專利名稱：一種制備替米沙坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物替米沙坦的制備方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦(Telmisartan)系由德國(guó)Boehringer Ingelheim制藥公司原研，1991年 獲準(zhǔn)德國(guó)專利EP502，314，1998年11月首先批準(zhǔn)在美國(guó)上市，它是一種新型的降血壓藥物， 是一種特異性血管緊張素Π受體(AT I型)拮抗劑。已有替米沙坦的合成路線主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯為起始原料經(jīng) N-酰化、硝化、還原、環(huán)合、酯水解、縮合反應(yīng)而得中間體2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯 并咪唑-2-基)苯并咪唑(VII)，VII與4’-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯經(jīng)親核取代反應(yīng)得 到化合物ν ΙΙ,ν ΙΙ再水解為最終產(chǎn)物替米沙坦(I) (RiesU，Mihm G，NarrB等，J MedChem， 1993，36 =4040-4051)。工藝路線如下圖 經(jīng)過(guò)改進(jìn)，也可采用4’-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯或4’-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸乙酯 與II反應(yīng)后再水解為替米沙坦(沈敬山，李劍峰，嚴(yán)鐵馬等，替米沙坦的合成新路線，Appl. No. :CN01026367.9，2001)。在已有制備方法中，都是先用酯基保護(hù)4，-溴甲基聯(lián)苯-2-羧 酸的羧基，再與II反應(yīng)，但4’ -溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯需另行制備，從而總的合成步驟較 多，生產(chǎn)成本也較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供一種合成步驟少，生產(chǎn)成本也較低的一種更為簡(jiǎn)便的替米 沙坦制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種制備替米沙坦的方法，其特征在于合成線路
如下 以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’-溴甲基聯(lián) 苯-2-腈(化合物III)進(jìn)行親核取代，生成化合物IV，IV再進(jìn)行酯水解后得到化合物V， 化合物V再與N-甲基鄰苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI，化合物VI再經(jīng)過(guò)腈基水解，即得 到替米沙坦(化合物I)。以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’-溴甲基聯(lián) 苯-2-腈(化合物III)進(jìn)行親核取代，生成化合物IV是用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為去酸劑，反應(yīng) 得到中間體IV，反應(yīng)溫度優(yōu)選為10-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)，反應(yīng)溶劑可選用DMF、 DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲
烷或二氯乙烷等。所述的有機(jī)堿選用如醇鈉、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。所述的無(wú)機(jī)堿選用如NaOH、KOH、CsOH, Ba (OH)2, Ca (OH)2, Sr (OH)2, NaHC03、KHCO3> Na2CO3、K2CO3 或、Cs2CO3?；衔颕V經(jīng)過(guò)酯水解反應(yīng)生成化合物V，是采用無(wú)機(jī)堿為堿性試劑，反應(yīng)溫度為 20-80 °C，反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)，反應(yīng)的溶劑可采用甲醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、水、甲 醇與水的混合物、四氫呋喃與水的混合物或1，4_ 二氧六環(huán)與水的混合物下進(jìn)行水解，所述 的無(wú)機(jī)堿選用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。化合物V再與N-甲基鄰苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI是指化合物V與N-甲 基鄰苯二胺及其鹽在脫水溶劑的作用下，縮合得到化合物VI，反應(yīng)溫度為20 160°C。N-甲基鄰苯二胺及鹽指N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、N-甲基鄰苯二胺磷酸鹽、N-甲 基鄰苯二胺硫酸鹽；脫水溶劑選用多聚磷酸、甲苯或p205?；衔颲I再經(jīng)過(guò)腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性條件下進(jìn)行 水解，以(^ (5低級(jí)醇與水的混合溶劑為溶劑，其比例為醇水=1 9 9 1(V V), 反應(yīng)溫度20 160°C，反應(yīng)時(shí)間2 20小時(shí)，采用的酸是硫酸、濃鹽酸、氫溴酸、濃鹽酸/冰 乙酸、氫溴酸/冰乙酸中的一種或一種以上?；衔颲I再經(jīng)過(guò)腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在堿性條件下進(jìn) 行水解，堿性物質(zhì)選用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿選用NaOH、KOH、CsOH、Ba (OH) 2、Ca (OH) 2、
5
Sr(0H)2、KHC03、K2C03、NaC03或CsC03中的一種或一種以上；有機(jī)堿選用甲醇鈉、乙醇鈉、 叔丁醇鉀中的一種或一種以上?；衔颲I的腈基在酸性或堿性條件下進(jìn)行水解，水解溶劑為DMF、DMSO、THF、二氧 六環(huán)、吡咯烷酮類中的一種或一種以上與水的混合溶劑，其比例為溶劑水=1 9 9 KV V)，反應(yīng)溫度20 160°C，反應(yīng)時(shí)間2 20小時(shí)。本發(fā)明提供的制備替米沙坦的方法，與已有的合成工藝相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)采用4’-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(化合物III)先與單咪唑連接，再與N-甲基鄰苯 二胺及其鹽縮合形成替米沙坦甲酯，由于4’ -溴甲基聯(lián)苯-2-腈的前體化合物(4’ -甲基 聯(lián)苯-2-腈)已有市場(chǎng)供應(yīng)，只需一步即可制得4’ -溴甲基聯(lián)苯-2-腈。減少了整個(gè)路線 的反應(yīng)步驟。2)4’-溴甲基聯(lián)苯-2-腈與苯并咪唑環(huán)的親核取代反應(yīng)是制約整個(gè)工藝成本的一 步，將該步放在合成路線的前端，可以大大降低合成成本。從而使該路線總的反應(yīng)步驟和合 成成本少于已有的文獻(xiàn)報(bào)道路線，且反應(yīng)條件易控制，操作簡(jiǎn)便，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的合成線路如下NC.
Λ //\ /=\ 親核取代
+ BrH2C
MeOOC
πm
CN
VII以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’-溴甲基聯(lián) 苯-2-腈(化合物III)進(jìn)行親核取代，生成化合物IV，IV再進(jìn)行酯水解后得到化合物V， 化合物V再與N-甲基鄰苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI，化合物VI再經(jīng)過(guò)腈基水解，即得 到替米沙坦(化合物I)。本發(fā)明中以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’-溴甲基 聯(lián)苯-2-腈(化合物III)進(jìn)行親核取代，生成化合物IV是用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為去酸劑，反
C N
Λ
V C
yv
N
CH
D
W
NC
V/
N
L

CH
6應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)溫度優(yōu)選為10-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)，反應(yīng)溶劑可選用DMF、 DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲 烷或二氯乙烷等；所述的有機(jī)堿選用如醇鈉、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺；所述的無(wú)機(jī)堿 選用如 NaOH、KOH、CsOH, Ba (OH)2, Ca (OH)2, Sr (OH) 2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3 或、Cs2CO3。化合物IV經(jīng)過(guò)酯水解反應(yīng)生成化合物V，是采用無(wú)機(jī)堿為堿性試劑，反應(yīng)溫度為 20-80 °C，反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)，反應(yīng)的溶劑可采用甲醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、水、甲 醇與水的混合物、四氫呋喃與水的混合物或1，4_ 二氧六環(huán)與水的混合物下進(jìn)行水解，所述 的無(wú)機(jī)堿選用NaOH、KOH、LiOH或CsOH?；衔颲再與N-甲基鄰苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI是指化合物V與N-甲 基鄰苯二胺及其鹽在脫水溶劑的作用下，縮合得到化合物VI，反應(yīng)溫度為20 160°C。N-甲基鄰苯二胺及鹽指N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、N-甲基鄰苯二胺磷酸鹽、N-甲 基鄰苯二胺硫酸鹽；脫水溶劑選用多聚磷酸、甲苯或p2O5?；衔颲I再經(jīng)過(guò)腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性條件下進(jìn)行 水解，以(^ (5低級(jí)醇與水的混合溶劑為溶劑，其比例為醇水=1 9 9 1(V V), 反應(yīng)溫度20 160°C，反應(yīng)時(shí)間2 20小時(shí)，采用的酸是硫酸、濃鹽酸、氫溴酸、濃鹽酸/冰 乙酸、氫溴酸/冰乙酸中的一種或一種以上?；衔颲I再經(jīng)過(guò)腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在堿性條件下進(jìn) 行水解，堿性物質(zhì)選用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿選用NaOH、KOH、CsOH、Ba (OH) 2、Ca (OH) 2、 Sr(0H)2、KHC03、K2C03、NaC03或CsC03中的一種或一種以上；有機(jī)堿選用甲醇鈉、乙醇鈉、 叔丁醇鉀中的一種或一種以上?；衔颲I的腈基在酸性或堿性條件下進(jìn)行水解，水解溶劑為DMF、DMS0、THF、二氧 六環(huán)、吡咯烷酮類中的一種或一種以上與水的混合溶劑，其比例為溶劑水=1 9 9 KV V)，反應(yīng)溫度20 160°C，反應(yīng)時(shí)間2 20小時(shí)。4’-{[2_正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1’-聯(lián)苯基]_2_腈 的合成實(shí)施例I將2-正丙基-4-甲基-6-羧酸甲酯苯并咪唑(0. Imol)、4’ -溴甲基聯(lián)苯_2_腈 (29. 9g，0. llmol)、K2CO3細(xì)粉(或前述其他其它無(wú)機(jī)堿)，41. 4g，0. 3mol與DMF (或如前所 述其它溶劑)300ml混合，40°C反應(yīng)約5小時(shí)。TLC檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)后將反應(yīng)液倒入冰水中，以 乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗。無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至小體積，攪 拌下滴石油醚至固體析出。得4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲 基}[1，1’ _聯(lián)苯基]-2-腈?？刹唤?jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例II將2-正丙基-4-甲基-6-羧酸甲酯苯并咪唑(0. Imol)、4’ -溴甲基聯(lián)苯_2_腈 (29. 9g，0. llmol)、乙醇鈉(或如前述其它有機(jī)堿)(0. 3mol)與干燥DMF(或如前述其它溶 劑)混合，80°C反應(yīng)3小時(shí)。后處理同實(shí)施例I。4’ -{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1’ -聯(lián)苯基]_2_腈 的合成向上步所得的4’ -{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑基]甲基} [1，1’ -聯(lián)苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶劑)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所 述其它堿)(4mol/L，30ml)回流反應(yīng)3小時(shí)。減壓回收乙醇，再加入水100ml，滴加鹽酸至 PH值為5 6.過(guò)濾，水洗，得4’-{[2_正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1， 1，-聯(lián)苯基]-2-腈.4’ -{[2-正丙基-4-甲-6 (-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1’ -聯(lián)苯基]-2-腈的合成。向4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1’-聯(lián)苯基]_2_腈 中加入多聚磷酸(或如前所述其它脫水劑)，再加入N-甲基鄰苯二胺(或如前所述N-甲基 鄰苯二胺鹽)，升溫至150 160°C反應(yīng)6小時(shí)，向反應(yīng)液中加入水，再滴加氨水至PH值為中 性，過(guò)濾，水洗，得4’-{[2-正丙基-4-甲-6 (-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基] 甲基}[1，1，-聯(lián)苯基]-2-腈。4’ -{[2-正丙基-4-甲-6 (-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1’ -聯(lián)苯基]-2-羧酸(替米沙坦)的合成。實(shí)施例I向4’-{[2-正丙基-4-甲-6 (-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1’-聯(lián)苯基]-2-腈中加入冰乙酸(150ml)和濃鹽酸(300ml)(或如前述其它酸)混合， 100°C反應(yīng)10小時(shí)。減壓濃縮去大部分混酸，余物慢慢倒入500ml水，攪拌，即有固體析出， 過(guò)濾，少量水洗，即得替米沙坦粗品，以DMF重結(jié)晶得替米沙坦精品。實(shí)施例II向4’-{[2-正丙基-4-甲-6 (-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1，-聯(lián)苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶劑)(200ml)，NaOH(8. Og,0. 2mol) (或如前所述其它堿)，水(100ml)，回流反應(yīng)10小時(shí)。減壓回收乙醇至余留液體積約為 60ml，滴加鹽酸至PH值為5 6，有固體析出，過(guò)濾，水洗，得替米沙坦粗品，以DMF重結(jié)晶得 替米沙坦精品。實(shí)施例III向4’-{[2-正丙基-4-甲-6 (-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基} [1，1，-聯(lián)苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶劑)(IOOml)和水(150ml)、乙醇鈉 (或如前所述其它無(wú)機(jī)堿)(13. 6g，0. 2mol)，回流反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)無(wú)原料后冷至室 溫，滴加鹽酸至PH值為5 6，有固體析出，過(guò)濾，水洗，得替米沙坦粗品，以DMF重結(jié)晶得替 米沙坦精品。
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權(quán)利要求
一種制備替米沙坦的方法，其特征在于合成線路如下以2 正丙基 4 甲基 6 羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’ 溴甲基聯(lián)苯 2 腈(化合物III)進(jìn)行親核取代，生成化合物IV，IV再進(jìn)行酯水解后得到化合物V，化合物V再與N 甲基鄰苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI，化合物VI再經(jīng)過(guò)腈基水解，即得到替米沙坦(化合物I)。FDA0000025725040000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于以2-正丙基-4-甲 基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’ -溴甲基聯(lián)苯-2-腈(化合物III)進(jìn)行親核 取代，生成化合物IV是用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為去酸劑，反應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)溫度優(yōu)選為 10-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)，反應(yīng)溶劑可選用DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、卩比咯烷酮類、 六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于所述的有機(jī)堿選用如醇 鈉、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)堿選用如 NaOH, KOH、CsOH, Ba (OH) 2、Ca (OH) 2、Sr (OH)2, NaHC03、KHCO3> Na2C03、K2CO3 或、Cs2C03。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于化合物IV經(jīng)過(guò)酯水解反 應(yīng)生成化合物V，是采用無(wú)機(jī)堿為堿性試劑，反應(yīng)溫度為20-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)， 反應(yīng)的溶劑可采用甲醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、水、甲醇與水的混合物、四氫呋喃與水的 混合物或1，4_ 二氧六環(huán)與水的混合物下進(jìn)行水解，所述的無(wú)機(jī)堿選用NaOH、KOH、LiOH或 CsOH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于化合物V再與N-甲基鄰 苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI是指化合物V與N-甲基鄰苯二胺及其鹽在脫水溶劑的作 用下，縮合得到化合物VI，反應(yīng)溫度為20 160°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于N-甲基鄰苯二胺及鹽指 N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、N-甲基鄰苯二胺磷酸鹽、N-甲基鄰苯二胺硫酸鹽；脫水溶劑選用 多聚磷酸、甲苯或已05。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于化合物VI再經(jīng)過(guò)腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性條件下進(jìn)行水解，以C1 C5低級(jí)醇與水的混 合溶劑為溶劑，其比例為醇水=1 9 9 1(V V)，反應(yīng)溫度20 160°C，反應(yīng)時(shí)間 2 20小時(shí)，采用的酸是硫酸、濃鹽酸、氫溴酸、濃鹽酸/冰乙酸、氫溴酸/冰乙酸中的一種 或一種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于化合物VI再經(jīng)過(guò)腈基 水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在堿性條件下進(jìn)行水解，堿性物質(zhì)選用無(wú)機(jī)堿或 有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿選用 NaOH, KOH、CsOH, Ba (OH) 2、Ca (OH) 2、Sr (OH) 2、KHC03、K2C03、NaC03 或 CsC03中的一種或一種以上；有機(jī)堿選用甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或一種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備替米沙坦的方法，其特征在于化合物VI的腈基在酸 性或堿性條件下進(jìn)行水解，水解溶劑為DMF、DMS0、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類中的一種或一 種以上與水的混合溶劑，其比例為溶劑水=1 9 9 1(V V)，反應(yīng)溫度20 160°C， 反應(yīng)時(shí)間2 20小時(shí)。
全文摘要
一種抗高血壓藥物替米沙坦的制備方法。它是以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)與4’-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(化合物III)進(jìn)行親核取代，生成化合物IV，IV再進(jìn)行酯水解后得到化合物V，化合物V再與N-甲基鄰苯二胺及其鹽縮合得到化合物VI，化合物VI再經(jīng)過(guò)腈基水解，即得到替米沙坦(化合物I)。該工藝具有路線短、成本低的優(yōu)點(diǎn)，且反應(yīng)條件易控制，操作簡(jiǎn)便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D235/18GK101921235SQ20101027331
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者何安, 唐金龍, 張艷飛, 查高峰 申請(qǐng)人:宜昌長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司