專利名稱：一種阿奇霉素干混懸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干混懸制劑及其制備方法，尤其涉及一種阿奇霉素干混懸制劑， 屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(Azithromycin)是一種屬于大環(huán)內(nèi)酯的抗生素，通過(guò)阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò) 程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，適用于敏感致病菌所引起的感染，如由肺炎衣原體，流感 嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、卡他摩拉菌、金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的需要首先采取靜 脈滴注治療的社區(qū)獲得性肺炎；由沙眼衣原體、淋病雙球菌、人型支原體引起的需要首先采 取靜脈滴注治療的盆腔炎。阿奇霉素與其它大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的一個(gè)主要的不同就是可以 用于治療性病和梅毒等非淋菌性尿道炎。獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使得國(guó)際市場(chǎng)需求日益增大，而國(guó)際 需求的增大則直接推動(dòng)了阿奇霉素臨床用藥的增加，從而推動(dòng)市場(chǎng)增長(zhǎng)，同時(shí)也奠定了阿 奇霉素在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中的龍頭地位。由于阿奇霉素對(duì)非復(fù)雜性淋病和衣原體尿道炎 及子宮頸炎治愈率達(dá)近100%，因此美國(guó)FDA抗感染咨詢委員會(huì)已推薦阿奇霉素用于敏感 細(xì)菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染，這樣也可以刺激阿奇霉素的市場(chǎng) 需求，而阿奇霉素未來(lái)的市場(chǎng)前景也將更加看好。在目前的臨床試驗(yàn)研究及現(xiàn)有的臨床應(yīng)用過(guò)程中，阿奇霉素主要的不良反應(yīng)為腹 痛、惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉等胃腸道癥狀，以及皮疹等，偶見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高，曾見(jiàn)一 過(guò)性中性粒細(xì)胞減少，與紅霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)一樣，嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)如神經(jīng)血管性水 腫和過(guò)敏性休克等少見(jiàn)，但仍應(yīng)注意。因此，研究開(kāi)發(fā)阿奇霉素新型制劑，提高患者順應(yīng)性，減少甚至杜絕不良反應(yīng)，成 為亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種阿奇霉素干混懸制劑，該制劑能夠顯著提 升藥物順應(yīng)性，從而減少不良反應(yīng)，此外本發(fā)明還提供該制劑的制備方法。本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種阿奇霉素干混懸制劑，由阿奇霉素顆粒與糖顆?；旌隙?，所述阿奇霉素顆 粒中含有黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，該組合物中黃原膠的重量份為1. 5 4. 5， 絲素蛋白的重量份為1，微粉硅膠的重量份為1 ；所述阿奇霉素顆粒與糖顆粒的混合比例為 2 I0上述阿奇霉素干混懸制劑，所述阿奇霉素顆粒中，阿奇霉素的重量份為20 25， 黃原膠_絲素蛋白_微粉硅膠組合物的重量份為1。上述阿奇霉素干混懸制劑，所述黃原膠的重量份為3，絲素蛋白的重量份為1，微 粉硅膠的重量份為1。上述阿奇霉素干混懸制劑，所述阿奇霉素的重量份為23，黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物的重量份為1。
上述阿奇霉素干混懸制劑，所述阿奇霉素顆粒還含有以下重量份的組分 微晶纖維素4 4. 5
碳酸鈉1 1. 2
20%阿拉伯膠水溶液11 11. 5。
上述阿奇霉素干混懸制劑，所述阿奇霉素顆粒由以下重量份的組分構(gòu)成 阿奇霉素23
黃原膠_絲素蛋白微粉硅膠組合物 1 微晶纖維素4. 24
碳酸鈉1.056
20%阿拉伯膠水溶液11.2。
本發(fā)明所述的阿奇霉素干混懸制劑，所述糖顆粒由以下重量份的組分構(gòu)成 蔗糖粉20 21
甘露醇8 9
阿司巴甜0. 5 1
檸檬黃0. 05 0. 1
1 % HPMC1.5 2。
上述阿奇霉素干混懸制劑，所述糖顆粒由以下重量份的組分構(gòu)成 蔗糖粉20.47
甘露醇8. 77
阿司巴甜0. 75
檸檬黃0.09
1 % HPMC1.7。
上述阿奇霉素干混懸制劑，所述阿奇霉素顆粒由以下重量份的組分構(gòu)成 阿奇霉素23
黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物 1 微晶纖維素4. 24
碳酸鈉1.056
20%阿拉伯膠水溶液11.2;
所述糖顆粒由以下重量份的組分構(gòu)成 蔗糖粉20.47
甘露醇8. 77
阿司巴甜0. 75
檸檬黃0.09
1 % HPMC1.7。
本發(fā)明所述的阿奇霉素干混懸制劑制備的方法，包括以下步驟 制粒工藝
a、將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融并保溫， 邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
b、按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為3 1 8的 比例制得微乳，向乳液中加入阿奇霉素或其可藥用鹽，置于40 60°C水浴中；所述重量、體 積單位分別為g和ml ；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用重量 濃度為10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0 10. 0，加入20 30ml甲醇，恒溫 反應(yīng)1 2小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分 鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干。f、將碳酸鈉過(guò)80目篩，稱取d、所得沉降物、微晶纖維素、碳酸鈉，放入高速制粒 機(jī)，干混1分鐘，加入20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥， 進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度38. 5°C，顆粒水分為3. 68%,16目鐵絲篩整粒；將顆粒過(guò)40目篩 篩出細(xì)粉，得粗顆粒；糖顆粒制備工藝將蔗糖粉過(guò)100目篩，稱取檸檬黃加入HPMC溶液中攪拌均勻，稱取糖粉、甘露 醇、阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃的HPMC溶液倒入，攪拌約 5分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度控制在 300C -40°C, 16目鐵絲篩整粒，出料；混合測(cè)定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2 1的比例混合均勻，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。其 中所述制粒工藝，步驟a中熔融溫度優(yōu)選57 °C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟c中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH 值為3.0。本發(fā)明所提供的阿奇霉素干混懸制劑以黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物為包 裹材料，通過(guò)考察黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠的使用比例以及各種因素對(duì)制劑的影響， 確定了制備條件黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用量比為1.5 4. 5 1 1，熔融溫度 55 60°C并保溫；復(fù)凝聚pH值為8. 0 10. 0 ；復(fù)凝聚時(shí)間為1 2小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反 應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍；交聯(lián)時(shí)間為30分鐘。尤其當(dāng)黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用 量比為3 1 1，熔融溫度57°C并保溫；復(fù)凝聚pH值為9.0;復(fù)凝聚時(shí)間為1.5小時(shí)；交 聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 1倍；交聯(lián)時(shí)間為30分鐘時(shí)，包封率更是達(dá)到95%以上。本發(fā)明 避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，從而避免了腹痛、惡心、嘔吐、胃 痙攣和腹瀉等胃腸道癥狀，以及皮疹、轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高、一過(guò)性中性粒細(xì)胞減少等不良反 應(yīng)的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1阿奇霉素干混懸制劑的制備制粒工藝a、將黃原膠15g，絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、異丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中 加入鹽酸阿奇霉素700g(以阿奇霉素計(jì))，置于40°C水浴中；C、在微乳中加入a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0，加入20ml甲醇，恒溫反應(yīng)1小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。f、將碳酸鈉過(guò)80目篩，取d、所得沉降物、4g微晶纖維素、Ig碳酸鈉，放入高速制粒 機(jī)，干混1分鐘，加入Ilg 20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩制粒，沸騰 干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度38. 50C，顆粒水分為3. 68%，16目鐵絲篩整粒；將顆粒過(guò)40 目篩篩細(xì)粉，得粗顆粒；糖顆粒制備工藝將蔗糖粉過(guò)100目篩，稱取0. 05g檸檬黃加入1. 5gl % HPMC溶液中攪拌均勻，稱 取20g糖粉、8g甘露醇、0. 5g阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃的 HPMC溶液倒入，攪拌約5分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度 65°C，出料溫度控制在30°C -40°C, 16目鐵絲篩整粒，出料；混合測(cè)定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2 1的比例混合均勻，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。實(shí)施例2阿奇霉素干混懸制劑的制備制粒工藝a、將黃原膠45g，絲素蛋白IOg混合后，于60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、異丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液 中加入乳糖酸阿奇霉素1625g(以阿奇霉素計(jì))，置于60°C水浴中；C、在微乳中加入a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入30ml甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。f、將碳酸鈉過(guò)80目篩，取d、所得沉降物、4. 5g微晶纖維素、1. 2g碳酸鈉，放入高 速制粒機(jī)，干混1分鐘，加入11. 5g 20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩制 粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度38. 5°C，顆粒水分為3. 68%,16目鐵絲篩整粒；將顆 粒過(guò)40目篩篩細(xì)粉，得粗顆粒；糖顆粒制備工藝將蔗糖粉過(guò)100目篩，稱取0. Ig檸檬黃加入2gl% HPMC溶液中攪拌均勻，稱取21g
7糖粉、9g甘露醇、Ig阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃的HPMC溶 液倒入，攪拌約5分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C， 出料溫度控制在30°C -4016目鐵絲篩整粒，出料；混合測(cè)定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2 1的比例混合均勻，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。實(shí)施例3阿奇霉素干混懸制劑的制備制粒工藝a、將黃原膠25g，絲素蛋白IOg混合后，于58°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、異丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中 加入阿奇霉素990g，置于50°C水浴中；C、在微乳中加入a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入25ml甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。f、將碳酸鈉過(guò)80目篩，取d、所得沉降物、4. 2g微晶纖維素、1. Ig碳酸鈉，放入高 速制粒機(jī)，干混1分鐘，加入11. 2g 20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩制 粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度38. 5°C，顆粒水分為3. 68%,16目鐵絲篩整粒；將顆 粒過(guò)40目篩篩細(xì)粉，得粗顆粒；糖顆粒制備工藝將蔗糖粉過(guò)100目篩，稱取0.08g檸檬黃加入2gl% HPMC溶液中攪拌均勻，稱取 20. 5g糖粉、8. 5g甘露醇、0. 7g阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃的 1 % HPMC溶液倒入，攪拌約5分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng) 溫度65°C，出料溫度控制在30°C -4016目鐵絲篩整粒，出料；混合測(cè)定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2 1的比例混合均勻，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。實(shí)施例4阿奇霉素干混懸制劑的制備與體外溶出一、阿奇霉素干混懸制劑的制備制粒工藝a、將黃原膠30g，絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中 加入乳糖酸阿奇霉素1150g(以阿奇霉素計(jì))，置于50°C水浴中；C、在微乳中加入a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入25ml甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，備用。
f、將碳酸鈉過(guò)80目篩，取d、所得沉降物、4.24g微晶纖維素、1.056g碳酸鈉，放入 高速制粒機(jī)，干混1分鐘，加入11. 2g 20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩 制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度38. 5°C，顆粒水分為3. 68%,16目鐵絲篩整粒；將 顆粒過(guò)40目篩篩細(xì)粉，得粗顆粒；糖顆粒制備工藝將蔗糖粉過(guò)100目篩，稱取0. 09g檸檬黃加入1. 7gl% HPMC溶液中攪拌均勻，稱取 20. 47g糖粉、8. 77g甘露醇、0. 75g阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃 的1 % HPMC溶液倒入，攪拌約5分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn) 風(fēng)溫度65°C，出料溫度控制在30°C -4016目鐵絲篩整粒，出料；混合測(cè)定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2 1的比例混合均勻，檢驗(yàn)合格，包裝規(guī)格為 IOOmg/袋(以阿奇霉素計(jì))，即得。二、阿奇霉素干混懸制劑的體外溶出溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的pH6. 80磷酸鹽緩沖液900ml、轉(zhuǎn)速為lOOr/min、溫度為 37. 0°C 士0. 5°C，分別于 5、15、30、45、60、120、240、360 和 480min 后取樣 5ml，用微孔濾膜過(guò) 濾，并補(bǔ)入等量介質(zhì)，取濾液在波長(zhǎng)321nm處測(cè)定其，由標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程查出c (ml)，計(jì)算 累積溶出百分率，并以市售的阿奇霉素干混懸制劑作為對(duì)照，見(jiàn)表1。表1本發(fā)明阿奇霉素干混懸制劑和市售阿奇霉素干混懸制劑體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
一種阿奇霉素干混懸制劑，它由阿奇霉素顆粒與糖顆?；旌隙?，其特征在于，所述阿奇霉素顆粒中含有黃原膠 絲素蛋白 微粉硅膠組合物，該組合物中黃原膠的重量份為1.5～4.5，絲素蛋白的重量份為1，微粉硅膠的重量份為1；所述阿奇霉素顆粒與糖顆粒的混合比例為2∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述黃原膠的重量份為 3，絲素蛋白的重量份為1，微粉硅膠的重量份為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述阿奇霉素顆粒中，阿 奇霉素的重量份為20 25，黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物的重量份為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述阿奇霉素的重量份 為23，黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物的重量份為1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述阿奇霉素顆粒還含 有以下重量份的組分微晶纖維素4 4. 5碳酸鈉1 1. 220%阿拉伯膠水溶液11 11. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述阿奇霉素顆粒由以 下重量份的組分構(gòu)成阿奇霉素23黃原膠-絲素蛋白微粉硅膠組合物1 微晶纖維素4. 24碳酸鈉1.05620%阿拉伯膠水溶液11.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述糖顆粒由以下重量 份的組分構(gòu)成蔗糖粉20 21甘露醇8 9阿司巴甜0. 5 1檸檬黃0. 05 0. 11 % HPMC1.5 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述糖顆粒由以下重量 份的組分構(gòu)成蔗糖粉20.47甘露醇8. 77阿司巴甜0. 75檸檬黃0.091 % HPMC1.7。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿奇霉素干混懸制劑，其特征在于，所述阿奇霉素顆粒由以 下重量份的組分構(gòu)成阿奇霉素232黃原膠_絲素蛋白_微粉硅膠組合物1微晶纖維素4. 24碳酸鈉1.05620%阿拉伯膠水溶液11.2; 所述糖顆粒由以下重量份的組分構(gòu)成蔗糖粉20.47甘露醇8. 77阿司巴甜0. 75檸檬黃0.09·1 % HPMC1.7。
10. 一種制備如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述阿奇霉素干混懸制劑的方法，其特 征在于，它按以下步驟制備制粒工藝a、將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪 拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為3 1 8的比例 制得微乳，向乳液中加入阿奇霉素或其可藥用鹽，置于40 60°C水浴中；所述重量、體積單 位分別為g和ml ；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用重量濃度 為10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0 10. 0，加入20 30ml甲醇，恒溫反應(yīng) 1 2小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘， 再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干。f、將碳酸鈉過(guò)80目篩，稱取d、所得沉降物、微晶纖維素、碳酸鈉，放入高速制粒機(jī)，干 混1分鐘，加入20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng) 溫度65°C，出料溫度38. 5°C，顆粒水分為3. 68%,16目鐵絲篩整粒；將顆粒過(guò)40目篩篩細(xì) 粉，得粗顆粒；糖顆粒制備工藝將蔗糖粉過(guò)100目篩，稱取檸檬黃加入HPMC溶液中攪拌均勻，稱取糖粉、甘露醇、 阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃的HPMC溶液倒入，攪拌約5 分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度控制在 300C -40°C, 16目鐵絲篩整粒，出料；混合測(cè)定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2 1的比例混合均勻，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。
全文摘要
一種阿奇霉素干混懸制劑及其制備方法，它由阿奇霉素顆粒與糖顆粒混合而成，所述阿奇霉素顆粒中含有黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，該組合物中黃原膠的重量份為1.5～4.5，絲素蛋白的重量份為1，微粉硅膠的重量份為1。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。本發(fā)明避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，從而避免了腹痛、惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉等胃腸道癥狀，以及皮疹、轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高、一過(guò)性中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101966156SQ20101029404
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者孔海花, 孫成勇, 郭倩 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司