專利名稱：一種改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物及其制 備方法。
背景技術(shù)：
人體的正常體溫通?？刂圃?6. 40C -36. 9°C之間。體溫失調(diào)會(huì)導(dǎo)致低體溫癥或高 體溫癥，均有可能導(dǎo)致不適，包括機(jī)體失調(diào)引起的各種疾病，或產(chǎn)生死亡的嚴(yán)重后果。高體溫癥最常見的是發(fā)熱。發(fā)熱可能是間歇式的，具有每日高峰值然后回歸正常 溫度的特點(diǎn)，或者是忽高忽低的，體溫不能達(dá)到正常水平。發(fā)熱可能是由感染(如濾過性病 毒、細(xì)菌、或真菌感染)、或是受各種非感染情況(如炎癥、腫瘤、或免疫缺陷)的間接影響造 成的。由感染引起的發(fā)熱通常是外源性的熱原質(zhì)釋放造成的，如細(xì)菌脂多糖。這些外源 性熱原質(zhì)觸發(fā)了如IL-I β、IL-6、腫瘤壞死因子、干擾素、前列腺素和gp 130受體活性(白 介素-6，白介素-11，白血病抑制因子，纖毛神經(jīng)因子和制瘤素M)等內(nèi)源熱質(zhì)，從而改變下 丘腦體溫調(diào)節(jié)中心的新陳代謝。非感染引起的高熱包括體溫調(diào)節(jié)失衡，如5_羥色胺綜合癥；神經(jīng)抑制損害綜合 癥；損害性高熱；中樞神經(jīng)系統(tǒng)體溫調(diào)節(jié)失衡；熱耗損害；內(nèi)分泌失調(diào)(比如甲狀腺機(jī)能亢 進(jìn)，嗜鉻細(xì)胞瘤)；嚴(yán)重疾病如中風(fēng)和癌癥等。通常，高體溫發(fā)熱可以通過血清素、安定劑、抗膽堿酯酶、氟烷等藥物來降溫。目前 治療高熱的手段包括使用退熱劑如對(duì)乙酰氨基酚，非留體抗炎藥(NSAID)，抗炎藥等。但如 果未得到及時(shí)控制退熱，高熱可導(dǎo)致系統(tǒng)性傷害，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，機(jī)體損傷，甚至死亡。非甾體抗炎藥(NSAID)通常是用于抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的治療。NSAID包括阿斯匹林、 吲哚美辛、尼美舒利、酮咯酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、萘丁美酮等。其中，尼美 舒利是目前在治療由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛性炎性病況中使用的藥物，其還可用于治 療上呼吸道感染引起的發(fā)熱，有較強(qiáng)的退熱作用。與其它的非留體抗炎藥相比，尼美舒利化 學(xué)結(jié)構(gòu)包含磺酰苯胺部分作為酸性基團(tuán)，具有較高的抗炎、止痛和退熱作用，較低的胃毒性 和良好的耐受性，已被臨床廣泛應(yīng)用。但尼美舒利是疏水性極強(qiáng)的藥物，不溶于水，其在室溫下的水溶性為約0. 01毫克 /毫升。由于極差的水溶性和可濕性，為制備具有良好的釋放和不可變的生物利用度的藥物 制劑帶來困難。克服與尼美舒利的差的水溶性和可濕性有關(guān)的缺點(diǎn)，將為尼美舒利的應(yīng)用 具有顯著的意義。國內(nèi)外已有報(bào)道關(guān)于改善尼美舒利藥物水溶性差的方法。美國專利 US2004/0156872A1描述了一種納米粒的尼美舒利組合物。此組合物包括尼美舒利及至少 一種表面活性劑吸附或結(jié)合在尼美舒利粒子的表面。此納米級(jí)的尼美舒利顆粒具有一個(gè)少 于2000nm的有效平均粒徑。此組合物具有增加生物利用度、降低使用劑量、提高藥物動(dòng)力學(xué)性能、快速溶出等特點(diǎn)。中國專利CN101431992A揭示了通過降低尼美舒利的劑量，從而 導(dǎo)致組合物中疏水性內(nèi)含物的減少的方法，來克服尼美舒利差的水溶性和可濕性的缺點(diǎn)。 美國專利6，017，932描述了具有增加治療效力的藥物組合物，其包含至少一種選自尼美舒 利、萘丁美酮、替泊沙林和氟舒胺作為活性成分的NSAID和生物利用度增強(qiáng)劑例如胡椒堿。上述方法加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度，但仍然不夠理想。納 米粒子的制備需要特別的設(shè)備如氣流粉碎機(jī)進(jìn)行處理，該設(shè)備昂貴并且物料在加工過程有 不少損耗，因此制造成本較高；通過降低尼美舒利的劑量的方法也有一些缺陷，如服用量增 加才能達(dá)到治療效果；通過添加生物利用度增強(qiáng)劑例如胡椒堿的方法中，胡椒堿不是常用 的藥用輔料，供應(yīng)方面存在一定的困難。理想的方法是使用容易獲得的輔料，不需要特別的加工設(shè)備，生產(chǎn)加工方法為常 規(guī)方法，生產(chǎn)成本較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)改善尼美舒利水溶 性的制劑，提高生物利用度，用于快速退熱、鎮(zhèn)痛的治療。
本發(fā)明提供一種改善溶出性能的尼美舒利的藥物組合物。 本發(fā)明尼美舒利的藥物組合物由下列重量百分配比的組分組成 尼美舒利
分散劑5%-30%
稀釋劑60% -85%
二氧化硅
崩解劑2% -20%
粘合劑0.1%-5.0%
優(yōu)選尼美舒利的藥物組合物由下列重量百分配比的組分組成 尼美舒利2% -20%
分散劑5%-20%
稀釋劑60% -85%
二氧化硅2% -5%
崩解劑2% -15%
粘合劑0.3%-5.0%
最優(yōu)選尼美舒利的藥物組合物由下列重量百分配比的組分組成 尼美舒利2% -15%
分散劑8%-20%
稀釋劑60% -85%
二氧化硅2% -5%
崩解劑3% -15%
粘合劑0.3%-3.0%
本發(fā)明所述分散劑選自液體聚乙二醇(PEG)的一種或多種；稀釋劑選自微晶纖維 素、乳糖或淀粉中的一種或多種；崩解劑為羧甲淀粉鈉；粘合劑為羥丙甲纖維素。
所述液體聚乙二醇為聚乙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400。Spireas等人報(bào)道，液體聚乙二醇類物質(zhì)能增加藥物的潤濕性能及促進(jìn)表層藥物 溶解，本發(fā)明通過采用親水性的非揮發(fā)性液體(液體聚乙二醇)來分散尼美舒利，并增加藥 物的潤濕性能及促進(jìn)表層藥物溶解的方法，克服了尼美舒利水溶性和可濕性差的缺點(diǎn)，達(dá) 到有效的生物利用度，特別是在需要快速起效如退熱、鎮(zhèn)痛治療中。本發(fā)明方法不同于常用的固體分散技術(shù)的是，所述的非揮發(fā)液體(液體聚乙二 醇)在制備開始階段具有分散作用，但在最終制劑中仍然保留，并且其在增加藥物的可溶 性或可濕性方面有顯著的作用。為了通過由制備其液固分散制劑而改善溶出以提高難溶性藥物的吸收率，確定載 體的種類和組成比率以使胃腸道中的溶出保持在高水平是十分重要的。設(shè)計(jì)本發(fā)明的組合 物，使尼美舒利在胃腸道吸收位點(diǎn)能夠快速地、大量地溶出。所述液體聚乙二醇在該組合物中的含量范圍從5% w/w到30% w/w。過低的含量 減少溶出，但增高的含量給包含固體的分散組合物的制劑的制備帶來困難。本發(fā)明的尼美舒利的藥物組合物為口服劑型如顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服溶液 劑。本發(fā)明另一目的提供一種改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物的制備方法，該方 法包括下列步驟1)將尼美舒利加入分散劑中，攪拌混勻；2)將稀釋劑、二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；3)加入崩解劑，混勻；4)用60%乙醇制備2%的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法混合制粒；6)步驟5)制的粒于65°C烘干制成顆粒劑或進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑。為將制備所述藥物組合物制成的片劑、膠囊、顆粒或干糖漿，需要制粒，并且如果 藥物組合物中包含的聚乙二醇量過多，則由于聚乙二醇的液態(tài)性質(zhì)而難以壓模，結(jié)果必須 使用過量的稀釋劑。本發(fā)明使用的載體材料包含微晶纖維素、乳糖和淀粉中的一種或一種以上的組 合。載體材料有助于分散和吸收液體聚乙二醇，并且達(dá)到形成可服用的制劑的作用。本發(fā)明的尼美舒利組合物有如下意想不到的效果溶出度在5分鐘-10分鐘內(nèi)可 達(dá)到90%以上，甚至高達(dá)100%，這與各種藥物的常規(guī)固體組合物不同，提高了尼美舒利的 生物利用度，有利于臨床用于快速退熱或鎮(zhèn)痛，具有較大的應(yīng)用價(jià)值。


圖1本發(fā)明實(shí)施例1t&出度(縱坐標(biāo)容出量、橫坐標(biāo)容出時(shí)間(分鐘))
圖2本發(fā)明實(shí)施例2 &出度(縱坐標(biāo)容出量、橫坐標(biāo)容出時(shí)間(分鐘))
圖3本發(fā)明實(shí)施例3 &出度(縱坐標(biāo)容出量、橫坐標(biāo)容出時(shí)間(分鐘))
圖4本發(fā)明實(shí)施例4 &出度(縱坐標(biāo)容出量、橫坐標(biāo)容出時(shí)間(分鐘))
圖5本發(fā)明實(shí)施例5 &出度(縱坐標(biāo)容出量、橫坐標(biāo)容出時(shí)間(分鐘))
圖6本發(fā)明實(shí)施例6 &出度(縱坐標(biāo)容出量、橫坐標(biāo)容出時(shí)間(分鐘))具體實(shí)施方式
10058] 實(shí)施例l顆粒劑(制成1000袋)
h競分量／袋(g)
)己美舒利50
]’EG，400250
微晶纖維素1000
二氧化硅50
羧甲淀粉鈉7l
羥丙甲纖維素19．5
65~；乙醇適量(在加工過程中消失)
方法
(1)將尼美舒利加入PEGzl00中，攪拌混勻；
(2)將微晶纖維素、二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；
(3)加入羧甲淀粉鈉，混勻；
(4)用60％乙醇制備2％的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；
(5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法制粒；
(6)步驟5)制的粒于65℃烘干即得。
實(shí)施例2顆粒劑(1000袋)
h競分量／袋(g)
)己美舒利50
]’EG300100
微晶纖維素500
二氧化硅25
羧甲淀粉鈉40
羥丙甲纖維素14．5
60；乙醇適量(在加工過程中消失)
方法
1)將尼美舒利加入PEGzl00中，攪拌混勻；
2)將微晶纖維素、二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；
3)加入羧甲淀粉鈉，混勻；
5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法制粒；
6)步驟5)制的粒于65℃烘干即得。
實(shí)施例3顆粒劑(制成1000袋)
h競分量／袋(g)
)己美舒利50
]’EG2001 00
乳糖1000
二氧化硅50
羧甲淀粉鈉63
羥丙甲纖維素8．1
60N；乙醇適量(在加工過程中消失)
方法
1)將尼美舒利加入PEGzl00中，攪拌混勻；
2)將乳糖1二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；
3)加入羧甲淀粉鈉，混勻；
4)用60％．乙醇制備2％o的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；
5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法制粒；
6)步驟5)制的粒于65℃烘干即得。
實(shí)施例4顆粒劑(制成1000袋)
成分量／袋(g)
尼美舒利50
09] PEG30050
]0] PEG，40050
淀粉’750
二氧化硅25
羧甲淀粉鈉40
羥丙甲纖維素7．9
60 N；乙醇適量(在加工過程中消失)
方法
1)將尼美舒利加入PEGzl00中，攪拌混勻；
2)將淀粉1二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；
3)加入羧甲淀粉鈉，混勻；
4)用60％．乙醇制備2％o的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；
5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法制粒；
6)步驟5)制的粒于65℃烘干即得。
實(shí)施例5片劑(制成1000，寧)
編號(hào)成分量／片(g)
l尼美舒利25
26] 21’EG，40050
3微晶纖維素250
4二氧化硅12．5
5羧甲淀粉鈉20
6羥丙甲纖維素3．2
3]] 7純滑石2．5
860N；乙醇適量(在加工過程中消失)
過程0134]1)將尼美舒利加入PEG400中，攪拌混勻；
0135]2)將微晶纖維素、二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；
0136]3)加入羧甲淀粉鈉，混勻；
0137]4)用60%乙醇制備2%的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；
0138]5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法制粒；
0139]6)步驟5)制的粒于65°C烘干后，加入純滑石。
0140]7)壓片，即得。
0141]上述5個(gè)實(shí)施例，參照中國藥典2005年版二部附錄XC及以下方法檢測溶出度
0142]溶出介質(zhì)三羥甲氨甲烷緩沖液(三羥甲氨甲烷、稀鹽酸調(diào)節(jié)PH 9. 0),900mL；
0143]溶出方法槳法，50轉(zhuǎn)；
0144]在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、45分鐘時(shí)分別取樣，以溶出介質(zhì)稀釋，測定溶 出度，計(jì)算結(jié)果，繪制溶出曲線圖。
0145]實(shí)施例6 硬膠囊劑(制得1000粒膠囊)
0146]成分量/粒(g)
0147]尼美舒利25
0148]PEG40050
0149]微晶纖維素250
0150]二氧化硅12.5
0151]羧甲淀粉鈉20
0152]羥丙甲纖維素3.2
0153]硬脂酸鎂5
0154]60%乙醇適量(在加工過程中消失)
0155]方法
0156]1)將尼美舒利加入PEG400中，攪拌混勻；
0157]2)將微晶纖維素、二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；
0158]3)加入羧甲淀粉鈉，混勻；
0159]4)用60%乙醇制備2%的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；
0160]5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法制粒；
0161]6)步驟5)制的粒于65°C烘干后，加入硬脂酸鎂。
0162]7)填充膠囊，即得。
0163]參照中國藥典2005年版二部附錄XC以下方法檢測溶出度
0164]溶出介質(zhì)三羥甲氨甲烷緩沖液(三羥甲氨甲烷、稀鹽酸調(diào)節(jié)PH 9. 0),900mL；
0165]溶出方法轉(zhuǎn)籃法，50轉(zhuǎn)；
0166]在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、45分鐘時(shí)分別取樣，以溶出介質(zhì)稀釋，測定溶 出度，計(jì)算結(jié)果，繪制溶出曲線圖。
權(quán)利要求
1.一種改善溶出性能的尼美舒利的藥物組合物，其特征在于，所述組合物由下列重量 百分配比的組分組成尼美舒利分散劑5%-30%稀釋劑60% -85%二氧化硅崩解劑2% -20%粘合劑0.1%-5.0%
2.一種改善溶出性能的尼美舒利的藥物組合物，其特征在于，所述組合物由下列重量 百分配比的組分組成尼美舒利2% -20%分散劑5%-20%稀釋劑60% -85%二氧化硅2% -5%崩解劑2% -15%粘合劑0.3%-5.0%
3.一種改善溶出性能的尼美舒利的藥物組合物，其特征在于，所述組合物由下列重量 百分配比的組分組成尼美舒利2% -15%分散劑8%-20%稀釋劑60% -85%二氧化硅2% -5%崩解劑3% -15%粘合劑0.3%-3.0%
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物，其特征在于， 所述分散劑選自液體聚乙二醇的一種或多種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖或淀粉中的一 種或多種；崩解劑為羧甲淀粉鈉；粘合劑為羥丙甲纖維素。
5.如權(quán)利要求4所述改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物，其特征在于，所述液體聚 乙二醇為聚乙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400。
6.一種如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物的制備方 法，其特征在于，該方法包括下列步驟4)將尼美舒利加入分散劑中，攪拌混勻；5)將稀釋劑、二氧化硅過80目篩，混勻；加入步驟1)的混合物，混合均勻；6)加入崩解劑，混勻；4)用60%乙醇制備2%的羥丙甲纖維素乙醇溶液作為粘合劑；5)用步驟4)的粘合劑將步驟3)的混合物濕法混合制粒；步驟5)制的粒于65°C烘干制成顆粒劑或進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑。
7.如權(quán)利要求1所述改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物，其特征在于，所述藥物組 合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種改善溶出性能的尼美舒利的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的藥物組合物由下列重量百分配比的組分組成尼美舒利1％-30％、分散劑(液體聚乙二醇的一種或多種)5％-30％、稀釋劑(微晶纖維素、乳糖和淀粉中的一種或多種)60％-85、二氧化硅1％-10％、崩解劑(羧甲淀粉鈉)2％-20％、粘合劑(羥丙甲纖維素)0.1％-5.0％。本發(fā)明的尼美舒利組合物溶出度在5分鐘-10分鐘內(nèi)可達(dá)到90％以上，甚至高達(dá)100％，這與各種藥物的常規(guī)固體組合物不同，提高了尼美舒利的生物利用度，有利于臨床用于快速退熱或鎮(zhèn)痛，具有較大的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102000050SQ20101052611
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月29日
發(fā)明者凌日金, 洪麗萍, 洪江游, 王穩(wěn)奇 申請人:海南康芝藥業(yè)股份有限公司