專利名稱：一種包含替米沙坦和阿托伐他汀的復(fù)方藥物制劑的制作方法
一種包含替米沙坦和阿托伐他汀的復(fù)方藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，尤指一種治療高血壓、高血脂的復(fù)方藥物制劑。
技術(shù)背景
權(quán)威健康機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，隨著人們生活水平的不斷提高，高熱量高脂肪食物 的大量攝入，膳食結(jié)構(gòu)的不合理，吸煙，飲酒，運(yùn)動(dòng)鍛煉減少等不良生活習(xí)慣，導(dǎo)致高血壓高 血脂等慢性非傳染性疾病的患病率不斷上升。高血壓是我國(guó)人群中最常見的心血管疾病， 是導(dǎo)致腦卒中的主要原因，是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。但是值得注意的是在高血壓患者中， 對(duì)高血壓的認(rèn)識(shí)程度僅有36. 1%，治療率不足10%，高血脂與冠心病和其他動(dòng)脈粥樣硬化 性疾病的患病率及病死率密切相關(guān)。高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危險(xiǎn)因 素。此外，高血脂癥也是促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血脂癥還 可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。 所以必須高度重視高血脂的危害，積極的預(yù)防和治療。
替米沙坦分子式為4- {[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑_2_基)苯并咪 唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸，屬二苯四瞇唑類ARB，特有異芳香基團(tuán)修飾，具有很強(qiáng)的 脂溶性，組織穿透性好，與AT受體的親和力更高，對(duì)血管緊張素II的拮抗作用更強(qiáng)ARB對(duì) AT受體的作用特點(diǎn)分不可超越型和可超越型，前者指在使用某種ARB后，即使增加血管緊 張素II至最大濃度也不能達(dá)到用藥前的收縮高峰，這種藥物與AT受體的非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合力 度很強(qiáng)，替米沙坦即屬此種類型，因此降壓療效更好。替米沙坦的半衰期為1814h，用藥后 l-4h即可起效，藥效作用時(shí)間可達(dá)35h，谷峰比值(T/P)高，可有效控制24h血壓(尤其對(duì) 控制清晨血壓突出)。過氧化物酶體增殖物激活受體7(PPAR7)是一種核激素受體，能夠提 高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低血脂和脂肪酸水平，減輕血管和脂肪組織的炎癥反 應(yīng)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和減輕中心性肥胖和脂肪的重新分布。與其他ARB不同的是，替 米沙坦是PPAR7的部分激活劑，是惟一可同時(shí)阻斷AT受體和激動(dòng)PPAR7受體的ARB，許多研 究證實(shí)，其具有獨(dú)立于降壓作用以外的代謝改善作用。
阿托伐他汀是他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸 收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原 酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使 血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂 蛋白水平。由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。阿托伐他汀在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素 P4503A4代謝為多種活性代謝物，平均血漿半衰期大約為14小時(shí)，但由于其活性代謝物的 影響，實(shí)際對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20 30小時(shí)。阿托伐他汀蛋白結(jié)合率 為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方藥物制劑。
本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑包括替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及阿托伐他汀或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明中，所述替米沙坦與所述阿托伐他汀的重量比優(yōu)選為0.125 8-1，更優(yōu) 選0.5 2-1。
在本發(fā)明中，所述替米沙坦的含量?jī)?yōu)選為4. 0-32. 0重量％，更優(yōu)選8. 0-32. 0重 量％ ；所述阿托伐他汀的含量?jī)?yōu)選為為4. 0-32. 0重量％，更優(yōu)選8. 0-32. 0重量％。
本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑中，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自下列鹽組中的一種或幾 種堿金屬、堿土金屬、醫(yī)藥學(xué)上可接受的胺、氨基酸(例精氨酸或賴氨酸)中的一種所成的 鹽，包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、胺鹽，通常采用鈉鹽、鉀鹽或叔丁胺鹽。
本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑還包括制藥學(xué)上可接受的輔料。
其中，所述的制藥學(xué)上可接受的輔料選自下列物質(zhì)組中的一種或幾種微晶纖維 素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、β環(huán)糊精、碳酸氫鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素納。
本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑優(yōu)選為口服制劑，如片劑、膠囊、咀嚼片、口崩片、口含片、 顆粒劑或軟膠囊等。
本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑可用于治療高血壓、心絞痛、高血脂和/或高膽固醇血癥。
本發(fā)明的替米沙坦與阿托伐他汀的復(fù)方藥物制劑既具有降壓作用又有降脂作用， 二者聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，從而有效的控制患者的血壓和血脂。具體實(shí)施方案
實(shí)施例1大鼠降壓降脂實(shí)驗(yàn)
方法取6月齡自發(fā)性高血壓大鼠，雌雄各半，體重200_240g，測(cè)定其基礎(chǔ)血壓，按 照血壓高低均衡地分成4組，每組12只，分別是替米沙坦40mg+阿托伐他汀鈣20mg組A ； 替米沙坦20mg組B ；阿托伐他汀鈣20mg組C ；生理鹽水組D。各組藥物用5mL生理鹽水配 制，對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃，灌胃容積為lmL/100g體重，每日一次，連續(xù)4周，每周末給藥后池測(cè) 定大鼠血壓、血脂，觀察各組大鼠血壓、血脂變化。
結(jié)果各組血壓變化情況見表1，A、B組血壓均有顯著變化(ρ < 0. 01)，且A組降 幅大于B組，D組血壓無顯著變化(ρ >0.05)。低密度脂蛋白變化情況如表2，A、C組低密 度脂蛋白下降顯著(P <0.01)，B組低密度脂蛋白有所降低(p>0. 05)，D組低密度脂蛋白 無明顯變化(P > 0. 05)。實(shí)驗(yàn)過程個(gè)組大鼠未觀察到不良反應(yīng)。各組大鼠總膽固醇變化情 況如表3，A、B、C組血脂都有下降，A、C組下降顯著(ρ < 0. 05)，B組總膽固醇有所降低(ρ > 0. 05)，D組總膽固醇無明顯變化(ρ > 0. 05)。
表1各組大鼠血壓變化情況(無土 S ) KPa
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方藥物制劑，其特征在于包括替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及阿托伐 他汀。
2.如權(quán)利要求1所述，本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑包括替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽， 以及阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述，藥學(xué)上可接受的鹽選自下列鹽組中的一種或幾種堿金屬、堿土 金屬、醫(yī)藥學(xué)上可接受的胺、氨基酸(例精氨酸或賴氨酸)中的一種所成的鹽，包括鈉鹽、鉀 鹽、鈣鹽、鎂鹽、胺鹽，通常采用鈉鹽、鉀鹽或叔丁胺鹽。
4.如權(quán)利要求1、2所述，替米沙坦與所述阿托伐他汀的重量比優(yōu)選為0.125 8-1，更 優(yōu)選 0.5 2-1。
5.如權(quán)利要求1、2所述，替米沙坦的含量?jī)?yōu)選為4.0-32. 0重量％，更優(yōu)選8. 0-32. 0重 量％ ；所述阿托伐他汀的含量?jī)?yōu)選為為4. 0-32. 0重量％，更優(yōu)選8. 0-32. 0重量％。
6.如權(quán)利要求1、2所述，本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑還包括制藥學(xué)上可接受的輔料。
7.如權(quán)利要求6所述，制藥學(xué)上可接受的輔料選自下列物質(zhì)組中的一種或幾種微晶 纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、β環(huán)糊精、碳酸氫鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素納。
8.如權(quán)利要求1、2所述，本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑優(yōu)選為口服制劑，如片劑、膠囊、咀嚼 片、口崩片、口含片、顆粒劑或軟膠囊等。
9.如權(quán)利要求1、2所述，本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑可用于治療高血壓、心絞痛、高血脂和 /或高膽固醇血癥。
10.如權(quán)利要求1、2所述，本發(fā)明的替米沙坦與阿托伐他汀的復(fù)方藥物制劑既具有降 壓作用又有降脂作用，二者聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，從而有效的控制患者的血壓和血脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方藥物制劑，其特征在于可用于治療高血壓合并高血脂。該復(fù)方制劑包括替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽，二者聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，從而有效的控制患者的血壓和血脂。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102028682SQ20101059685
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者任寅, 張喜田, 楊彥玲, 薛傳校, 許威 申請(qǐng)人:施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司