專利名稱：包含抗凝血類藥物的分散片及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的分散片，它由一定量的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的 鹽或酯或其混合物和至少一種藥學上可接受的載體組成，用于治療或預防患者心腦血管疾 病或周圍血管疾病，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引 發(fā)機能障礙的各種疾病。它屬于是心腦血管疾病和周圍血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗 塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等血管疾病奪走1200萬人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的 1/4，成為人類健康的頭號大敵。中國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達到260萬人以上，存 活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。市場上對預防和治療血栓性疾病藥物的需求量呈現(xiàn)出逐年增長的勢頭。2005年， 世界抗凝血類藥物市場規(guī)模超過133億美元，按目前的增長幅度及部分原研藥專利期滿后 的銷售測算，2007年抗凝血類藥物市場大約是150億美元。到2011年，市場規(guī)模有望超過 180億美元。據(jù)IMS統(tǒng)計，2008年全球血小板凝集抑制劑市場規(guī)模達到136. 33億美元，同比增 長了 13. 90%，列全球處方藥市場15大暢銷治療類別的第十一位?？鼓愃幬镉糜谘ㄋㄈ约膊〉念A防與治療，臨床主要用于急性心肌梗塞和 中風栓塞的治療及預防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術術后血栓 形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跋行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。目前增長較快的適應 癥是整形外科手術(如膝、骸關節(jié)置換手術和腹部手術)后深層靜脈血栓的預防。抗凝血 類藥物可分為抗凝血藥(直接抗凝藥)、抗血小板藥和溶血栓藥物?？鼓幨且活惛蓴_凝血因子、抑制凝血過程某些環(huán)節(jié)而阻滯血液凝固的藥物， 也即直接作用于血液凝結的過程，臨床上主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。該類藥 物選自利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、Betrixaba、達比加群酯、美拉加群、達比加群、依非 加群或伊諾加群?？寡“孱愃幬锔鶕?jù)其作用機制分為2類抑制血小板代謝類藥物和血小板膜GP Ilb/IIIa受體拈抗劑。GP Ilb/IIIa為血小板膜上的纖維蛋白原受體，其受體拈抗劑為一 類新型抗血栓藥。在治療心肌梗死時可增加血栓的溶解速度，減輕血栓栓塞腦缺血造成的 組織損傷，并可增加再灌注的次數(shù)。GP Ilb/IIIa受體拈抗劑可將血栓患者的死亡和心肌梗 死的危險性分別下降34%和41%?？寡“孱愃幬镆殉蔀楫斍翱寡ㄋ幬锏难芯繜狳c，主 要藥物選自普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格雷、利 多格雷、伊波格雷、替羅非班、來達非班、洛曲非班或rixifiban。專利文獻1公開了公開了一種藥用組合物的制備方法，該方法包括將化合物或其 互變異構體或其鹽作為活性成分以制備該藥用組合物。本發(fā)明的化合物和含有該化合物作 為其活性成分的藥用組合物具有抑制血小板聚集的能力，因而可用于治療和預防血栓和栓
專利文獻2公開了新的三唑并[4，5_d]嘧啶化合物，它們作為藥物的用途，含有它 們的組合物和它們的制備方法。還涉及化合物的形態(tài)，具體地說涉及晶形和非晶形，更具體 地說涉及四種晶形和一種非晶形以及所述形態(tài)的治療用途。專利文獻3公開了一種新型的抗血小板類藥物及其藥學上可接受的鹽或酯或其 衍生物的制備方法。還公開了作為抗凝血類藥物的用途。本發(fā)明所述的分散片，每天給藥1 3次，優(yōu)選為每天1 2次，這樣患者使用非 常方便，同時改善了患者服藥的順應性，提高患者的生活質量。非專利文獻1 陳鑫，張惠斌等.Xa因子抑制劑的研究進展.中國藥科大學學報， 2010,41(2) 104 111非專利文獻2:邢松松，王曉蕾等.達比加群酯的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010， 41(5) 321 325非專利文獻3 =Cannon CP, Harrington RA, James S, et al.替卡格雷用于預行 介入治療的ACS患者優(yōu)于氯吡格雷.中國處方藥，2010年02月68非專利文獻4:楊臻崢編譯.抗凝血藥替卡格雷.藥學進展，2008年09月，32 (9)， 425-427非專利文獻5 譚建棟.抗血小板藥帕米格雷及其衍生物的合成研究.沈陽藥科 大學碩士學位論文，2003年1 53非專利文獻6 王曉梅等.帕米格雷的合成.藥學與臨床研究，2008年2月，16(1) 14 15專利文獻1 :CN1217186A、CN1074446A、CN1452624A專利文獻2 :CN1334816A、CN1432018A、CN1817883A、CN101505754A專利文獻3 :EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的分散片，它由一定量的抗凝血類藥物或其藥學 上可接受的鹽或酯或其混合物和藥學上可接受的載體組成，其中所述的抗凝血類藥物為普 拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛(亦稱為替卡格雷)、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格 雷、利多格雷、伊波格雷、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、奧米沙班、依杜沙班、貝曲沙班、 替羅非班、來達非班、洛曲非班、rixifiban、或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物，用于 治療或預防患者心腦血管疾病或周圍血管疾病。與普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分 散迅速均勻、崩解時間短、藥物吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好和服用方便的特點。本發(fā)明的另一個目的還在于提供上述分散片在制備用于治療或預防患者心腦血 管疾病或周圍血管疾病的藥物中的應用。本發(fā)明解決的技術方案如下(1) 一種分散片，其特征在于，它由一定量的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的鹽 或酯或其混合物和至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的抗凝血類藥物為格雷類 藥物、加群類藥物、Xa因子抑制劑、血小板膜GP Ilb/IIIa受體拈抗劑、或其藥學上可接受 的鹽或酯或其混合物，所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽。更佳地，其中所述的抗凝血類藥物和藥學上可接受的載體總量的重量百分比為0. 01 99.9%,優(yōu)選為0. 1 90%，更優(yōu)選為0. 2 70%，更優(yōu)選為0. 2 50%，更優(yōu)選為0. 5 30%。本發(fā)明所述的一定量的抗凝血類藥物選自格雷類藥物、加群類藥物、Xa因子抑制 劑、血小板膜GP Ilb/IIIa受體拈抗劑、或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物，所述的格 雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽；其中所述的格雷類藥物優(yōu)選自普拉格雷(Prasugrel)、沙格雷酯(sarpogrelate)、 阿那格雷(Anagrelide)、替格雷洛(ticagrelor)、氯吡格雷(Clopidogrel)、帕米格雷 (Pamicogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、 奧扎格雷(Ozagrel)、坎格瑞洛(Cangrelor)、呋格雷酸(Furegrelate)、煙格雷酯 (Nicogrelate)、氧格雷酉旨(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、達美格雷(Dazmegrel)、 伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、吡嗎格雷 (Pirmagrel)、羅拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Mtigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波 格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物，所 述的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽；其中所述的加群類藥物優(yōu)選自達比加群(Dabigatran)、達比加群酯(Dabigatran Etexilate)、索非加群(Sofigatran)、依非加群(Efegatran)、伊諾加群(Inogatran)、美拉 加群(Melagatran)、奈沙加群(Napsagatran)、希美加群(Ximelagatran)、或其藥學上可接 受的鹽或酯或其混合物；其中所述的)(a因子抑制劑優(yōu)選自利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班 (Apixaban)、奧米沙班(Otamixaban)、依杜沙班(Edoxaban)、非德沙班(Fidexaban)、貝曲 沙班(Betrixaban)、雷扎沙班(Razaxaban)、或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物；其中所述的血小板膜GP Ilb/IIIa受體拈抗劑優(yōu)選自替羅非班(Tirofiban)、 來達非班(Iefradafikin)、洛曲非班(Lotrafiban)、rixifiban、卡拉非班(Carafiban)、 艾羅非班(Elarofiban)、夫雷非班(Fradafiban)、更托非班(Gantofiban)、拉米非班 (Lamifiban)、奧波非班(Orbof iban)、羅昔非班(Roxif iban)、西拉非班(Sibraf iban)、珍 米洛非班(Xemilofiban)、或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物；所述的抗凝血類藥物優(yōu)選為普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡格雷、 帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格雷、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、奧米沙班、 依杜沙班、貝曲沙班、替羅非班、來達非班、洛曲非班、rixifiban、或其藥學上可接受的鹽或 酯或其混合物，其中所述的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽；更優(yōu)選為普拉格雷、普拉格雷鹽酸鹽、普拉格雷甲磺酸鹽、普拉格雷富馬酸鹽、普 拉格雷醋酸鹽、普拉格雷草酸鹽、普拉格雷丁二酸鹽、普拉格雷酒石酸鹽、普拉格雷水楊酸 鹽、普拉格雷乙酰水楊酸鹽、普拉格雷氫溴酸鹽、普拉格雷氫碘酸鹽、普拉格雷硫酸鹽、普拉 格雷磷酸鹽、鹽酸沙格雷酯、鹽酸阿那格雷、替格雷洛、帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊 波格雷、甲磺酸達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、貝曲沙班、鹽酸替羅非班、來達 非班、洛曲非班、rixifiban acetate、氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡 格雷萘磺酸鹽或氯吡格雷樟腦磺酸鹽；進一步優(yōu)選為普拉格雷、鹽酸普拉格雷、鹽酸沙格雷酯、鹽酸阿那格雷、替格雷洛、帕米格雷、甲磺酸達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、鹽酸替羅非班、氯吡格雷、苯磺酸氯吡 格雷或鹽酸氯吡格雷。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，其特征在于，它由一定量的抗凝血類藥物或其藥學上可 接受的鹽或酯和至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的抗凝血類藥物為格雷類藥 物、加群類藥物、Xa因子抑制劑、血小板膜GP Ilb/IIIa受體拈抗劑、或其藥學上可接受的 鹽或酯，所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽。更佳地，其 中所述的抗凝血類藥物和藥學上可接受的載體總量的重量百分比為0. 01 99. 9%，優(yōu)選 為0. 1 90%，更優(yōu)選為0. 2 70%，更優(yōu)選為0. 2 50%，更優(yōu)選為0. 5 30%。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，其特征在于，它由一定量的格雷類藥物或其藥學上可接 受的鹽或酯和至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的格雷類藥物或其藥學上可接 受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽。更佳地，其中所述的格雷類藥物和藥學上可接受的載 體總量的重量百分比為0. 01 99. 9%，優(yōu)選為0. 1 90%，更優(yōu)選為0. 2 70%，更優(yōu)選 為0. 2 50%，更優(yōu)選為0. 5 30%。格雷類藥物優(yōu)選為上述所述的那些，更優(yōu)選為普拉 格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格 雷、或其藥學上可接受的鹽或酯；更優(yōu)選為普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡 格雷、帕米格雷、或其藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，其特征在于，它由一定量的加群類藥物或其藥學上可接 受的鹽或酯和至少一種藥學上可接受的載體組成。更佳地，其中所述的加群類藥物或其藥 學上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體總量的重量百分比為0. 01 99. 9%，優(yōu)選為 0. 1 90 %，更優(yōu)選為0. 2 70 %，更優(yōu)選為0. 2 50 %，更優(yōu)選為0. 5 30 %。加群類藥 物優(yōu)選為上述所述的那些，更優(yōu)選為達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，其特征在于，它由一定量的血小板膜GP II b/IIIa受體 拈抗劑或其藥學上可接受的鹽或酯和至少一種藥學上可接受的載體組成。更佳地，其中所 述的血小板膜GP II b/IIIa受體拈抗劑或其藥學上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載 體總量的重量百分比為0. 01 99. 9%，優(yōu)選為0. 1 90%，更優(yōu)選為0. 2 70%，更優(yōu)選 為0.2 50%，更優(yōu)選為0.5 30%。血小板膜GP II b/IIIa受體拈抗劑優(yōu)選為上述所述 的那些，更優(yōu)選為替羅非班、來達非班、洛曲非班、rixifiban、或其藥學上可接受的鹽或酯； 更優(yōu)選為鹽酸替羅非班。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，其特征在于，它由20 700mg的達比加群酯或其藥學上 可接受的鹽或酯和0. 1 IOOOmg的因子抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯以及至少一 種藥學上可接受的載體組成。更佳地，其中所述的達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或酯 和敘因子抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的重量百分比為0.0001 1 1000 1，優(yōu) 選為0.001 1 500 1，更優(yōu)選為0.01 1 100 1，更優(yōu)選為1 1 50 1，更 優(yōu)選為3 1 22 1。fe因子抑制劑優(yōu)選為上述所述的那些，更優(yōu)選為利伐沙班、阿哌 沙班、奧米沙班、依杜沙班、貝曲沙班、或其藥學上可接受的鹽或酯，更優(yōu)選為利伐沙班或阿 哌沙班。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，其特征在于，它由18 600mg的達比加群酯或其藥學上 可接受的鹽或酯和1. 25 SOmg的利伐沙班或其藥學上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學 上可接受的載體組成。更佳地，其中所述的達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或酯和利伐沙班或其藥學上可接受的鹽或酯的重量百分比為0.2 1 MO 1，優(yōu)選為0.2 1 120 1，優(yōu)選為0.9 1 120 1，優(yōu)選為1.8 1 44 1，更優(yōu)選為3. 75 1 22 I0所述的達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或酯優(yōu)選為甲磺酸達比加群酯，所述的 利伐沙班或其藥學上可接受的鹽或酯優(yōu)選為利伐沙班，且甲磺酸達比加群酯和利伐沙班選 自下述固定劑量的組合達比加群酯75mg和利伐沙班2. 5mg ；達比加群酯75mg和利伐沙班5mg ；達比加群 酯75mg和利伐沙班IOmg ；達比加群酯75mg和利伐沙班20mg ；達比加群酯IlOmg和利伐沙班2. 5mg ；達比加群酯IlOmg和利伐沙班5mg ；達比加 群酯IlOmg和利伐沙班IOmg ；達比加群酯IlOmg和利伐沙班20mg。對于本發(fā)明所述的一定量的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量 優(yōu)選為0. 1 lOOOmg，更優(yōu)選為0. 5 500mg，更優(yōu)選為1 300mg ；對于普拉格雷或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為1. 25 80mg，優(yōu)選為 2. 5 40mg，優(yōu)選為 2. 5 20mg，優(yōu)選大約為 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；對于沙格雷酯或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為12. 5 400mg，優(yōu)選為 25 400mg，更優(yōu)選為 25 200mg，更優(yōu)選大約為 25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mg ；對于阿那格雷或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為0. 1 8mg，優(yōu)選為0. 25 4mg，更優(yōu)選為0. 5 4mg，更優(yōu)選大約為0. 25mg、0. 5mg、lmg、2mg或4mg ；對于替格雷洛或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為10 720mg，優(yōu)選為 22. 5 360mg，更優(yōu)選為 45 360mg，更優(yōu)選大約為 22. 5mg、45mg、90mg、180mg 或 360mg ；對于帕米格雷或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為1. 25 120mg，優(yōu)選為 2. 5 90mg，更優(yōu)選為2. 5 60mg，更優(yōu)選為5 60mg，更優(yōu)選大約為2. 5mg、5mg、10mg、 15mg、20mg、30mg 或 60mg ；對于達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為20 700mg，優(yōu)選為 37. 5 600mg,更優(yōu)選為 37. 5 300mg,更優(yōu)選大約為 37. 5mg、55mg、75mg、llOmg、150mg、 220mg 或 300mg ；對于利伐沙班或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為1. 25 80mg，優(yōu)選為 2. 5 40mg，優(yōu)選為 2. 5 20mg，優(yōu)選大約為 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；對于阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為1. 25 80mg，優(yōu)選為 2. 5 40mg，優(yōu)選為 2. 5 20mg，優(yōu)選大約為 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；對于替羅非班或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為1 lOOmg，優(yōu)選為 1 50mg，優(yōu)選大約為 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；對于氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯，單位劑量為25 900mg，優(yōu)選為25 700mg，優(yōu)選為25 300mg，更優(yōu)選大約為25mg、37. 5mg、75mg、150mg或300mg，其中所述的 氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽。所述的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯可以結晶、部分結晶或非晶形形 式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構體、右旋異構體、消旋體、對映 異構體、非對映異構體或光學異構體存在。專利文獻CN1074446A、CN1041730C、CN1452624A、 CN1214031C、CN1217186A、CN1107502C、CN101255169A、CN101402642A, CN101402643A,CN101456864A、 CN101531667A、 CNlO1472929A、 CNlO1633662A、 CNlO1675058A、 CN101775025A、 CN101804042A、 CNlO1810611A、 CNlO1812069A、 CNlO1812070A、 CN101239920A、CN1903182A、CN1824647A、CN101259112A、US4485258A、JP58032847 (A)、 JP2304022A、JP48086894 (A)、JP54135794 (A)、US3932407A、US RE 31617、US4146718A、 CN1738623A、CN101463035A、CN101558071A、CN101558048A、CN1334816A、CN101505754A、 CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883 (A)、WOO192262 (Al)、EP99802、 US4529596、EP281459、US4847265A、CN101208347A、CN1649877A、CN1775782A、CN1778936A、 CN1922188A、CN1938319A、CN1951940A、CN100999525A、CNlOl 124231A、CN101333223A、 CN101346386A、 CN101348490A、 CNlO1427992A、 CN101463038A、 CNlO1766577A、 CN101845050A、EP0159677 (A2)、JP61033186(A)、JP60222481 (A)、JP61200985(A)、 US4659726 (A)、W09837075 (Al)、US6087380A、CN1248251A、EP478363A2、US5292756A、 CN1069971A、CN101821260A、CNlOl 128205A、W0-A01/47919, W001/47919, DE1035546U CN1434822A、CN1772751A、CN1900074A、US2003019115(A1)、CN101340933A、CN101151030A 所 公布的那些，在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的藥學上可接受的載體是本領域公認的，并指參與運載或轉運任何主 題組合物或其組分從一個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分的藥學上可接受 的物質、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組 合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對患者是無害的。可用作藥學 上可接受的賦形劑的物質的一些實例包括(a)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉類， 如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(c)纖維素及其混合物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸 纖維素；(d)粉末狀的黃蓍膠；(e)麥芽；(f)明膠；(g)滑石；(h)賦形劑，如可可油和栓劑 蠟；(i)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(j) 二醇類，如 丙二醇；(k)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯類，如油酸乙酯和月桂 酸乙酯；(m)瓊脂；(η)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(ο)藻酸；(ρ)無熱原的水；(q) 等滲鹽水；(r)靜脈內用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽 水；(s)乙醇；(t)磷酸鹽緩沖液；和(ν)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質。其中所述的藥學上可接受的載體選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、潤 濕劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進劑、表面活性劑、抗氧化劑或其混合物。藥學可接受的每種載體在藥物組合物中的量可在本領域常規(guī)范圍內變化。合適的粘合劑優(yōu)選為腸溶性粘合劑或非腸溶性粘合劑或其混合物；其中所述的腸溶性粘合劑為專利文獻CN1726024A, CN100473378C、CN101480384A 所述的那些，優(yōu)選為羧甲基乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉；其中所述的非腸溶性粘合劑選自合成聚合物如聚乙烯基內酰胺類、改性天然聚 合物、天然或主要是天然的聚合物或非聚合粘合劑；更優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚維 酮K30、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基乙基纖維素、麥芽糖糊精、糖粉、糖漿、淀粉漿、明膠、甘露聚糖、麥芽糖醇、甘露醇、山 梨醇、木糖醇或其混合物；合適的填充劑可選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、粉狀纖維素、預交化淀粉、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藻醇、糊精、糖粉、淀粉、糖類、糖混合物、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣鈣或其混合物；合適的崩解劑可選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、L-羥丙基纖維 素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、干淀粉、羥丙基淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨 酯80或其混合物；合適的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鈣、滑石或它們的組合。合適的助流劑可以選自微粉硅膠、滑石粉、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉或其混合 物；合適的潤濕劑或溶劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、乙醇水溶液或其混合物；優(yōu)選為 水或乙醇水溶液；乙醇水溶液優(yōu)選為30% 90%的乙醇水溶液；合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、糖精鈉、乳糖或其混 合物；合適的芳香劑選自水質香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合； 其中水質香精選自草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬 香精、香橙香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或其混合物；合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍、亮藍、甜 菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或其混合物；合適的溶解度促進劑或溶出度促進劑可選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、十二烷基硫酸 鈉、聚山梨酯80或其混合物；合適的表面活性劑可選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盤、卵磷脂、 十二烷基磺酸鈉或其混合物；合適的抗氧化劑可選自維生素C、維生素E、丁基羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯 或其混合物。本發(fā)明所述的藥學上可接受的鹽或酯指的是可以根據(jù)本領域中眾所周知的方法 制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯或其衍生物。一方面，基于堿性基團的鹽優(yōu)選 氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫商酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽 等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸 櫞酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯 磺酸鹽、草酸鹽等有機酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門 冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金 屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、叔辛胺鹽、二 芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺 鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺 鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機鹽等胺鹽； 以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。 應當理解的是所述的無毒的鹽包括藥學上可接受的藥理學活性混合物，或與其顯著相關的 化合物，包括但不限于藥學上可接受的鹽或酯、衍生物、前體藥物、活性代謝產物、各種異構 體或這些異構體的任何比例的混合物、結晶、部分結晶、非晶形形式或多晶形式、溶劑合物、 水合物、氧化物或片段。
本發(fā)明所述的分散片，可以用制藥工業(yè)上的常規(guī)方法制備；可以采用濕法制粒、干 法制粒、流化床制粒、噴霧干燥制粒、濕法混合制粒、球晶造?；蚬腆w分散體制粒；可以采用 粉末直接壓片法壓片；也可以采用雙層壓片、三層壓片或多層壓片。其中所述的分散片可以 任選地進行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是腸溶包衣。對于本發(fā)明所述的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物，可以采 用微粉化或納米化處理，也可以采用固體分散體處理，還可以采用熔體狀態(tài)或半熔體狀態(tài) 處理。普通片劑常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困 難的患者服用常有困難；當藥品劑量、規(guī)格較大或需一次服用片數(shù)較多時，問題尤為突出。 液體制劑雖服用方便，但穩(wěn)定性較差，包裝、運輸、貯存均不便，且不易準確掌握服用劑量。 分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點，克服了兩者的不足；與普通片劑相比，分散片具有分散 迅速均勻、崩解時間短、藥物溶出迅速、藥物吸收快、生物利用度高、不良反應少和服用方便 的特點。分散片可以加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。國外在20世紀80年代即有分散片上市。英國藥典1980年版即收載了分散片，歐 洲藥典2003版也收載。目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準多個品種的分散片進入臨床 研究或上市，例如阿奇霉素分散片、阿莫西林分散片、洛伐他汀分散片、阿托伐他汀鈣分散 片、恩替卡韋分散片、阿昔洛韋分散片、纈沙坦分散片、伊曲康唑分散片、頭孢克肟分散片和 羅紅霉素分散片。由于普拉格雷、鹽酸普拉格雷、鹽酸沙格雷酯、鹽酸阿那格雷、鹽酸替格雷洛、帕米 格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格雷、甲磺酸達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙 班、貝曲沙班、洛曲非班、rixifiban、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、替羅非班、氯吡 格雷、氯吡格雷萘磺酸鹽和氯吡格雷樟腦磺酸鹽均難溶于水，因此本發(fā)明將其或其組合物 制成分散片，不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通片劑和膠囊劑崩解更快、藥效發(fā)揮更 快、溶出度高、生物利用度顯著性提高的優(yōu)點，給臨床用藥帶來了方便，獲得了意想不到的 治療效果。本發(fā)明所述的分散片的用途優(yōu)選用于治療或預防患者以下疾病或病癥心血管疾病、腦血管疾病、周圍血管疾病、缺血性腦血管疾病、冠狀動脈成形術 (PCI)、急性冠狀動脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死)、慢性動脈閉塞性疾 病、關節(jié)置換術后血栓形成(VTE)、心臟瓣膜置換術術后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、心 房顫動、急性冠狀動脈綜合征、急性癥狀性靜脈血栓形成、缺血性腦卒中、間歇性跋行、或者 因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其他動脈的循環(huán)障礙。(2)如權利要求(1)所述的分散片，其特征在于，它由1. 25 SOmg的普拉格雷 或其藥學上可接受的鹽或酯和至少一種藥學上可接受的載體組成。更佳地，其中所述的普 拉格雷或其藥學上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體總量的重量百分比為0. 01 99.9%,優(yōu)選為0. 1 90%，更優(yōu)選為0. 2 70%，更優(yōu)選為0. 5 30%，更優(yōu)選為0. 5 20%，更優(yōu)選為1 10%。本發(fā)明所述的普拉格雷或其藥學上可接受的鹽或酯優(yōu)選為普拉格雷或鹽酸普拉 格雷；單位劑量分別優(yōu)選上述所述的那些。普拉格雷的化學名稱為2-[2_(乙酰氧基)-6，7_ 二氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5 GH)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其結構式如式(I )所示
權利要求
1.一種分散片，其特征在于，它由一定量的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯 或其混合物和藥學上可接受的載體組成，其中所述的抗凝血類藥物為格雷類藥物、加群類 藥物、fe因子抑制劑、血小板膜GP Ilb/IIIa受體拈抗劑、或其藥學上可接受的鹽或酯或其 混合物，所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽。
2.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由1.25 SOmg的普拉格雷或其藥學上 可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
3.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由12.5 400mg的沙格雷酯或其藥學 上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
4.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由0.1 8mg的阿那格雷或其藥學上可 接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
5.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由10 720mg的替格雷洛或其藥學上 可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
6.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由1.25 120mg的帕米格雷或其藥學 上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
7.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由20 700mg的達比加群酯或其藥學 上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
8.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由0.1 IOOOmg的)(a因子抑制劑或其 藥學上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成。
9.如權利要求1所述的分散片，其特征在于，它由25 900mg的氯吡格雷或其藥學上 可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體組成，其中所述的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽 或酯不是氯吡格雷硫酸氫鹽。
10.如權利要求1至9任一項所述的分散片在制備用于治療或預防以下疾病或病癥的 藥物中的應用心血管疾病、腦血管疾病、周圍血管疾病、缺血性腦血管疾病、冠狀動脈成形術、急性冠 狀動脈綜合征、慢性動脈閉塞性疾病、關節(jié)置換術后血栓形成、心臟瓣膜置換術術后血栓形 成、外周閉塞性血管疾病、心房顫動、急性冠狀動脈綜合征、急性癥狀性靜脈血栓形成、缺血 性腦卒中、間歇性跋行、或者因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其他動脈的循環(huán)障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的分散片，它由一定量的抗凝血類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物和藥學上可接受的載體組成，其中所述的抗凝血類藥物為普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛(ticagrelor)、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格雷、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、奧米沙班、依杜沙班、貝曲沙班、替羅非班、來達非班、洛曲非班、rixifiban、或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物，用于治療或預防患者心腦血管疾病或周圍血管疾病。與普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時間短、藥物吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好和服用方便的特點。
文檔編號A61K31/427GK102058889SQ20101053436
公開日2011年5月18日 申請日期2010年11月5日 優(yōu)先權日2010年11月5日
發(fā)明者王定豪 申請人:王定豪