專利名稱：可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及土茯苓、金銀花、赤芍、丹參、蒼術(shù)、黃柏、生薏苡仁、萆蘚、青風(fēng)藤、莪術(shù)、生黃芪、蜈蚣與蜂房的中藥組合物，可用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
背景技術(shù)：
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，該病致殘性高，發(fā)病2年內(nèi)即可出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的骨關(guān)節(jié)破壞， 患者血清中可出現(xiàn)多種炎性細胞因子及自身抗體[Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. RheumDis Clin North Am,2001, 27 :269. Miossec P.An update on thecytokine network in rheumatoid arthritis. Currop Rheumatol,2004,16(3) :218]。 其確切病因與發(fā)病機制至今不明。我國北方患病率為0. 34%，南方患病率為0. 32% [張乃崢，Wigley R，曾慶馀，等.關(guān)于某些風(fēng)濕性疾病在中國流行情況的調(diào)查.中華內(nèi)科雜志， 1995,34(2) :79-81]，嚴重危害著我國人民的健康和生存質(zhì)量。有關(guān)該病的流行病學(xué)及治療學(xué)研究已日益受到國內(nèi)外重視。在機制方面，研究熱點仍是滑膜炎癥、軟骨及骨質(zhì)的破壞[Kollias G， Sfikakis PP TNF Pathophysiology. Molecular and CellularMechanisms. Curr Dir Autoimmun. 2010,11 :135-144]。通過上述的機制研究，擬尋找能真正控制滑膜炎癥、阻止軟骨和骨質(zhì)破壞的所謂“控制疾病的抗風(fēng)濕治療(disease controlling antirheumatic therapies, DCARTS) ” 方法。對于該病的治療，西醫(yī)臨床上常用的仍是非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)禾口緩角軍疾病的抗風(fēng)、濕性藥物(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)，提倡早期治療、聯(lián)合用藥。其中DMARDs仍以甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)為國內(nèi)外公認的首選和基礎(chǔ)藥物[Rheumatology News, 2009, 8;李秀，張鳳山.循證醫(yī)學(xué)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療.中華實用中西醫(yī)雜志，2005，18(1) 44-45.]。大量臨床實踐證明，早期和強化治療可長期控制和緩解病情，降低死亡率和致殘率[Yazici Y，Shi N，John A. Utilization of biologic agents in rheumatoid arthritis in theUnited States :analysis of prescribing patterns in 16，752 newlydiagnosed patients and patients new to biologic therapy. Bull NYUHosp Jt Dis,2008,66(2) :77-85]，但是尚不能完全阻止RA骨病變的進展[Calguneri Μ, Pay S， Caliskaner Ζ, et al. Combination therapyversus monotherapy for the treatment of patients with rheumatοidarthritis. Clin Exp Rheumatol，1999，17 :699-704 ；Boers M， Verhoeven AC， Markusse HM, et al.Randomised comparison ofcombined step-down prednisolone,methotrexate andsulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoidarthritis. Lancet，1997，350 :309-318]，且有許多患者治療反應(yīng)差，長期維持高的疾病活動度。目前ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)的指南中推薦TNF-α拮抗劑主要適用于傳統(tǒng)DMARDs治療反應(yīng)差的RA患者，生物制劑的使用在進一步控制病情進展、達到病情緩解或最小的疾病活動度方面帶來了希望。一系列針對參與免疫炎癥反應(yīng)的重要致炎因子的生物制劑發(fā)展迅速，以期靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展進程。研究表明這些生物制劑除能迅速減輕滑膜炎證外，對骨侵蝕也具有一定作用，可減慢RA骨破壞進展 [Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, et al. Treatment ofrheumatoid arthritis with recombinant human interleukiη-lreceptor antagonist.Arthritis Rheum 1998,41 :2196 204 ；DonahueKE, Gartlehner G, Jonas DE, et al. Systematic review comparativeeffectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann InternMed,2008,148(2) :124-134 ；Alonso-Ruiz A, Pijoan JI,AnsuateguiE,et al. Tumor necrosisfactor alpha drugs in rheumatoid arthritis systematic review andmetaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord，2008，9 :52.]。但是有研究表明，TNF-α拮抗劑治療RA 14. 5個月只有四.9%患者達到 EULAR 病情緩解標準[Atzeni F, Antivalle M, Pallavicini FB, et al. Predicting response to anti—TNF treatmentin rheumatoid arthritis patients. Autoimmun Rev, 2009,8 (5) :431-437.]，這些與隨機雙盲臨床試驗結(jié)果類似[Sfriso P，Salaffi F， Montecucco CM, et al. MonitorNet :the Italian multi—centreobservational study aimed at estimating the risk/benefit profileof biologic agents in real-world rheumatologypractice. Reumatismo, 2009,61 (2) : 132-139.]，說明長期使用 TNF-α 拮抗劑只有少數(shù)患者達到理想的病情緩解。同時生物制劑價格昂貴，并存在惡性腫瘤、嚴重感染的風(fēng)險，這些問題限制了生物制劑的臨床應(yīng)用。故迄今為止，實際上仍沒有一個安全性高、 可真正阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)侵襲及關(guān)節(jié)破壞的“DMARDs”。中醫(yī)采用辨證施治的方針，近年來開發(fā)了一些治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。這些中藥組合物一般都是處方藥，使用時一般都需醫(yī)生根據(jù)患者的實際情況對藥物組合物的成分進行取舍。盡管也有中成藥，但因為其成分多，制備復(fù)雜，因此在實際使用過程中還不是非常方便。因中藥毒副作用低而越來越受到患者的歡迎。本發(fā)明的一個發(fā)明目的是提供一種新的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥組合物。本發(fā)明的另一個發(fā)明目的是提供一種制備本發(fā)明中藥組合物的方法。本發(fā)明的另一個發(fā)明目的是提供一種本發(fā)明方法所制備的中藥混合物或中藥提取物。本發(fā)明的另一個發(fā)明目的是提供一種本發(fā)明中藥混合物或中藥提取物的用途，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。本發(fā)明的另一個發(fā)明目的是提供一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以本發(fā)明中藥混合物或中藥組合物作為有效成分。本發(fā)明的另一個發(fā)明目的是提供一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以本發(fā)明中藥混合物或中藥組合物和任選的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的西藥一起作為有效成分。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述，申請人進行了廣泛深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，土茯苓、金銀花、赤芍、丹參、 蒼術(shù)、黃柏、生薏苡仁、萆蘚、青風(fēng)藤、莪術(shù)、生黃芪、蜈蚣與蜂房的本發(fā)明中藥組合物具有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性。
具體實施例方式本發(fā)明實施方式和實施例中所述的中藥組合物各組分的量以重量“克”表示。其中所述各組分和含量為一日服用劑量。各組分的量可以相同的比例放大數(shù)倍，供多日服用。在一種實施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于土茯苓15-45克、金銀花 15-45克、赤芍10-20克、丹參10-20克、蒼術(shù)10-20克、黃柏5_15克、生薏苡仁15-45克、萆蘚10-20克、青風(fēng)藤10-45克、莪術(shù)5-15克、生黃芪15-45克、蜈蚣1_4條、蜂房3_8克。在進一步的實施方式1中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于土茯苓30克、金銀花30克、赤芍15克、丹參15克、蒼術(shù)15克、黃柏10克、生薏苡仁20克、萆蘚15克、青風(fēng)藤 30克、莪術(shù)10克、生黃芪30克、蜈蚣2條、蜂房5克。在進一步的實施方式2中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于土茯苓15克、金銀花45克、赤芍15克、丹參20克、蒼術(shù)12克、黃柏10克、生薏苡仁30克、萆蘚18克、青風(fēng)藤 20克、莪術(shù)5克、生黃芪40克、蜈蚣3條、蜂房7克。在進一步的實施方式3中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于土茯苓45克、金銀花15克、赤芍18克、丹參10克、蒼術(shù)18克、黃柏15克、生薏苡仁15克、萆蘚12克、青風(fēng)藤 40克、莪術(shù)15克、生黃芪35克、蜈蚣2條、蜂房4克。在進一步的實施方式4中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于土茯苓25克、金銀花35克、赤芍12克、丹參14克、蒼術(shù)20克、黃柏5克、生薏苡仁40克、萆蘚10克、青風(fēng)藤 16克、莪術(shù)12克、生黃芪45克、蜈蚣1條、蜂房8克。在進一步的實施方式5中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于土茯苓32克、金銀花觀克、赤芍10克、丹參18克、蒼術(shù)16克、黃柏8克、生薏苡仁45克、萆蘚20克、青風(fēng)藤 32克、莪術(shù)8克、生黃芪15克、蜈蚣4條、蜂房3克。在進一步優(yōu)選的實施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于上述實施方式 1-5任一中藥組合物與生石膏30克和知母12克組合。在進一步優(yōu)選的實施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于上述實施方式 1-5任一中藥組合物與桑枝15克組合。在進一步優(yōu)選的實施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于上述實施方式 1-5任一中藥組合物與絡(luò)石藤15克組合。上述中藥組合物可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。隨證加減發(fā)熱加生石膏30g、知母12g ；上肢關(guān)節(jié)疼痛加桑枝15g ；下肢關(guān)節(jié)疼痛加絡(luò)石藤15g。在另外一種實施方式中，提供制備本發(fā)明中藥組合物的方法，其特征在于(1)直接混合各中藥原料，得到中藥混合物；可選地，和(2)用水和/或醇提取上述(1)所得混合物，得到中藥提取物。在進一步的實施方式中，提供本發(fā)明方法所制備的中藥混合物或中藥提取物。在另外一種實施方式中，提供本發(fā)明中藥混合物或中藥提取物的用途，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。在進一步的實施方式中，提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以本發(fā)明中藥混合物或中藥組合物作為有效成分。在另外一種實施方式中，提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以本發(fā)明中藥混合物或中藥組合物和任選的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的西藥一起作為有效成分。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的西藥是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，代表性的例子包括非留體抗炎止痛藥如乙酰水楊酸鹽類包括阿司匹林，非乙?；畻钏猁}類包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、 水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳(二氟苯水楊酸)、雙水楊酸酯，非水楊酸鹽類包括布洛芬、吲哚美辛(消炎痛)、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮(萘普酮)、吡羅昔康(炎痛喜康)、保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等等，和 /或糖皮質(zhì)激素如強的松、氫化可的松、地塞米松等等，和/或免疫抑制劑如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶等等。利用下列實驗方法可以證明本發(fā)明組合物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的能力。1.研究目的本研究的目的是評價清熱活血法治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效，包括疾病療效、安全性、生存質(zhì)量及關(guān)節(jié)放射學(xué)評價。2.臨床資料2. 1病例來源2007年7月至2009年5月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、北京順天德中醫(yī)醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬人民醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院就診的活動期RA患者。2. 2診斷方法2. 2.1西醫(yī)診斷標準參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA) 1987年修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準①晨僵至少1小時(彡6周)②3個或3個以上關(guān)節(jié)腫(彡6周)③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(彡6周)④對稱性關(guān)節(jié)炎(彡6周)⑤皮下結(jié)節(jié)⑥手X線改變
⑦類風(fēng)濕因子陽性(滴度> 1 32)有上述七項中四項者即可診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
2. 2.2關(guān)節(jié)功能分級標準參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA) 1987修訂的標準I:日?；顒硬皇芟?。II 分期標準有中等強度的關(guān)節(jié)活動受限，但能滿足日?；顒有枰?。III 關(guān)節(jié)有明顯活動受限，患者不能從事大多數(shù)職業(yè)或不能很好照料自己。IV 喪失活動能力或被迫臥床或只能坐在輪椅上。2. 2. 3病情進展分類(X線分期標準)參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA) 1987年修訂的標準I期正?；蜿P(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松。
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II期關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松、偶有關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變。III期明顯的關(guān)節(jié)軟骨下囊性破壞，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位畸形。IV期除II、III期改變外，并有纖維性或骨性強直。2. 2. 4RA的病情活動標準2. 2. 4. 1疾病活動性判斷參照美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南(2002年版)。同時滿足下面3條①具有彡6個關(guān)節(jié)腫脹；②具有彡6個關(guān)節(jié)壓痛；③符合下面3條中任意2條a.晨僵持續(xù)時間> 45min ；b.血沉(ESR) > 28mm/h ；c. C-反應(yīng)蛋白(CRP)正常上限1. 5倍。2. 2. 3中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002版)制訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎證候辨證標準濕熱瘀阻證關(guān)節(jié)腫痛而熱，或疼痛夜甚，關(guān)節(jié)屈伸不利，皮下硬結(jié)，關(guān)節(jié)局部膚色晦暗，舌質(zhì)暗紅，或有瘀斑或瘀點，苔黃，脈弦滑。2. 3病例納入標準2. 3. 1符合西醫(yī)診斷和中醫(yī)濕熱瘀阻證候診斷標準的RA患者；2. 3. 2RA處于活動期；2. 3. 3關(guān)節(jié)功能分級為I、II、III級;2. 3. 4 年齡在 18-65 歲。2. 3. 5本研究前至少1月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素、來氟米特、氯喹、柳氮磺吡啶、環(huán)磷酰胺、青霉胺等免疫抑制劑，以及未使用雷公藤制劑的患者。2. 4病例排除標準2. 4. 1不符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標準的患者；2. 4. 2關(guān)節(jié)功能分級為IV級的患者；2. 4. 3年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女；2. 4. 4合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；2. 4. 5重疊其他風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的骨關(guān)節(jié)炎等者ο2. 5病例脫落標準2. 5. 1脫落的定義所有篩選合格進入試驗的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出， 只要沒有完成6個月臨床試驗觀察者，均為脫落病例。2. 5. 2脫落病例的處理當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，填寫治療隨訪記錄表，盡可能記錄最后一次用藥時間。對因不良反應(yīng)而脫落，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在臨床病例觀察表(CaseR印ortForm，CRF)中。2. 5. 3脫落的主要原因?qū)τ谌魏蚊撀洳±?，研究者必須在CRF表中注明以下其中的一個脫落原因a.不良事件(需要填寫不良事件表)b.缺乏療效c.違背試驗方案(包括依從性差者)d.失訪(包括患者自行退出)e.患者撤回知情同意書f.其他原因3.研究方法3.1試驗設(shè)計本研究采用隨機對照研究和隊列研究相結(jié)合的多中心試驗設(shè)計。由申請人-中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院牽頭，各分中心為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、北京順天德中醫(yī)醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬人民醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院。將中醫(yī)醫(yī)院就診的合格受試者隨機分為中藥組和中西藥組，按試驗規(guī)定的干預(yù)措施治療；將西醫(yī)院就診的合格受試者作為對照，進行隊列研究，予甲氨蝶呤7. 5mg至15mg 1/周，3個月后，如患者病情不緩解或加重，需調(diào)整治療方案，則按脫落處理。廣安門醫(yī)院接受隨機化分組治療達6個月的受試者進行隨訪，對研究結(jié)束后繼續(xù)治療達到1年、且具備合格X光片(時點準確、圖像條件可評估)的病例進行X光片評價， 以Siarp/van der Heijde方法對其療前和12個月的雙手X光片進行評分。3. 1. 1隨機序列的生成采用分層區(qū)組隨機化方法。分別按中心進行分層，選取合適段長。借助SAS統(tǒng)計軟件PROC PLAN過程語句，給定種子數(shù)，分別產(chǎn)生受試者所接受處理(中藥藥和中西藥組) 的隨機安排(即隨機編碼表)。3. 1.2隨機方案的隱藏根據(jù)隨機編碼表，由廣安門醫(yī)院制成隨機分配卡，加信封密封，信封序號與卡片序號相同。合格受試者進入試驗時，按其進入的先后次序，拆開號碼相同的信封，按信封內(nèi)卡片規(guī)定的用藥進行治療。各中心負責(zé)受試者入組工作的臨床研究人員對隨機方案并不知情。3. 1.3療效指標盲的評價臨床試驗過程中，由經(jīng)過培訓(xùn)的博士和碩士研究生組成評價小組，對復(fù)診的受試者進行療效指標的評價，完成CRF表的填寫工作。評價小組對受試者的干預(yù)措施并不知情。放射學(xué)評價中，由兩名放射科醫(yī)生(讀片者)組成工作小組。讀片評估具體過程為先由高年資放射學(xué)醫(yī)生依據(jù)Siarp評分系統(tǒng)對讀片者進行培訓(xùn)，反復(fù)進行后檢驗讀片者與高年資放射學(xué)醫(yī)生評分結(jié)果的相關(guān)性以及兩名讀片者評估結(jié)果的相關(guān)性，以保證所評分數(shù)的一致性。此后，對讀片者隱去時間先后順序、臨床及其他圖像數(shù)據(jù)，讀片者獨立閱片評估。3. 1.4第三方數(shù)據(jù)統(tǒng)計臨床試驗的數(shù)據(jù)收集整理完畢后，由第三方進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計工作。統(tǒng)計工作小組對組別所對應(yīng)的干預(yù)措施并不知情。3. 2試驗分組將143例活動期RA患者通過簡單隨機法分為中藥組72例，中西藥組71例；甲氨蝶呤組屬隊列研究，入組70例，共213例。3. 3治療方案3. 3.1試驗用藥3. 3. 1.1試驗用中藥清熱活血方土茯苓30克、金銀花30克、蒼術(shù)15克、黃柏10克、赤芍15克、丹參 15克、生薏苡仁20克、莪術(shù)10克、萆蘚15克、青風(fēng)藤30克、生黃芪30克、蜈蚣2條、露蜂房5克。隨證加減發(fā)熱加生石膏30g、知母12g ；上肢關(guān)節(jié)疼痛加桑枝15g ；下肢關(guān)節(jié)疼痛加絡(luò)石藤15g。3. 3. 1.2試驗用西藥甲氨蝶呤片(methotrexate，MTX)規(guī)格2. 5mgX 100片/瓶；生產(chǎn)廠家上海信誼藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020644;雙氯芬酸鈉腸溶片(扶他林)25mgX30片；生產(chǎn)廠家北京諾華制藥有限公司，國藥準字H11021640。3. 3. 2治療方法中藥組清熱活血方，每次200ml，每日2次。中西藥組清熱活血方+MTX，清熱活血方每次200ml，每日2次。隨證加減同中藥組；MTX 每次10mg，每周1次。甲氨蝶呤組MTX 每次10_15mg，每周1次。上述三組如關(guān)節(jié)疼痛不緩解，可合并服用雙氯芬酸鈉腸溶片(扶他林)25_50mg， 每日3次，如關(guān)節(jié)疼痛時有加重，可間斷服用雙氯芬酸鈉腸溶片(扶他林)，每次25-50mg。3. 3.3 療程6 個月。3. 4評價時間點分別在用藥第0、1、3、6個月時評價疾病療效指標、疾病活動指標(活動期轉(zhuǎn)為活動期患者例數(shù))、療效性指標共評估4次。治療結(jié)束時(6個月)觀測安全性指標血、尿常規(guī)、肝腎功能。3. 5療效及安全性評價方法3. 5. 1 一般項目姓名、性別、年齡、病程、病史、合并疾病及用藥情況等。3. 5. 2療效性觀測項目3. 5. 2. 1主要療效指標——疾病活動度評分(DAS28)3. 5. 2. 2次要療效指標3. 5. 2. 2. 1疾病療效指標(ACR標準)3. 5. 2. 2. 2中醫(yī)證候療效3. 5. 2. 2. 3健康狀況評估問卷(HAQ)3. 5. 2. 3 其他指標3. 5. 2. 3. 1單項癥狀/體征的療效分析關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(雙側(cè)近端指間、掌指、腕、肘、肩、膝關(guān)節(jié)，計觀個關(guān)節(jié))、患者對疼痛的評價(疼痛VAS評分)、疲乏VAS評分、晨僵時間、關(guān)節(jié)功能；3. 5. 2. 3. 2實驗室指標的療效分析血沉(ESR)(魏氏法)、C反應(yīng)蛋白(CRP)(免疫比濁法)；3. 5. 3安全性評價血、尿常規(guī)、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr、BUN)。3. 5. 4療效評定標準3. 5. 4. 1美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)推薦的RA病情改善的ACR標準ACR20 = (1)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)減少彡20% ； (2)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)減少彡20% ； (3)以下五條中三條好轉(zhuǎn)> 20% ①患者對疼痛的評估；②患者對疾病活動的整體評估；③醫(yī)生對疾病活動的整體評估；④患者對活動能力的自我評估(健康評估問卷HAQ)；⑤急性時相反應(yīng)物 (ESR 或 CRP)。ACR50 (1)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)減少彡50% ； (2)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)減少彡50% ； (3)以下五條中三條好轉(zhuǎn)> 50% ①患者對疼痛的評估；②患者對疾病活動的整體評估；③醫(yī)生對疾病活動的整體評估；④患者對活動能力的自我評估(健康評估問卷HAQ)；⑤急性時相反應(yīng)物 (ESR 或 CRP)。ACR70 (1)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)減少彡70%。(2)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)減少彡70% ； (3)以下五條中三條好轉(zhuǎn)> 70% ①患者對疼痛的評估；②患者對疾病活動的整體評估；③醫(yī)生對疾病活動的整體評估；④患者對活動能力的自我評估(健康評估問卷HAQ)；⑤急性時相反應(yīng)物 (ESR 或 CRP)。3. 5. 4. 2歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(EULAR)制定的RA疾病活動度標準沘個關(guān)節(jié)的平均疾病活性評分DAS^ (Fransen J, van Riel PL. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULARresponse criteria. Clin Exp Rheumatol. 2005，23(5Suppl 39) :S93_9.)DAS28 (4) = 0. 56*sqrt(t28)+0. 28*sqrt(sw28)+0. 70*Ln(ESR)+0. 014*GHDAS28 (3) = 1. 08*
+0. 16t28 28個關(guān)節(jié)中的疼痛關(guān)節(jié)個數(shù)；sw28 28個關(guān)節(jié)中的腫脹關(guān)節(jié)個數(shù)；ESR 血沉；GH 患者對疾病活動的整天評估(VAS評分，單位100mm)；觀個關(guān)節(jié)包括雙手近端指間關(guān)節(jié)共10個、雙手掌指關(guān)節(jié)共10個、雙腕關(guān)節(jié)2個、雙肘關(guān)節(jié)2個、雙肩關(guān)節(jié)2個、雙膝關(guān)節(jié)2個，共計觀個關(guān)節(jié)。結(jié)果判定病情高活動度5. 1 ；病情低活動度< 3. 2 ；病情緩解< 2. 6。3. 5. 4. 3患者生存質(zhì)量評價方法(HAQ指數(shù))采用美國風(fēng)濕病學(xué)會推薦的健康調(diào)查量表(美國健康評定調(diào)查提問HAQ)。此量表分為生理功能(PF)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、活力(VT)、社會功能(SF)與心理情緒評定共計M個條目。每個條目按0、1、2、3分分別評分。采用面對面訪談形式，由調(diào)查者按上述調(diào)查內(nèi)容提問，請受試者回答，并由調(diào)查者一記錄。按最后題值計算原始分數(shù)，但由于每個維度所包含的條目數(shù)不同，不利于比較，必須對原始數(shù)據(jù)進行重新評分。分值的高低直接反映健康狀況的好壞，分值越高，健康狀況越差。3. 6 隨訪
10
廣安門醫(yī)院接受隨機化分組治療達6個月的受試者進行隨訪，對研究結(jié)束后繼續(xù)治療達到1年、且具備合格X光片(時點準確、圖像條件可評估)的病例進行X光片評價。以西門子AXI OM Aristos-FD成像系統(tǒng)拍攝后前位雙手X線片。評估方法根據(jù)van der Heijde 修訂的 Sharp 評分系統(tǒng)(Desiree M. F. M. van der Hei jde. Plain X-rays inrheumatoid arthritis :overview of scoring methods, theirrellability and applicability. Baillikre' s ClinicalRheumatology 1996 ; 10 :435-53.)，由兩名醫(yī)生分別或共同完成。 對雙手30個區(qū)域進行關(guān)節(jié)間隙評分(分數(shù)范圍0-120分)，32個區(qū)域進行骨侵蝕評分(分數(shù)范圍0-160)。3. 7數(shù)據(jù)管理3. 7. 1臨床觀察者應(yīng)根據(jù)受試者情況及時并如實地進行觀察記錄，完整、準確、清晰地填寫臨床病例觀察表(Case Report Form, CRF)。3. 7. 2建立臨床研究數(shù)據(jù)庫，采用雙錄入方法，用Epidate3. O軟件將CRF表中數(shù)據(jù)完整、準確、真實地錄入計算機數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)的邏輯合理性進行檢查。3. 8統(tǒng)計方法3. 8. 1采用SPSS13. O統(tǒng)計分析軟件。計量資料以均數(shù)士標準差(I土 S)表示，以 t檢驗和方差分析進行顯著性檢驗；計數(shù)資料以卡方檢驗或秩和檢驗進行顯著性檢驗。3. 8. 2依從性分析兩組總脫落率和由于不良事件而脫落率的比較將采用卡方檢驗。3. 8. 3所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P ^ 0. 05將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計
眉、ο4.研究結(jié)果本臨床研究按計劃共入組了 213例受試者，中藥組72例，中西藥組71例，隊列研究的甲氨蝶呤組70例。中藥組及甲氨蝶呤組分別剔除1例非活動期病例，中藥組、中西藥組、甲氨蝶呤組分別有71例，71例，69例進入FAS集，分別有66例、63例、38例進入PP集。其中，中藥組脫落5例，中西藥組脫落8例，甲氨蝶呤組脫落31例。詳見表1。表1各中心受試者分布情況
權(quán)利要求
1.一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥組合物，其特征在于土茯苓15-45克、金銀花15-45 克、赤芍10-20克、丹參10-20克、蒼術(shù)10-20克、黃柏5_15克、生薏苡仁15-45克、萆蘚 10-20克、青風(fēng)藤10-45克、莪術(shù)5-15克、生黃芪15-45克、蜈蚣1_4條、蜂房3_8克的組合。
2.權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于于土茯苓30克、金銀花30克、赤芍15克、丹參15克、蒼術(shù)15克、黃柏10克、生薏苡仁20克、萆蘚15克、青風(fēng)藤30克、莪術(shù)10克、生黃芪30克、蜈蚣2條、蜂房5克。
3.權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于土茯苓15克、金銀花45克、赤芍15克、丹參 20克、蒼術(shù)12克、黃柏10克、生薏苡仁30克、萆蘚18克、青風(fēng)藤20克、莪術(shù)5克、生黃芪 40克、蜈蚣3條、蜂房7克。
4.權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于土茯苓45克、金銀花15克、赤芍18克、丹參 10克、蒼術(shù)18克、黃柏15克、生薏苡仁15克、萆蘚12克、青風(fēng)藤40克、莪術(shù)15克、生黃芪 35克、蜈蚣2條、蜂房4克。
5.權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于土茯苓25克、金銀花35克、赤芍12克、丹參 14克、蒼術(shù)20克、黃柏5克、生薏苡仁40克、萆蘚10克、青風(fēng)藤16克、莪術(shù)12克、生黃芪 45克、蜈蚣1條、蜂房8克。
6.權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于土茯苓32克、金銀花觀克、赤芍10克、丹參 18克、蒼術(shù)16克、黃柏8克、生薏苡仁45克、萆蘚20克、青風(fēng)藤32克、莪術(shù)8克、生黃芪15 克、蜈蚣4條、蜂房3克。
7.權(quán)利要求1-6任一項的中藥組合物，其特征在于其與生石膏30g、知母12g的組合。
8.權(quán)利要求1-6任一項的中藥組合物，其特征在于其與桑枝15g的組合。
9.權(quán)利要求1-6任一項的中藥組合物，其特征在于其與絡(luò)石藤15g的組合。
10.一種藥物組合物，其特征在于其由權(quán)利要求1至9任意一項的中藥組合物和非甾體抗炎止痛藥、糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑組成。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于其中所述的免疫抑制劑為甲氨蝶呤或來氟米特。
12.制備權(quán)利要求1至9任意一項的中藥組合物的方法，其特征在于(1)直接混合各中藥原料，得到中藥混合物；可選地，和(2)用水和/或醇提取上述(1)所得混合物，得到中藥提取物。
13.按照權(quán)利要求12的方法所制備的中藥混合物或中藥提取物。
14.權(quán)利要求13的中藥混合物或中藥提取物的用途，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
15.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以權(quán)利要求13的中藥混合物或中藥提取物和任選的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的西藥作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥組合物，其特征在于土茯苓、金銀花、赤芍、丹參、蒼術(shù)、黃柏、生薏苡仁、萆薢、青風(fēng)藤、莪術(shù)、生黃芪、蜈蚣與蜂房的組合，其制備方法及其用于制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。
文檔編號A61K35/64GK102451428SQ20101051251
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者馮興華, 唐曉頗, 姜泉, 曹煒 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院