組合物總量太高而不能按單一劑量單位給藥，則所述組合物可按每天幾個子集或子單位給藥。在本發(fā)明的一方面，所述組合物可因此每天按至少一個(一個或多個)子集或子單位給藥。此外，本發(fā)明的組合物尤其在和食物攝入結(jié)合時顯示它的磷酸鹽結(jié)合能力，作為磷酸鹽和食物的結(jié)合中必須看到的磷酸鹽結(jié)合治療的一個基本方面。因此本發(fā)明的組合物優(yōu)選必須與膳食一起給藥。尤其，片劑、膜片劑或膠囊形式的本發(fā)明組合物在可按這樣的劑型處理的量上受到限制。因此可能發(fā)生作為片劑、膜片劑或膠囊的這樣的單個單位劑型不含一個每日劑量的全部量?？傊?，由于所述組合物應(yīng)優(yōu)選與膳食一起給藥，因此在大多數(shù)情況下，優(yōu)選必須拆分為只包含整個每日劑量一部分的日劑型。因此，優(yōu)選按子集給予本發(fā)明組合物，例如通過一次或一天分次給予多于一個片劑、膜片劑、膠囊。這樣的一天分次不是關(guān)鍵的，只要每天達(dá)到推薦的每日劑量的總量，并且只要混合物(甚至在子單元中)的組成含有下面指定的Ca2+，Mg2+和!^3+離子的摩爾比。 不過將每日劑量拆分為子單元并不限制于片劑、膜片劑或膠囊形式的組合物。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物為粉末形式，由此總每日劑量的幾個(多于一個)更小量或幾個 (多于一個)部分將一天分次和每次膳食一起給藥。因此在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，鈣、鎂和鐵鹽的混合物的每日劑量的總量按每天幾個(多于一個)子集給藥。此外，這樣的子集例如為粉末、顆粒、膠囊、片劑、膜片劑、香囊或貼劑的形式。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物按子集給藥，其中一個子集包含根據(jù)上面限定的范圍的每日劑量總量的四分之一。例如，800mg(20mmol)鈣(約1/3的用于磷酸鹽結(jié)合的推薦的每日劑量)與300mg 鎂(12mm0l)的組合得到32mmol的吸收能力，其相當(dāng)于1300mg鈣。這是上述用于磷酸鹽結(jié)合的2000mg鈣劑量的大約2/3。此外，約7. 5g含有鐵氧化氫氧化物的磷酸鹽結(jié)合劑的每日劑量(0 Hergesell 禾P E Ritz, Nephrology Dialysis Transplantation, Vol 14, Issue 4863-867)相當(dāng)于約1500mg鐵，導(dǎo)致血清磷酸鹽的減少。這意味著鈣和鎂結(jié)合，可將它減少至約l/3(500mg鐵，相當(dāng)于9. Ommol鐵)。取一種具有較低磷酸鹽結(jié)合能力(例如Hergesell 所用的磷酸鹽結(jié)合能力的2/3)但具有較高鐵含量(例如3倍高)的普通的鐵氧化氫氧化物，則必須使用1190mg鐵氧化氫氧化物O^e(OOH))形式的750mg鐵。本發(fā)明組合物可通過將鈣、鎂或鐵含量減小至上面給出的最小量而變化，通過增大剩余組分而補(bǔ)償這個減小，以獲得穩(wěn)定的磷酸鹽結(jié)合能力。此外，所述組合物可通過在上面給出的范圍內(nèi)增大鈣和/或鎂含量而變化，補(bǔ)償降具有減少的磷酸鹽結(jié)合能力的鐵化合物的磷酸鹽結(jié)合活性的減小，以獲得穩(wěn)定的磷酸鹽結(jié)合值。不過通過改變組分，必須考慮摩爾比。本發(fā)明組合物優(yōu)選含有以下摩爾比Ca2+ Mg2+為1 0. 02-20，以及Ca2+ Fe3+ 為 1 0. 02-20。還優(yōu)選本發(fā)明組合物含有以下摩爾比=Ca2+ Mg2+Sl 0. 20-0. 78或Ca2+ Mg2+ 為 1 0.80-0. 99 或 1 1.03-2.00。另一優(yōu)選的本發(fā)明組合物含有以下摩爾比Ca2+ Fe3+Sl 0. 02-0. 65或 Ca2+ Fell 0. 67-0. 68 或 1 0.7-0.99。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案含有Ca2+、Mg2+和狗3+，各自的量最大為本文限定的推薦的每日劑量容許量。因此，這樣的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含Ca2+、Mg2+和狗3+，其用于每天給藥的總量基于以下金屬Ca2+:800mg，相當(dāng)于 20mmolMg2+ :300mg，相當(dāng)于 12. 3mmolFe3+:500mg，相當(dāng)于 9mmol其按單個單位或按子集一次或一天分次給藥，優(yōu)選與膳食一起給藥。本發(fā)明組合物的鐵化合物的量取決于所用鐵化合物的磷酸鹽結(jié)合能力。尤其上述所稱經(jīng)穩(wěn)定的鐵(III)化合物顯示改進(jìn)的磷酸鹽結(jié)合能力并因此可以按較低總量給藥。例如優(yōu)選化合物碳酸鈣、碳酸鎂和鐵氧化物/氫氧化物的磷酸鹽結(jié)合能力是PH依賴性的。因此，隨PH增大，碳酸鈣和碳酸鎂的磷酸鹽結(jié)合能力增大，而鐵氧化物/氫氧化物的磷酸鹽結(jié)合能力減小。此外，碳酸鹽與鐵氧化氫氧化物的組合保證鐵溶解性減小，造成鐵吸收減少。這種效果可通過碳酸鹽與胃腸道中的酸的即時反應(yīng)來解釋，所述反應(yīng)進(jìn)一步提高胃中的PH。根據(jù)!^e (OH) 3的溶度積，每增大一個pH單位，鐵的溶解度按1000的因子減小， 這是極大的且明確影響鐵的吸收和可能的副作用。本發(fā)明組合物含有的化合物的pH依賴性可以排列如下碳酸鈣或碳酸氫鈣在弱酸pH顯示最佳磷酸鹽結(jié)合能力。該結(jié)合能力可以排列為 pH 3 < pH 5. 5 > pH 8。碳酸鎂、堿式碳酸鎂(比如4MgC03x Mg(OH)2X 5H20)或碳酸氫鎂在中性或弱堿性 PH(比如在腸中的生理?xiàng)l件下)顯示最佳磷酸鹽結(jié)合能力。該結(jié)合能力可以排列為pH 3 < pH 5. 5 < pH 8。鐵氧化物/氫氧化物在酸性pH(比如在胃中的胃液的生理?xiàng)l件下)顯示最佳磷酸鹽結(jié)合能力。該結(jié)合能力可以排列為pH 3 > pH 5. 5 > pH 8。此外，與本發(fā)明組合物一起施用的化合物抑制彼此被吸收。經(jīng)穩(wěn)定的不溶解的鐵氫氧化物在腸內(nèi)僅少量吸收，因?yàn)樗辉趶?qiáng)酸性條件下(< PH 3)提高溶解度。碳酸鹽的存在防止胃內(nèi)PH減小至小于3。此外，鈣抑制鐵的吸收，且鎂抑制鈣的吸收，反之亦然。這種機(jī)制進(jìn)一步使應(yīng)用磷酸鹽結(jié)合化合物后高鈣血癥或高鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)最小。因此，通過本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合性鈣、鎂和鐵鹽的組合，可提供用于治療高磷酸鹽血癥和慢性腎虧的組合物，其在生理?xiàng)l件下可見的至少PH 2-8之間的寬pH范圍內(nèi)顯示最佳和良好平衡的磷酸鹽結(jié)合性質(zhì)。本發(fā)明組合物的另一優(yōu)勢可以在簡單且安全的制備方法中看到。本發(fā)明組合物包含所述鹽的物理混合物或摻合物。這意味著所述組合物可通過摻合鈣、鎂和鐵鹽獲得，此外，所述組合物可通過摻合鈣、鎂和鐵鹽的粉末、顆粒、晶體、碎屑或其它可用形式而獲得。優(yōu)選所述組合物可通過摻合所述鹽的粉末而獲得。任選地，本發(fā)明組合物的鈣、鎂和鐵鹽的混合物是經(jīng)過擠壓的所述鹽的混合粉末。本發(fā)明組合物可含有至少一種其它藥物物質(zhì)和/或藥物可接受賦形劑。在本發(fā)明的一個方面，所述混合物可與其它藥物物質(zhì)組合，所述藥物物質(zhì)在患有高磷酸鹽血癥或慢性腎虧的患者的治療中尤其需要。所關(guān)注的這些另外的藥物物質(zhì)是例如維生素D和其衍生物、抗氧化劑比如維生素E和/或其衍生物、氨基酸比如半胱氨酸、肽比如谷胱甘肽、黃酮和/或黃烷類或它們的混合物。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有至少一種選自維生素D和/或其衍生物的其它藥物物質(zhì)。本發(fā)明的混合物可作為蓋侖氏制劑提供，如膠囊、片劑、膜片劑、香囊、貼劑、顆粒或粉末。這些蓋侖氏制劑可根據(jù)公知技術(shù)使用普遍接受的賦形劑、輔助成分、著色劑和調(diào)味劑制備。因此，本發(fā)明組合物優(yōu)選為干燥形式。因此在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有至少一種藥物可接受賦形劑。優(yōu)選這樣的藥物可接受賦形劑將選自填料、粘合劑、著色劑、調(diào)味劑和/或掩蔽不良味覺的成分。本發(fā)明組合物用于人的治療和用于動物的治療。本發(fā)明組合物用于口服或經(jīng)口給藥，所述組合物優(yōu)選口服給藥。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明組合物是食品增補(bǔ)劑。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明組合物在食物攝入的時間環(huán)境下給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物通過將所述組合物與至少一種食品混合而使用。這樣的給藥可不管其作為食品增補(bǔ)劑或作為藥物組合物的用途而選擇。作為本發(fā)明主題的組合物的前述鹽量通常相當(dāng)于本文限定的平均標(biāo)準(zhǔn)每日劑量， 其可拆分為幾個(多于一個)單獨(dú)劑量、子集或子單位，與每日膳食一起攝入。優(yōu)選地，每日劑量分成四份，包含每天兩次所述每日劑量的一份，例如早餐一次和晚餐一次，以及兩份用于主餐，例如午餐。不用說所述劑量能根據(jù)患者的個體營養(yǎng)攝入行為拆分和給藥?？偠灾?，給藥劑量的拆分應(yīng)根據(jù)每次膳食的量、營養(yǎng)價(jià)值和組成來選擇。例如，富磷酸鹽膳食 (如肉)和富蛋白膳食應(yīng)伴隨較高劑量。不過應(yīng)優(yōu)選不超過所述每日推薦量。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包含本文限定的所述組合物的用途，其中根據(jù)本發(fā)明每日劑量的所述組合物總量的給藥拆分為與每次膳食一起攝入的子集，其中以每日的子集給藥的組合物總量構(gòu)成本發(fā)明的總每日量。優(yōu)選將組合物每日劑量的總量拆分為四個子集，每個包含本發(fā)明每日劑量總量的四分之一，且其中兩個子集與主餐一起給藥且一個子集與兩個次餐中的每ー個一起給藥。本發(fā)明組合物可用于制備吸附磷酸鹽的藥物組合物，所述吸附磷酸鹽包含在內(nèi)部 于新陳代謝路徑內(nèi)或者在外部例如從透析液吸附體內(nèi)和/或來自體液的磷酸鹽。下面概括本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案1. 一種組合物，其包含鈣、鎂和鐵鹽的混合物或摻合物，其用作吸附磷酸鹽的藥物 制劑。2.實(shí)施方案1的組合物，其包含在內(nèi)部或外部吸附體內(nèi)和/或來自體液的磷酸鹽。3.實(shí)施方案1或2之一的組合物，其包含治療高磷酸鹽血癥，治療慢性腎虧(CKD) 患者和/或治療血液透析患者。4.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鈣和鎂鹽選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、 堿式碳酸鹽、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物和它們的混合物。5.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽選自鐵氧化物、鐵氫氧化物、 鐵氧化氫氧化物、鐵絡(luò)合物和它們的混合物。6.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽選自鐵(III)鹽。7.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽選自氫氧化鐵(III)和/或氧 化氫氧化鐵(III)和/或氧化鐵(III)和/或它們的穩(wěn)定形式。8.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽通過碳水化合物和/或腐殖酸穩(wěn)定。9.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽通過蔗糖穩(wěn)定，任選通過蔗糖 和淀粉穩(wěn)定。10.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 0.02-20，鈣與 鐵的摩爾比為1 0.02-20。11.實(shí)施方案10的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 0. 20-0. 78。12.實(shí)施方案10的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 0. 80-0. 99。13.實(shí)施方案10的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 1. 03-2. 00。14.實(shí)施方案10的組合物，其中鈣與鐵的摩爾比為1 0. 02-0. 65。15.實(shí)施方案10的組合物，其中鈣與鐵的摩爾比為1 0. 67-0. 68。16.實(shí)施方案10的組合物，其中鈣與鐵的摩爾比為1 0. 7-1. 50。17.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其用于鈣、鎂和鐵鹽的混合物的給藥，所述 混合物的每日劑量的總量基于下列金屬鈣80mg-2400mg，相當(dāng)于 2_60mmol鎂49mg-7^mg，相當(dāng)于2-30mmol鐵112mg-1676mg，相當(dāng)于2_30mmol。18.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其用于鈣、鎂和鐵鹽的混合物的給藥，所述 混合物的每日劑量的總量基于下列金屬鈣400mg-1200mg，相當(dāng)于10-30mmol鎂146mg-439mg，相當(dāng)于6_18mmol鐵279mg-1117mg，相當(dāng)于5_20mmol19.實(shí)施方案17或18之一的組合物，其中所述鈣、鎂和鐵鹽的混合物的每日劑量的總量按每天一個或多個子集給藥。20.實(shí)施方案19的組合物，其中一個子集包含每日劑量總量的四分之一。21.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其包含以下混合物-碳酸鈣和/或碳酸氫鈣，-碳酸鎂、碳酸氫鎂和/或堿式碳酸鎂，和-氫氧化鐵(III)和/或氧化氫氧化鐵(III)和/或氧化鐵(III)和/或它們的穩(wěn)定形式。22.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其分別包含各種所述鹽的物理混合物或粉末摻合物。23.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物可通過摻合所述鹽獲得。24.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物可通過摻合所述鹽的粉末獲得。25.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是任選經(jīng)過擠壓的所述鹽的混合粉末。26.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其包含至少一種其它藥物活性物質(zhì)和/或藥物可接受賦形劑。27.實(shí)施方案沈的組合物，其包含至少一種其它藥物活性物質(zhì)，所述藥物活性物質(zhì)選自維生素D和/或其衍生物、抗氧化劑如維生素E和/或其衍生物、氨基酸如半胱氨酸、肽如谷胱甘肽、黃酮和/或黃烷類或它們的混合物。28.實(shí)施方案沈的組合物，其包含至少一種其它藥物可接受賦形劑，所述藥物可接受賦形劑填料、粘合劑、著色劑、調(diào)味劑和/或用于掩蔽不良味覺的成分。29.前述實(shí)施方案之一的組合物，其形式為粉末、顆粒、膠囊、片劑、膜片劑、貼劑或香囊。30.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其用于人的治療。31.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其用于動物的治療。32.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其用于口服給藥。33.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其為食品增補(bǔ)劑。34.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)的組合物，其用于在食物攝入的時間環(huán)境下給藥。35.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)限定的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于吸附人和/或動物中的磷酸鹽。36.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)限定的組合物的用途，其中所述組合物與至少一種食品和/或其它食品增補(bǔ)劑混合。37.前述實(shí)施方案任意一項(xiàng)限定的組合物的用途，其中所述組合物每日劑量的總量的給藥拆分成與每次膳食一起攝入的子集。38.實(shí)施方案37的用途，其中所述組合物每日劑量的總量分為四個子集，每個包含每日劑量總量的四分之一，且其中兩個子集與主餐一起給藥，且一個子集與兩個次餐中的每一個一起給藥。39.實(shí)施方案35至38任意一項(xiàng)的用途，其中所述組合物每日劑量的總量如實(shí)施方案17或18限定。
通過以下實(shí)施例說明本發(fā)明 實(shí)施例以下實(shí)施例各自構(gòu)成用于每日劑量的組合物實(shí)施例1
化合物數(shù)量金屬的相應(yīng)量(Ca27Mg27Fe3+)碳酸鈣2000mg20. Ommol碳酸鎂1037mg12. 3mmol鐵氧化氫氧化物*1191mg13. 4mmol總量4227mg* 按(O)OH 計(jì)算從實(shí)施例1的組合物可推出以下組合物，將較低摩爾比的一個組分替換成較高的其它組分。實(shí)施例2
化合物數(shù)量金屬的相應(yīng)量(Ca27Mg27Fe3+)碳酸鈣1500mg15. Ommol碳酸鎂1298mg15. 4mmol鐵氧化氫氧化物*1191mg13. 4mmol總量3989mg* 按!^e (O)OH 計(jì)算實(shí)施例3
化合物數(shù)量金屬的相應(yīng)量(Ca27Mg27Fe3+)碳酸鈣2500mg25. Ommol碳酸鎂776mg9. 2mmol鐵氧化氫氧化物*1191mg13. 4mmol總量4466mg
* 按!^e (O)OH 計(jì)算實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含鈣、鎂和鐵鹽的混合物，所述組合物用作吸附磷酸鹽的藥物制劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其包含在內(nèi)部或外部吸附體內(nèi)和/或來自體液的磷酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2之一的組合物，其包含治療高磷酸鹽血癥、用于治療慢性腎虧(CKD) 患者和/或用于治療血液透析患者。
4.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鈣和鎂鹽選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿式碳酸鹽、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物和它們的混合物。
5.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽選自鐵氧化物、鐵氫氧化物、鐵氧化氫氧化物、鐵絡(luò)合物和它們的混合物。
6.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽選自鐵(III)鹽。
7.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽選自氫氧化鐵(III)和/或氧化氫氧化鐵(III)和/或氧化鐵(III)和/或它們的穩(wěn)定形式。
8.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽通過碳水化合物和/或腐殖酸穩(wěn)定。
9.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述鐵鹽通過蔗糖穩(wěn)定，任選通過蔗糖和淀粉穩(wěn)定。
10.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 0.02-20，鈣與鐵的摩爾比為1 0.02-20。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 0. 20-0. 78。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 0. 80-0. 99。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中鈣與鎂的摩爾比為1 1. 03-2. 00。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中鈣與鐵的摩爾比為1 0. 02-0. 65。
15.權(quán)利要求10的組合物，其中鈣與鐵的摩爾比為1 0. 67-0. 68。
16.權(quán)利要求10的組合物，其中鈣與鐵的摩爾比為1 0. 7-1. 50。
17.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其用于鈣、鎂和鐵鹽的混合物的給藥，所述混合物的每日劑量的總量基于下列金屬鈣80mg-2400mg，相當(dāng)于 2_60mmol 鎂49mg-7^mg，相當(dāng)于 2_30mmol 鐵112mg-1676mg，相當(dāng)于 2-30mmol。
18.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其用于鈣、鎂和鐵鹽的混合物的給藥，所述混合物的每日劑量的總量基于下列金屬鈣400mg-1200mg，相當(dāng)于 10-30mmol 鎂146mg-439mg，相當(dāng)于 6_18mmol 鐵279mg-1117mg，相當(dāng)于 5-20mmol。
19.權(quán)利要求17或18之一的組合物，其中所述鈣、鎂和鐵鹽的混合物的每日劑量的總量按每天一個或多個子集給藥。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中一個子集包含每日劑量總量的四分之一。
21.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其包含以下混合物 碳酸鈣和/或碳酸氫鈣，碳酸鎂、碳酸氫鎂和/或堿式碳酸鎂，和氫氧化鐵(III)和/或氧化氫氧化鐵(III)和/或氧化鐵(III)和/或它們的穩(wěn)定形式。
22.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其包含各種所述鹽的物理混合物或粉末摻合物。
23.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物可通過摻合所述鹽獲得。
24.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物可通過摻合所述鹽的粉末獲得。
25.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是任選經(jīng)過擠壓的所述鹽的混合粉末。
26.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其包含至少一種其它藥物活性物質(zhì)和/或藥物可接受賦形劑。
27.權(quán)利要求沈的組合物，其包含至少一種其它藥物活性物質(zhì)，所述藥物活性物質(zhì)選自維生素D和/或其衍生物、抗氧化劑如維生素E和/或其衍生物、氨基酸如半胱氨酸、肽如谷胱甘肽、黃酮和/或黃烷類或它們的混合物。
28.權(quán)利要求沈的組合物，其包含至少一種藥物可接受賦形劑，所述藥物可接受賦形劑選自填料、粘合劑、著色劑、調(diào)味劑和/或用于掩蔽不良味覺的成分。
29.前述權(quán)利要求之一的組合物，其形式為粉末、顆粒、膠囊、片劑、膜片劑、貼劑或香囊
30.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其用于人的治療。
31.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其用于動物的治療。
32.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其用于口服給藥。
33.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其為食品增補(bǔ)劑。
34.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其用于在食物攝入的時間環(huán)境下給藥。
35.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)限定的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于吸附人和/或動物中的磷酸鹽。
36.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)限定的組合物的用途，其中所述組合物與至少一種食品和 /或其它食品增補(bǔ)劑混合。
37.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)限定的組合物的用途，其中所述組合物每日劑量的總量的給藥拆分成與每次膳食一起攝入的子集。
38.權(quán)利要求37的用途，其中所述組合物每日劑量的總量分為四個子集，每個包含所述每日劑量總量的四分之一，且其中兩個子集與主餐一起給藥，且一個子集與兩個次餐中的每一個一起給藥。
39.實(shí)施方案35至38任意一項(xiàng)的用途，其中所述組合物每日劑量的總量如實(shí)施方案 17或18限定。
全文摘要
本發(fā)明的主題是包含鈣、鎂和鐵鹽的混合物的組合物，其用作吸附磷酸鹽的藥物制劑，尤其是用作治療高磷酸鹽血癥、慢性腎虧和治療血液透析患者的藥物制劑。
文檔編號A61K33/26GK102341111SQ201080010664
公開日2012年2月1日 申請日期2010年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月2日
發(fā)明者E·菲利普, G·維策爾, P·蓋澤爾 申請人:維福(國際)股份公司