專利名稱：神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及加波沙朵(Gaboxadol)用于制備用于治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的藥物的用途。
背景技術：
神經(jīng)性疼痛在臨床上是指慢性疼痛綜合癥候群。它們具有共同的特征即它們都由初始神經(jīng)損傷所引起，該損傷隨后在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中導致異常感覺加工。神經(jīng)性疼痛病況是多種疾病的后果，例如，糖尿病、AIDS、多發(fā)性硬癥、截肢及癌癥?？色@得的止痛藥常常產(chǎn)生不充分的疼痛緩解。三環(huán)抗抑郁藥及一些抗癲癇藥物，例如，加巴噴丁、拉莫三嗪及卡馬西平在一些患者中是有效的。但是，仍然存在著對于治療這些病況的有效藥物的廣泛而未滿足的需要。
持久性、慢性非惡性疼痛的絕大多數(shù)類型(包括纖維肌痛及關節(jié)炎的疼痛在內(nèi))的特征在于促炎性細胞因子的血液水平提高以及疼痛嚴重度與睡眠質(zhì)量之間的交互關系即疼痛防礙睡眠且這接著增強疼痛感覺。這類疼痛的特征在于顯著干擾睡眠EEG中的α節(jié)律而導致受損的慢波睡眠。因此，如果可以抑制由所述細胞因子調(diào)節(jié)的效果或，相反地，正常化所述睡眠模式，那么，既可以獲得改善的止痛活性又可以獲得改善的睡眠質(zhì)量以及因此，這兩種機理之間的協(xié)同作用將能夠改善這些特定患者群的生活質(zhì)量。
現(xiàn)在已意外地發(fā)現(xiàn)在EP專利0840601 Bl中所描述的加波沙朵(THTP)在福爾馬林疼痛模型中以劑量依賴性方式有效地抑制階段2中的疼痛反應。認為此疼痛反應的第二階段，其由若干促炎介體調(diào)節(jié)，是模擬一些神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛以及類風濕關節(jié)炎的關鍵性特征，在其它延長了的疼痛(prolonged pain)及對于強鴉片樣鎮(zhèn)痛藥的降低了的敏感性之中。
發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的藥物。
更具體地，本發(fā)明涉及加波沙朵或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的藥物的用途，所述加波沙朵具有通式 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物的用途。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療纖維肌痛的藥物的用途。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療類風濕關節(jié)炎的藥物的用途。
在進一步的實施方案中，加波沙朵或其藥學上可接受的鹽選自所述兩性離子(zwitter ion)，典型地是其水合物，盡管脫水物也是適宜的。一種典型的實施方案是所述兩性離子一水合物。
在一個進一步的實施方案中，加波沙朵或其藥學上可接受的鹽選自酸加成鹽，典型地是藥學上可接受的酸加成鹽。一個典型的實施方案為有機酸加成鹽，例如馬來酸加成鹽、富馬酸加成鹽、苯甲酸加成鹽、抗壞血酸加成鹽、琥珀酸加成鹽、草酸加成鹽、雙-亞甲基水楊酸加成鹽、甲磺酸加成鹽、乙烷二磺酸加成鹽、乙酸加成鹽、丙酸加成鹽、酒石酸加成鹽、水楊酸加成鹽、檸檬酸加成鹽、葡糖酸加成鹽、乳酸加成鹽、蘋果酸加成鹽、扁桃酸加成鹽、肉桂酸加成鹽、檸康酸加成鹽、天冬氨酸加成鹽、硬脂酸加成鹽、棕櫚酸加成鹽、衣康酸加成鹽、羥基乙酸加成鹽、對氨基-苯甲酸加成鹽、谷氨酸加成鹽、苯磺酸加成鹽或茶堿乙酸酸加成鹽中的任一種。另一種典型的實施方案為無機酸加成鹽，例如鹽酸加成鹽、氫溴酸加成鹽、硫酸加成鹽、氨基磺酸加成鹽、磷酸加成鹽或硝酸加成鹽的任一種。
典型地，加波沙朵或其藥學上可接受的鹽以鹽酸鹽、氫溴酸鹽或所述兩性離子一水合物的形式存在。
在進一步的實施方案中，加波沙朵或其藥學上可接受的鹽為晶體，例如鹽酸鹽晶體、氫溴酸鹽晶體或所述兩性離子一水合物晶體。
在進一步的方面中，本發(fā)明涉及一種治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎治療的方法，其包括對需要的個體給予藥學上可接受量的加波沙朵或其藥學上可接受的鹽。
加波沙朵或其藥學上可接受的鹽以口服劑量形式給藥，例如以固體口服劑量形式，典型地是片劑或膠囊，或以液體口服劑量形式給藥。加波沙朵以單位劑量形式例如片劑或膠囊最方便地口服給藥，所述單位劑量形式含有所述活性成分的量為大約0.1到150mg/天，例如大約0.1到大約100mg/天、大約0.5到大約50mg/天、大約5到大約50mg/天或者大約1到大約5mg/天。典型地，所述藥物組合物含有2.5mg到20mg，例如5mg到15毫克的加波沙朵或其藥學上可接受的鹽。所述加波沙朵的量是基于所述游離堿形式計算的。
將采用加波沙朵進行治療的個體，例如人類患者，事實上可以是人類群體的任何對象，男性或女性，其可以劃分為兒童、成人或老年人。這些患者群的任一均涉及本發(fā)明的實施方案。
根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵可以以所述堿(所述兩性離子)或其藥學上可接受的酸加成鹽或這種鹽或堿的脫水物或水合物形式使用。在本發(fā)明中使用的化合物的鹽是與無毒的有機或無機酸形成的鹽。這樣的有機鹽的例子為與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷-二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸、對氨基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸及茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴-茶堿的那些鹽。這種無機鹽的例子為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸以及硝酸的那些鹽。加波沙朵也可以以所述兩性離子使用，例如，以其單水合物形式使用。
根據(jù)本發(fā)明的酸加成鹽可以通過以下方法獲得在惰性溶劑中用所述酸處理加波沙朵，接著沉淀，分離以及任選地通過已知方法重結晶以及如果需要，通過濕法或干法研磨或者另外的適宜方法將所述晶體產(chǎn)物微粉化(micronisation)，或者從溶劑-乳化過程制備顆粒。適宜的方法描述在歐洲專利0000338中。
所述鹽的沉淀典型地在惰性溶劑中進行，例如，在惰性極性溶劑例如醇(例如，乙醇、2-丙醇及正丙醇)進行，但也可以使用水或水與惰性溶劑的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵或其藥學上可接受的鹽可以以任何適宜的方式給藥，例如，口服或腸胃外給藥，并且其可以以用于這種給藥方式的任何適宜形式存在，例如，以片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑或用于注射的溶液或懸浮液的形式存在。優(yōu)選地，以及根據(jù)本發(fā)明的目的，加波沙朵以固體藥物實體的形式給藥，適宜地以片劑或膠囊的形式或者以用于注射的混懸液、溶液或分散液的形式給藥。
制備固體藥物制劑的方法在本領域中為大家所熟知?？梢匀绱酥苽淦瑒⑺龌钚猿煞峙c常規(guī)的助劑和/或稀釋劑混合以及接著在適當?shù)闹破瑱C中壓制所述混合物.助劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠，等等。也可以使用任何其他輔料或添加劑例如著色劑、芳香劑、防腐劑等等，條件是它們與所述活性成分是相容的。
加波沙朵的適宜制劑描述在2002年5月17日提交的WO02/094225中。不以任何方式限制本發(fā)明，而是指本專利申請的任一方面或?qū)嵤┓桨冈诖耸撬鏊幬锘蛩幬锝M合物的適宜實施方案。
藥理學實驗所述福爾馬林疼痛模型是公認的持久性身體疼痛動物模型(Dubuisson，D.與Dennis，S.G.Pain 4，1977，161-174)。已經(jīng)將它描述為臨床炎性疼痛模型(Tjolsen，A.與Hole，K.，在1997年Dickenson，A.H.與Besson，J-M.R.編輯的The Pharmacology of Pain，Springer-Verlag，Berlin，1-20中)。皮下注射于后爪的福爾馬林最初產(chǎn)生所述傷害感受器的局部刺激，這稱為階段1。此后接著為炎性過程和神經(jīng)敏化(階段2)。該后一階段模擬所述神經(jīng)性疼痛病況。在該模型中許多藥物是有活性的，例如嗎啡以及特別是抗癲癇藥物(例如加巴噴丁、拉莫三嗪和卡馬西平)，其在臨床神經(jīng)性狀況中已經(jīng)顯示出有益效果。但是，這些治療伴隨著棘手的副作用。所述用于組織中炎性過程治療的并且對神經(jīng)性疼痛病況具有相對弱的效果的非甾類消炎藥物(NSAIDs)在所述福爾馬林模型中具有弱的活性。實驗過程將50微升2.5％福爾馬林皮下(s.c.)給藥入所述右后爪的足底區(qū)。注射后，將該動物放入觀察小室中，并觀察其后續(xù)的疼痛行為。在所述觀察小室后面的鏡子允許實驗者無阻擋觀察該注射了的爪。從福爾馬林注射后0-5min(階段1)以及20-30min(階段2)進行對該動物行為的觀察。記錄該動物舔舐、咀嚼或搖動該注射了的爪所花費的總時間。在所述福爾馬林實驗之前30min或2h，所有動物(n＝6-10)接受福爾馬林注射以及運載體或?qū)嶒炈幬锏钠は?s.c.)注射。
結果加波沙朵在所述福爾馬林疼痛模型中的實驗表明該化合物以劑量依賴性方式有效地抑制階段2中的疼痛反應。
加波沙朵也顯示出對階段1中疼痛反應的有效且劑量依賴性抑制。
權利要求
1.加波沙朵或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的藥物的用途。
2.權利要求1的用途，其中所述藥物組合物用于治療神經(jīng)性疼痛。
3.權利要求1的用途，其中所述藥物組合物用于治療纖維肌痛。
4.權利要求1的用途，其中所述藥物組合物用于治療類風濕關節(jié)炎。
5.權利要求1-4中任一項的用途，其中加波沙朵以酸加成鹽或兩性離子水合物或兩性離子脫水物的形式，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或以所述兩性離子一水合物的形式存在。
6.權利要求1-5中任一項的用途，其中加波沙朵以口服劑量形式，例如固體口服劑量形式，例如片劑或膠囊，或液體口服劑量形式存在。
7.權利要求1-6中任一項的用途，其中所述加波沙朵是晶體。
8.權利要求1-7中任一項的用途，其中所述藥物組合物用于治療人類。
9.一種治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的方法，其包括對需要這種治療的個體給予藥學上可接受量的加波沙朵或其藥學上可接受的鹽。
10.權利要求9的方法，其中加波沙朵或其藥學上可接受的鹽以酸加成鹽或兩性離子水合物或兩性離子脫水物的形式，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或以所述兩性離子一水合物的形式存在。
11.權利要求9-10中任一項的方法，其中加波沙朵或其藥學上可接受的鹽以口服劑量形式，例如固體口服劑量形式，例如片劑或膠囊，或液體口服劑量形式存在。
12.權利要求9-11中任一項的方法，其中所述加波沙朵或其藥學上可接受的鹽是晶體。
13.權利要求9-12中任一項的方法，其中所述個體為人類。
14.權利要求9-13中任一項的方法，其中加波沙朵或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的量是大約0.1到大約50mg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及加波沙朵(Gaboxadol)用于制備用于治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風濕關節(jié)炎的藥物的用途。
文檔編號A61P29/00GK1976700SQ200480043472
公開日2007年6月6日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權日2004年6月29日
發(fā)明者B·埃伯特, C·桑徹茨 申請人:H.隆德貝克有限公司