專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)合成分的膀胱灌注液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合成的膀胱灌注液。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，膀胱粘膜內(nèi)的糖胺聚糖(GAG)層研究獲得了一定的進(jìn)展。間質(zhì)性膀胱炎 (IC)(即膀胱壁的一種慢性伴有疼痛的炎癥病變)、細(xì)菌性膀胱炎等被發(fā)現(xiàn)與GAG層的損傷有一定的關(guān)系。玻璃酸是大多數(shù)組織細(xì)胞外基質(zhì)中的主要粘多糖成分，廣泛分布于機(jī)體組織液中，它也是膀胱表層GAG層中重要組成成分。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，用玻璃酸鈉溶液治療頑固性炎、間質(zhì)性、細(xì)菌性膀胱炎已經(jīng)獲得了良好的效果。目前，國(guó)外有加拿大Bioniche制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的Cystistat (單純?yōu)椴Ａ徕c成分)產(chǎn)品無(wú)菌玻璃酸鈉液。是全球首家研發(fā)用于治療膀胱疾病的玻璃酸鈉，同時(shí)也是目前國(guó)內(nèi)外唯一非動(dòng)物源性的無(wú)菌玻璃酸鈉溶液，可用于臨時(shí)修復(fù)膀胱內(nèi)壁缺損的葡糖胺聚糖層(GAG層)。其產(chǎn)品性能結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由玻璃酸鈉、氯化鈉、磷酸二氫鈉、一價(jià)磷酸氫二鈉、注射用水組成。其適用范圍該產(chǎn)品用于膀胱上皮葡糖胺聚糖層(GAG)保護(hù)層缺乏的臨時(shí)替代。間質(zhì)性膀胱炎是膀胱上皮內(nèi)一層內(nèi)膜受損，導(dǎo)致許多有害物質(zhì)的侵害，而使受損組織發(fā)生炎癥。因此，在其天然物質(zhì)一玻璃酸鈉修復(fù)之外，很重要的還要關(guān)注兩個(gè)問(wèn)題
①間質(zhì)性膀胱炎是一種慢性盆腔疼痛疾病，它可以引發(fā)持續(xù)性的不適或者膀胱及盆腔
附近區(qū)域的疼痛。因此，止痛是必須考慮的治療目標(biāo)之一，如有一定止痛效果的成分是最適宜的。②許多膀胱炎，尤其是細(xì)菌性膀胱炎，其病因是導(dǎo)致疾病的細(xì)菌。如果在其修復(fù)中有抑菌抗菌的成分，其效果不僅僅是治表而是治本。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有的膀胱灌注液僅為單一成分，不能參與抑菌止痛的不足，本發(fā)明提供一種復(fù)合成分的膀胱灌注液，該膀胱灌注液不僅能治療間質(zhì)性膀胱炎(IC)參與原位組織修復(fù)，還能抑菌止痛。本發(fā)明的技術(shù)方案是復(fù)合成分的膀胱灌注液，由玻璃酸鈉(濃度為0. 5 - 1%)、殼聚糖(抑菌止痛)(濃度0. 1 — 0. 8%)和生理鹽水平衡液組成，因玻璃酸鈉可參與修復(fù)，殼聚糖可抑菌止痛，從而達(dá)到即能參與原位組織修復(fù)又能抑菌止痛地治療間質(zhì)性膀胱炎(IC)的目的。
具體實(shí)施例方式玻璃酸鈉在本發(fā)明的添加成份中有二個(gè)重要參數(shù)，即，在溶液中的含量(濃度)和其質(zhì)量(分子量)。1、 濃度，在配方中濃度是關(guān)鍵參數(shù)之一。濃度低，進(jìn)入膀胱層覆蓋面不夠，效果欠佳；濃度太高，溶液十分粘稠，不能均勻分布在內(nèi)層。因此，摸索并驗(yàn)證一個(gè)適宜的濃度十分重要。2、 分子量，玻璃酸是一個(gè)直鏈高分子化合物，其分子量的大小決定其作用并與濃度相關(guān)系。分子量低，在溶液狀態(tài)分散稀疏。如果濃度達(dá)不到一定值，效果不好。但濃度高又顯十分粘稠。因此，掌握一定的分子量范圍，配合上述的濃度才能達(dá)到最佳效果。我們經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)得出
①玻璃酸鈉濃度在0. 5_1%，因膀胱上皮層中玻璃酸應(yīng)含較高濃度，國(guó)外采用0. 4%濃度，本發(fā)明者的研究表明應(yīng)在0. 5%以上，濃度范圍在0. 5-1%，最佳濃度在 0. 65-0. 7% ；
②玻璃酸鈉分子量應(yīng)在50萬(wàn)以上，范圍在50-200萬(wàn)，最佳分子量在100-120萬(wàn)。殼聚糖因其是一個(gè)特殊性質(zhì)的聚陽(yáng)離子多糖，影響其性能及療效有三個(gè)因素，即濃度(在溶液中的含量)、脫乙酰度(分子中暴露出的正電荷多少)和分子量(分子質(zhì)量的大小)，具體說(shuō)明如下
1、濃度，在溶液中含有一定數(shù)量的殼聚糖分子，對(duì)其作用是直接相關(guān)的。濃度低，抑菌止痛效果不佳；濃度太高，粘性加大，影響其發(fā)揮功能。適宜的濃度才能發(fā)揮最佳效果。2、 脫乙酰度，殼聚糖的止痛和抑菌與其分子上帶正電荷的多少有直接關(guān)系，加大正電荷的量能顯著提高其止痛和抑菌效果。3、 分子量，在溶液中，其分子質(zhì)量是暴露正電荷及溶液濃度相關(guān)聯(lián)的基數(shù)。因此，要求一定的分子量，才能配以一定的濃度值，真正達(dá)到最佳療效。殼聚糖抑菌機(jī)理
國(guó)內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)及相關(guān)資料研究表明，本發(fā)明者也做過(guò)大量實(shí)驗(yàn)表明⑤ 高分子量殼聚糖藉其表面正電荷與細(xì)菌表面負(fù)電荷結(jié)合，改變了細(xì)菌通透性，使細(xì)菌體內(nèi)的物質(zhì)外泄，同時(shí)高粘度的殼聚糖又阻礙了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向細(xì)菌體內(nèi)部的供應(yīng)而造成細(xì)菌凋亡進(jìn)而起到抑菌作用。而低分子量殼聚糖能夠滲入細(xì)菌體內(nèi)，與DNA結(jié)合并抑制mRNA與蛋白質(zhì)的合成，從而抑制了 DNA轉(zhuǎn)錄進(jìn)而起到抑菌作用。在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中迄今尚無(wú)針對(duì)玻璃酸抑菌的研究報(bào)道，但理論上講，作為一個(gè)陰離子糖胺聚糖的高分子量碳水化合物，顯然在高濃度下會(huì)對(duì)細(xì)菌擴(kuò)散造成一定的障礙，但隨著濃度下降其作用就消失。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是由濃度0. 5 1%玻璃酸鈉、濃度0. Γ0. 8%殼聚糖和生理鹽水平衡液組成。
2..如權(quán)利要求1所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述玻璃酸鈉的濃度是 0. 65 0. 7%ο
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述玻璃酸鈉的分子量范圍在50 200萬(wàn)。
4.如權(quán)利要求1或3所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述玻璃酸鈉的分子量范圍在在100 120萬(wàn)。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述殼聚糖的濃度是 0. 3 0. 5%ο
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述殼聚糖的分子量是 10 50萬(wàn)，脫乙酰度是50 98%。
7.如權(quán)利要求1或6所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述殼聚糖的分子量在 20 30萬(wàn)，脫乙酰度是90%。
8.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征是所述的生理鹽水平衡液由濃度為0. 9%氯化鈉、濃度為0. 004%磷酸二氫鈉(2水)、濃度為0. 028%磷酸氫二鈉(12水)和注射用水組成。
9.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合成分的膀胱灌注液，其特征在于所述的生理鹽水平衡液的 PH控制在7. 1-7. 5范圍內(nèi)。
全文摘要
一種復(fù)合成分的膀胱灌注液，由濃度0.5~1%玻璃酸鈉、濃度0.1~0.8%殼聚糖和生理鹽水平衡液組成。因玻璃酸鈉可參與修復(fù)，殼聚糖可抑菌止痛，從而達(dá)到即能參與原位組織修復(fù)又能抑菌止痛地治療間質(zhì)性膀胱炎的目的。
文檔編號(hào)A61P13/08GK102441007SQ20101050227
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者付愛(ài)玲, 周寧輝, 顧其勝, 馬賢鵬 申請(qǐng)人:上海景峰制藥有限公司