專利名稱：一種用于強心急救的蟾酥粉末注射劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于強心急救的蟾酥粉末注射劑及其制備方法，且尤其涉及一種適用于無針注射技術的蟾酥粉末注射劑及其制備方法。
背景技術：
蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍耳后腺及皮膚腺分泌的白色漿液，經加工干燥而成，性溫味辛，有毒，歸心經。主要功用為解毒、消腫、強心、止痛。臨床用于癰疽疔瘡，咽喉腫痛，痧脹腹痛等癥。現代研究表明，蟾酥是一種由多種強心留體化合物組成的混合物，主要含有蟾蜍內酯類、蟾毒色胺類、留醇類等成分。藥用成分以蟾毒配基以及蟾毒素為主，蟾毒配基及蟾毒素的強心作用主要表現在增強心肌收縮力，增加心搏出量，降低心率，消除水腫等方面。蟾酥及其制劑在急性心血管疾病方面療效顯著，受到患者的一致好評和追捧。傳統(tǒng)蟾酥的劑型多樣，有片劑、丸劑、膏劑、丹劑等，現代藥物新劑型則有膠囊、口服液等。由于蟾酥制劑難溶于水，且毒性大，會對血管產生刺激性作用，目前多采用口服形式給藥，但仍然難以避免藥效低、副作用大等缺點，且液態(tài)蟾酥制劑的穩(wěn)定性不佳，易變質失效。因此，為提升蟾酥的應用空間，進行劑型改革，更高限度地發(fā)揮其臨床療效是目前面臨的問題之一。無針注射技術是一種日益受到關注的給藥技術，其需要使用無針注射器。該技術采用高壓氣體加速藥物粉末，使藥物粉末達到很高的速度(如600-1000m/s)，高速粉末穿透皮膚角質層達到皮內或皮下部位，從而實現給藥目的。該技術可避免酸、酶對藥物的破壞及突破皮膚角質層吸收障礙，無首過效應，具有較高的生物利用度。因此，需要一種適用于無針注射技術的蟾酥粉末注射劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的首要目的是提供一種用于強心急救的蟾酥粉末注射劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于強心急救的蟾酥粉末注射劑的制備方法。本發(fā)明的又一目的是提供一種蟾酥粉末注射劑用于無針注射技術的用途。本發(fā)明的又一目的是提供一種使用蟾酥粉末注射劑進行無針注射的方法。本發(fā)明的用于強心急救的蟾酥粉末注射劑由重量比為1 1-4 1的蟾酥粉末和藥學上可接受的載體組成，其中所述載體是殼聚糖或氫氧化鋁，且其中所述蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在10-120微米之間。優(yōu)選地，蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在20-80微米之間。更優(yōu)選地，蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在30-70微米之間。本發(fā)明的用于強心急救的蟾酥粉末注射劑的制備方法包括下述步驟將所述重量的蟾酥用2-4倍量的95%乙醇加熱回流18-30小時，重復2_4次，將所得提取液合并，經濃縮、揮干后制成蟾酥浸膏；
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將所述蟾酥浸膏溶于含有1-2%泊洛沙姆188的生理鹽水中，加入濃度為 0. 2-0. 8mol/ml的硫酸鈉溶液令其終濃度為25-lOOmmol/ml，得到蟾酥溶液；將所述重量的殼聚糖粉末溶于雙蒸水中，配制成質量分數為0. 5-2. 5%的殼聚糖乳濁液，調節(jié)PH值為4. 8-5. 6 ；將所述蟾酥溶液與所述殼聚糖乳濁液按1 1-1 5的體積比混合，振蕩，同時添加三聚磷酸鈉溶液，令其終質量濃度為400-800 μ g/ml，得到混合懸液；以及離心所述混合懸液，棄去上清液并將沉淀物真空干燥，收集粒徑在10-120微米之間的粉末，得蟾酥粉末注射劑。本發(fā)明的用于強心急救的蟾酥粉末注射劑的制備方法包括下述步驟將所述重量蟾酥加入2-4倍量95%乙醇加熱回流18-30小時，重復2_4次，將所得提取液合并，經濃縮、揮干后制成蟾酥浸膏；將所述蟾酥浸膏溶于含有1-2%泊洛沙姆188的生理鹽水中，加入濃度為 0. 2-0. 8mol/ml的硫酸鈉令其終濃度為25-lOOmmol/ml，得到蟾酥溶液；取硫酸鋁或硝酸鋁加入雙蒸水溶解，配制成飽和溶液，并濾去不溶物，接著，滴加氨水并緩緩攪拌，待生成的白色絮狀沉淀不再增加后停止滴加，靜置約30分鐘；將所述白色絮狀沉淀轉移至布氏漏斗中，用雙蒸水洗滌至無氨味；將洗滌后的沉淀進行真空干燥，收集粒徑在10-120微米之間的粉末，得氫氧化鋁粉末；用雙蒸水重懸所述氫氧化鋁粉末，超聲分散2小時，濕熱滅菌，得0. 0125-0. 05g/ ml的氫氧化鋁混懸液；按蟾酥質量氫氧化鋁質量=1 1-1 3的比例加入所述蟾酥溶液和所述氫氧化鋁混懸液，使得終溶液體積為5毫升，室溫靜置15分鐘，得混合懸液；離心所述混合懸液20-30分鐘，棄去上清液，并將沉淀物真空干燥，收集粒徑在 10-120微米之間的粉末，即得蟾酥粉末注射劑。使用時，將所制得的蟾酥粉末注射劑與無針注射器相配合。通過無針注射器具有的儲氣裝置、激發(fā)裝置，發(fā)射裝置，將藥匣中裝載的蟾酥粉末注射劑，通過無針注射器透射皮膚組織細胞，進入皮下或粘膜組織釋藥。一般而言，將10-50微克的蟾酥粉末注射劑裝入無針注射器的藥匣中。本發(fā)明的蟾酥粉末注射劑提供了蟾酥的一種新劑型，該劑型尤其適用于無針注射技術，從而有效避免了因口服藥物制劑造成的首過效應，其粒徑的大小符合經皮給藥要求， 易于通過被角質層屏障，可大幅提高藥物的療效，縮短起效時間。本發(fā)明提供的新劑型比現有的蟾酥劑型易于保存和貯藏，穩(wěn)定性好，不易變質失效、有效期長。本發(fā)明提供的蟾酥粉末注射劑的制備方法簡單易行。
具體實施例方式以下實施例中用的物質，除了注明的之外，其余均為市售。實施例1 ①取符合藥典規(guī)定的蟾酥藥材15克，研磨后用水洗去雜物，過20目篩后混合備用；②將上述步驟處理后的蟾酥加入3倍量95%乙醇加熱回流20小時，重復2次，將所得提取液合并，經濃縮、揮干后制成蟾酥浸膏；③將步驟2中制備的蟾酥浸膏溶于含有1. 5%泊洛沙姆188的生理鹽水中，加入濃度為0. 4mol/ml的硫酸鈉令其終濃度為60mmol/ml，得到蟾酥溶液；④稱取殼聚糖粉末8克，溶于雙蒸水中，高速乳化混勻，配制成質量分數為1. 5% 的殼聚糖乳濁液，并加入乙酸，調節(jié)pH值為5. 2 ；⑤將步驟3中所得蟾酥溶液與步驟4中所得殼聚糖乳濁液按1 3的體積比混合， 并在快速混勻器上振蕩，在振蕩過程中滴加三聚磷酸鈉溶液，令其終質量濃度為600 μ g/ ml，可見絮狀沉淀生成，得到混合懸液；⑥將上述混合懸液在2500倍重力加速度下離心20分鐘，棄去上清液并將沉淀物真空干燥，收集粒徑約在30-70微米之間的粉末，得蟾酥粉末注射劑。實施例2 ①取符合藥典規(guī)定的蟾酥藥材15克，研磨后用水洗去雜物，過20目篩后混合備用；②將上述步驟處理后的蟾酥加入3倍量95%乙醇加熱回流20小時，重復2次，將所得提取液合并，經濃縮、揮干后制成蟾酥浸膏；③將步驟2中制備的蟾酥浸膏溶于含有1. 2%泊洛沙姆188的生理鹽水中，加入濃度為0. 4mol/ml的硫酸鈉令其終濃度為40mmol/ml，得到蟾酥溶液；④取硝酸鋁15克，加入雙蒸水溶解，配制成飽和溶液，并濾去不溶物⑤往上述溶液中滴加氨水并緩緩攪拌，待生成的白色絮狀沉淀不再增加后停止滴加，靜置約30分鐘；⑥將上述反應中生成的白色絮狀沉淀轉移至布氏漏斗中，用雙蒸水洗滌至無氨味；⑦將洗滌后的沉淀進行真空干燥，收集粒徑約在30-70微米之間的粉末，得氫氧化鋁吸附粉末；⑧取上述氫氧化鋁吸附粉末100毫克，用6毫升雙蒸水重懸，在超聲清洗器中超聲、分散2小時，濕熱滅菌，得到0. 0167g/ml的氫氧化鋁混懸液；⑨取上述氫氧化鋁混懸液0. 5毫升，按蟾酥質量氫氧化鋁質量=1 2的比例加入步驟3中所得蟾酥溶液，混勻，使得終溶液體積為5毫升，室溫靜置15分鐘；⑩將上述混合懸液在3000倍重力加速度下離心20分鐘，棄去上清液； 將上述所得沉淀物冷凍干燥，收集粒徑約在30-70微米之間的粉末，即得蟾酥粉末注射劑。將各實施例中得到的蟾酥粉末注射劑分裝到無針注射器的藥匣中，即可進行無針注射。下面舉例說明針對不同急性心臟病癥，采用不同劑量的強心急救的蟾酥粉末注射劑進行搶救性注射，以獲得最佳治療效果。1、心絞痛皮下注射蟾酥粉末注射劑20微克；2、急性心衰皮下注射蟾酥粉末注射劑35微克。實踐證明，在急性心臟疾病發(fā)生時采用強心急救的蟾酥粉末注射劑進行無針注CN 102526110 A射，療效顯著。蟾酥粉末注射劑作為速效救心藥物的一種新劑型，使用便捷，給藥量低，起效迅速，可以充分地發(fā)揮蟾酥藥效，從而擁有良好的市場前景。
權利要求
1.一種用于強心急救的蟾酥粉末注射劑，其由重量比為1 1-4 1的蟾酥粉末和藥學上可接受的載體組成，其中所述載體是殼聚糖或氫氧化鋁，且其中所述蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在10-120微米之間。
2.如權利要求1所述的蟾酥粉末注射劑，其中所述蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在 20-80微米之間。
3.如權利要求1所述的蟾酥粉末注射劑，其中所述蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在 30-70微米之間。
4.一種制備如權利要求1所述的蟾酥粉末注射劑的方法，其包括下述步驟將所述重量的蟾酥用2-4倍量的95%乙醇加熱回流18-30小時，重復2_4次，將所得提取液合并，經濃縮、揮干后制成蟾酥浸膏；將所述蟾酥浸膏溶于含有1-2%泊洛沙姆188的生理鹽水中，加入濃度為0. 2-0. Smol/ ml的硫酸鈉溶液令其終濃度為25-lOOmmol/ml，得到蟾酥溶液；將所述重量的殼聚糖粉末溶于雙蒸水中，配制成質量分數為0. 5-2. 5%的殼聚糖乳濁液，調節(jié)PH值為4. 8-5. 6 ；將所述蟾酥溶液與所述殼聚糖乳濁液按1 1-1 5的體積比混合，振蕩，同時添加三聚磷酸鈉溶液，令其終質量濃度為400-800 μ g/ml，得到混合懸液；以及離心所述混合懸液，棄去上清液并將沉淀物真空干燥，收集粒徑在10-120微米之間的粉末，得蟾酥粉末注射劑。
5.一種制備如權利要求1所述的蟾酥粉末注射劑的方法，其包括下述步驟將所述重量的蟾酥加入2-4倍量95%乙醇加熱回流18-30小時，重復2_4次，將所得提取液合并，經濃縮、揮干后制成蟾酥浸膏；將所述蟾酥浸膏溶于含有1-2%泊洛沙姆188的生理鹽水中，加入濃度為0. 2-0. Smol/ ml的硫酸鈉令其終濃度為25-lOOmmol/ml，得到蟾酥溶液；取硫酸鋁或硝酸鋁加入雙蒸水溶解，配制成飽和溶液，并濾去不溶物，接著，滴加氨水并緩緩攪拌，待生成的白色絮狀沉淀不再增加后停止滴加，靜置約30分鐘； 將所述白色絮狀沉淀轉移至布氏漏斗中，用雙蒸水洗滌至無氨味； 將洗滌后的沉淀進行真空干燥，收集粒徑在10-120微米之間的粉末，得氫氧化鋁粉末；用雙蒸水重懸所述氫氧化鋁粉末，超聲分散2小時，濕熱滅菌，得0. 0125-0. 05g/ml的氫氧化鋁混懸液；按蟾酥質量氫氧化鋁質量=1 1-1 3的比例加入所述蟾酥溶液和所述氫氧化鋁混懸液，使得終溶液體積為5毫升，室溫靜置15分鐘，得混合懸液；離心所述混合懸液20-30分鐘，棄去上清液，并將沉淀物真空干燥，收集粒徑在10-120 微米之間的粉末，即得蟾酥粉末注射劑。
6.權利要求1所述的蟾酥粉末注射劑用于無針注射技術的用途。
7.一種使用權利要求1所述的蟾酥粉末注射劑進行無針注射的方法，其包括將10-50 微克的蟾酥粉末注射劑裝入無針注射器的藥匣中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于強心急救的蟾酥粉末注射劑，其由重量比為1∶1-4∶1的蟾酥粉末和藥學上可接受的載體組成，其中所述載體是殼聚糖或氫氧化鋁，且其中所述蟾酥粉末注射劑的粉末尺寸在10-120微米之間。本發(fā)明的蟾酥粉末注射劑尤其適用于無針注射技術。本發(fā)明還涉及一種蟾酥粉末注射劑的制備方法。
文檔編號A61K47/36GK102526110SQ201010594650
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權日2010年12月17日
發(fā)明者李奇, 王伽伯, 王喆桅, 肖小河, 金城 申請人:中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院